CN109012636A - 一种宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相的制备方法 - Google Patents

一种宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相的制备方法，包括以下步骤：(1)环糊精硅基衍生物的合成；(2)环糊精杂化硅微球的制备；(3)宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相的制备。本发明制备的宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相，可以得到粒径在3～50μm、孔径为3～30nm、比表面积为300‑1200m2/g的杂化微球，具有良好的pH化学稳定性和优越的手性拆分性能，更重要的是可以在pH为1‑10范围内，实现手性化合物拆分，具有极高的pH的耐受性。此外，还具有手性拆分能力强、制备过程简便、使用寿命长、在强极性和含水量高的流动相中稳定性好、成本低等诸多优点。

Description

一种宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相的制备方法
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相的制备方法。
背景技术
手性是自然界的一种基本属性。互为手性分子的两个物质的结构具有对称性，不能镜面重合。
药物中有很多都具有手性，因为即使手性对映体有一样的物理和化学性质，手性对映体在进入人体后由不同的受体或酶处理，就会产生不同的药理作用，对映体的生物学、药理学和毒理学效应有显著差异，甚至两对映体的药效会完全相反，使用药物的外消旋体并不是没有风险的，手性药物的拆分具有重要意义。
当前运用高效液相色谱分离手性分子比较广泛，优点在于手性固定相较容易制备，分离条件温和、适合分离各种类型极性的手性药物。环糊精类手性固定相是最常用的手性固定相之一。
有机/无机杂化法制备固定相的方法比较简便，简化了实验步骤，也有益于环境，受到更多人的青睐。章等人(申请号：201410079713.1)发明了β-环糊精衍生物作为手性选择剂与氨化硅胶发生施陶丁格反应后得到一种新的多键合环糊精手性固定相。吴等人(申请号：201110309034.5)发明了通过对环糊精6位的选择性叠氮化、再全取代化与炔基化硅胶，利用新开发的催化剂通过点击反应，制备了化学稳定性优异的三唑基单键合全取代环糊精-硅胶手性固定相，丰富了环糊精的结构设计。该类三唑基单键合全取代环糊精手性固定相在液相色谱中展现了对氨基酸、酸性和中性消旋体药物的优异手性拆分能力，可望作为手性固定相应用于各种色谱技术的药物手性拆分领域。尽管众多环糊精手性固定相被报道，但是环糊精手性固定相用于手性拆分的pH范围一般在3-7，而商品化资生堂环糊精手性固定相(Chiral CD-Ph)的适用的pH范围为3.5-6.5，而有些手性药物需要在不同pH下分离，就对手性固定相提出了新的要求。因此，开发宽pH的范围的环糊精手性固定相是新型手性药物发展的需要，也是新型环糊精手性固定相发展的重要方向。
发明内容
发明目的：本发明针对上述现有技术存在的问题做出改进，即本发明公开了一种宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相的制备方法，具有制备过程简便、高效手性拆分性能、制备成本低、寿命长等诸多特点。本发明制备的宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相在手性化合物拆分方面具有较大的应用潜力。
技术方案：一种宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相的制备方法，包括以下步骤：
(1)环糊精硅基衍生物的合成
将0.3～0.8质量份环糊精溶于15～40质量份有机溶剂中，加入0.15～0.5质量份衍生化试剂，在80～90℃中反应12～24h后得到反应液，将该反应液在旋转蒸发器蒸干后，即得到环糊精硅基衍生物；
(2)环糊精杂化硅微球的制备
(21)将0.2～0.6质量份表面活性剂、0.1～0.4质量份氢氧化钠溶于4～12质量份乙醇和10～25质量份水的混合液中，然后加入步骤(1)得到的环糊精硅基衍生物，搅拌至完全溶解得到中间反应液；
(22)然后将0.2～1质量份硅烷化试剂，加入到步骤(1)得到的中间反应液中，搅拌10～30分钟后转移至反应釜中，于60～90℃反应12～36h得到含有白色沉淀的中间反应液；
(23)收集步骤(22)得到的中间反应液的白色沉淀，然后以乙醇为提取溶剂，在索氏提取器提取1～5天，得到环糊精杂化硅微球；
(3)宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相的制备
将0.5～1质量份步骤(23)得到的环糊精杂化硅微球加入到10～50质量份有机溶剂中，再逐滴加入1.5～5质量份环糊精羟基衍生化试剂，氮气保护，60～80℃反应12～36h，收集淡黄色沉淀，乙醇洗涤，40～80℃干燥6～12h，即得到宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相。
进一步地，步骤(1)所述的环糊精为α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精中的一种。
进一步地，步骤(1)所述的有机溶剂为吡啶或四氢呋喃。
进一步地，步骤(1)所述的衍生化试剂为3-异氰酸酯基丙基三乙氧基硅烷或3-异氰酸酯基丙基三甲氧基硅烷。
进一步地，步骤(21)所述表面活性剂为十六烷基三甲基溴化胺或十八烷基三甲基氯化铵。
进一步地，步骤(22)所述硅烷化试剂为1,2-双三甲氧基硅基乙烷或1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷。
进一步地，步骤(3)所述的有机溶剂为吡啶或四氢呋喃。
进一步地，步骤(3)所述的环糊精羟基衍生化试剂为苯基异氰酸酯、3,5-二甲基苯基异氰酸酯、3,5-二氯苯基异氰酸酯和4-氯苯基异氰酸酯中的一种。
进一步地，步骤(3)得到的宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相用于手性拆分的pH范围为1-10。
有益效果：本发明公开的一种宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相的制备方法具有以下有益效果：
本发明制备的宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相，通过调节物料比值、温度和反应时间，可以得到粒径在3～50μm、孔径为3～30nm、比表面积为300-1200m2/g的杂化微球，具有良好的pH化学稳定性和优越的手性拆分性能，更重要的是可以在pH为1-10范围内，实现手性化合物拆分，具有极高的pH的耐受性。
本发明制备的手性固定相，还具有手性拆分能力强、制备过程简便、使用寿命长、在强极性和含水量高的流动相中稳定性好、成本低等诸多优点，可在高效液相色谱(HPLC)、模拟移动床色谱(SMB)和超临界流体色谱(SFC)等中应用。
附图说明
图1本发明实施例1制备的宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相的扫描电子显微镜图。
图2本发明实施例1制备的宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相的氮气吸附脱附图。
图3是本发明实施例1制备的宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相，在反相色谱条件下对1-苯乙醇进行手性化合物拆分的色谱图。
图4是本发明实施例1制备的宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相，在反相色谱条件下对黄烷酮进行手性化合物拆分的色谱图。
图5是本发明实施例1制备的宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相，在反相色谱条件下对四咪唑进行手性化合物拆分的色谱图。
图6是本发明实施例1制备的宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相，在反相色谱条件下对三唑醇进行手性化合物拆分的色谱图。
图7是本发明实施例1制备的宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相，在反相色谱条件下对禾草灵进行手性化合物拆分的色谱图。
图8是本发明实施例2制备的宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相，在pH＝1-10范围内对三唑酮进行手性化合物拆分的色谱图。
图9是本发明实施例3制备的宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相，在pH＝1-10范围内手性拆分分离度的变化示意图。
具体实施方式：
下面对本发明的具体实施方式详细说明。
实施例1
一种宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相的制备方法，包括以下步骤：
(1)环糊精硅基衍生物的合成
将0.48质量份环糊精溶于25质量份有机溶剂中，加入0.23质量份衍生化试剂，在85℃中反应18h后得到反应液，将该反应液在旋转蒸发器蒸干后，即得到环糊精硅基衍生物；
(2)环糊精杂化硅微球的制备
(21)将0.45质量份表面活性剂、0.21质量份氢氧化钠溶于8质量份乙醇和16质量份水的混合液中，然后加入步骤(1)得到的环糊精硅基衍生物，搅拌至完全溶解得到中间反应液；
(22)然后将0.6质量份硅烷化试剂，加入到步骤(1)得到的中间反应液中，搅拌25分钟后转移至反应釜中，于80℃反应24h得到含有白色沉淀的中间反应液；
(23)收集步骤(22)得到的中间反应液的白色沉淀，然后以乙醇为提取溶剂，在索氏提取器提取3天，得到环糊精杂化硅微球；
(3)宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相的制备
将0.8质量份步骤(23)得到的环糊精杂化硅微球加入到20质量份有机溶剂中，再逐滴加入3质量份环糊精羟基衍生化试剂，氮气保护，75℃反应24h，收集淡黄色沉淀，乙醇洗涤，70℃干燥6～10h，即得到宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相。
进一步地，步骤(1)所述的环糊精为β-环糊精。
进一步地，步骤(1)所述的有机溶剂为吡啶。
进一步地，步骤(1)所述的衍生化试剂为3-异氰酸酯基丙基三乙氧基硅烷。
进一步地，步骤(21)所述表面活性剂为十六烷基三甲基溴化胺。
进一步地，步骤(22)所述硅烷化试剂为1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷。
进一步地，步骤(3)所述的有机溶剂为吡啶。
进一步地，步骤(3)所述的环糊精羟基衍生化试剂为3,5-二甲基苯基异氰酸酯。
进一步地，步骤(3)得到的宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相用于手性拆分的pH范围为1-10。
本实施例制备的宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相的扫描电镜图如图1所示，图中可以看出杂化硅微球的大小为3-7微米。
图2本发明实施例1制备的宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相的氮气吸附脱附图。从图2可知，得到杂化微球的孔径为3-8纳米，比表面积为667m2/g。
图3是本发明实施例1制备的宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相，在反相色谱条件下对1-苯乙醇进行手性化合物拆分的色谱图。从图3可知，完全达到了基线分离，其分离度为3.25。
图4是本发明实施例1制备的宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相，在反相色谱条件下对黄烷酮进行手性化合物拆分的色谱图。从图4可知，达到了部分分离，其分离度为0.84。
图5是本发明实施例1制备的宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相，在反相色谱条件下对四咪唑进行手性化合物拆分的色谱图。从图5可知，完全达到了基线分离，其分离度为2.17。
图6是本发明实施例1制备的宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相，在反相色谱条件下对三唑醇进行手性化合物拆分的色谱图。从图6可知，完全达到了基线分离，其分离度为2.72。
图7是本发明实施例1制备的宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相，在反相色谱条件下对禾草灵进行手性化合物拆分的色谱图。从图7可知，完全达到了基线分离，其分离度为3.63。
实施例2
一种宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相的制备方法，包括以下步骤：
(1)环糊精硅基衍生物的合成
将0.3质量份环糊精溶于15质量份有机溶剂中，加入0.15质量份衍生化试剂，在80℃中反应24h后得到反应液，将该反应液在旋转蒸发器蒸干后，即得到环糊精硅基衍生物；
(2)环糊精杂化硅微球的制备
(21)将0.2质量份表面活性剂、0.1质量份氢氧化钠溶于4质量份乙醇和10质量份水的混合液中，然后加入步骤(1)得到的环糊精硅基衍生物，搅拌至完全溶解得到中间反应液；
(22)然后将0.2质量份硅烷化试剂，加入到步骤(1)得到的中间反应液中，搅拌10分钟后转移至反应釜中，于60℃反应36h得到含有白色沉淀的中间反应液；
(23)收集步骤(22)得到的中间反应液的白色沉淀，然后以乙醇为提取溶剂，在索氏提取器提取1天，得到环糊精杂化硅微球；
(3)宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相的制备
将0.5质量份步骤(23)得到的环糊精杂化硅微球加入到10质量份有机溶剂中，再逐滴加入1.5质量份环糊精羟基衍生化试剂，氮气保护，60℃反应36h，收集淡黄色沉淀，乙醇洗涤，40℃干燥6h，即得到宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相。
进一步地，步骤(1)所述的环糊精为β-环糊精。
进一步地，步骤(1)所述的有机溶剂为四氢呋喃。
进一步地，步骤(1)所述的衍生化试剂为3-异氰酸酯基丙基三甲氧基硅烷。
进一步地，步骤(21)所述表面活性剂为十八烷基三甲基氯化铵。
进一步地，步骤(22)所述硅烷化试剂为1,2-双三甲氧基硅基乙烷。
进一步地，步骤(3)所述的有机溶剂为四氢呋喃。
进一步地，步骤(3)所述的环糊精羟基衍生化试剂为苯基异氰酸酯。
进一步地，步骤(3)得到的宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相用于手性拆分的pH范围为1-10。
图8是本发明实施例2制备的宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相，在pH＝1-10范围内对三唑酮进行手性化合物拆分的色谱图。从图8中可以看出，在pH为1.05到6.09之间，三唑酮可以得到较好的拆分，在pH为2.08时，具有较好的分离度。而在pH为7.14和8.08时，三唑酮不能够得到手性拆分，而在pH为9.08和10.01时，三唑酮又获得了手性拆分。这些结果表现出了本发明制备的手性固定相具有非常好的pH的耐受性。并且展示了在不同pH下，环糊精杂化硅微球手性固定相对三唑酮手性化合物在不同pH下的手性识别行为。
实施例3
一种宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相的制备方法，包括以下步骤：
(1)环糊精硅基衍生物的合成
将0.8质量份环糊精溶于40质量份有机溶剂中，加入0.5质量份衍生化试剂，在90℃中反应12h后得到反应液，将该反应液在旋转蒸发器蒸干后，即得到环糊精硅基衍生物；
(2)环糊精杂化硅微球的制备
(21)将0.6质量份表面活性剂、0.4质量份氢氧化钠溶于12质量份乙醇和25质量份水的混合液中，然后加入步骤(1)得到的环糊精硅基衍生物，搅拌至完全溶解得到中间反应液；
(22)然后将1质量份硅烷化试剂，加入到步骤(1)得到的中间反应液中，搅拌30分钟后转移至反应釜中，于90℃反应12h得到含有白色沉淀的中间反应液；
(23)收集步骤(22)得到的中间反应液的白色沉淀，然后以乙醇为提取溶剂，在索氏提取器提取5天，得到环糊精杂化硅微球；
(3)宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相的制备
将1质量份步骤(23)得到的环糊精杂化硅微球加入到50质量份有机溶剂中，再逐滴加入5质量份环糊精羟基衍生化试剂，氮气保护，80℃反应12h，收集淡黄色沉淀，乙醇洗涤，80℃干燥6h，即得到宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相。
进一步地，步骤(1)所述的环糊精为β-环糊精。
进一步地，步骤(1)所述的有机溶剂为吡啶。
进一步地，步骤(1)所述的衍生化试剂为3-异氰酸酯基丙基三乙氧基硅烷。
进一步地，步骤(21)所述表面活性剂为十六烷基三甲基溴化胺。
进一步地，步骤(22)所述硅烷化试剂为1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷。
进一步地，步骤(3)所述的有机溶剂为四氢呋喃。
进一步地，步骤(3)所述的环糊精羟基衍生化试剂为3,5-二氯苯基异氰酸酯。
进一步地，步骤(3)得到的宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相用于手性拆分的pH范围为1-10。
图9是本发明实施例3制备的宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相，在pH＝1-10范围内手性拆分分离度的变化示意图。从图9中可知，实施例3制备的宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相对于1-苯乙醇、三唑醇、四咪唑、克伦特罗、黄烷酮和三唑酮在酸性条件下具有更好的手性拆分能力，而在碱性条件下，这些手性化合物的手性拆分要弱一些，三唑酮、克伦特罗和四咪唑不能得到手性拆分，而三唑酮在pH为9和10又获得了手性拆分。联苯三唑醇在中性pH为7的时候，获得了最佳的手性拆分分离度，而在pH为酸性1-6和碱性8-10，有基本类似的手性拆分分离度。这些结果表明了本发明制备的杂化微球固定相在不同pH下，表现出了不同的手性拆分能力，主要归因于pH的变化改变了待分离手性化合物的分子状态和溶剂的极性，从而表现出不同的手性拆分行为和分离度的变化。
具体实施例4
与具体实施例1大致相同，区别仅仅在于：
步骤(1)所述的环糊精为α-环糊精。
步骤(3)所述的环糊精羟基衍生化试剂为4-氯苯基异氰酸酯。
具体实施例5
与具体实施例2大致相同，区别仅仅在于：步骤(1)所述的环糊精为γ-环糊精。
上面对本发明的实施方式做了详细说明。但是本发明并不限于上述实施方式，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出各种变化。

Claims (9)

1.一种宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)环糊精硅基衍生物的合成
将0.3～0.8质量份环糊精溶于15～40质量份有机溶剂中，加入0.15～0.5质量份衍生化试剂，在80～90℃中反应12～24h后得到反应液，将该反应液在旋转蒸发器蒸干后，即得到环糊精硅基衍生物；
(2)环糊精杂化硅微球的制备
(21)将0.2～0.6质量份表面活性剂、0.1～0.4质量份氢氧化钠溶于4～12质量份乙醇和10～25质量份水的混合液中，然后加入步骤(1)得到的环糊精硅基衍生物，搅拌至完全溶解得到中间反应液；
(22)然后将0.2～1质量份硅烷化试剂，加入到步骤(1)得到的中间反应液中，搅拌10～30分钟后转移至反应釜中，于60～90℃反应12～36h得到含有白色沉淀的中间反应液；
(23)收集步骤(22)得到的中间反应液的白色沉淀，然后以乙醇为提取溶剂，在索氏提取器提取1～5天，得到环糊精杂化硅微球；
(3)宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相的制备
将0.5～1质量份步骤(23)得到的环糊精杂化硅微球加入到10～50质量份有机溶剂中，再逐滴加入1.5～5质量份环糊精羟基衍生化试剂，氮气保护，60～80℃反应12～36h，收集淡黄色沉淀，乙醇洗涤，40～80℃干燥6～12h，即得到宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相。
2.根据权利要求1所述的一种宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的环糊精为α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相的制备方法，步骤(1)所述的有机溶剂为吡啶或四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的一种宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相的制备方法，步骤(1)所述的衍生化试剂为3-异氰酸酯基丙基三乙氧基硅烷或3-异氰酸酯基丙基三甲氧基硅烷。
5.根据权利要求1所述的一种宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相的制备方法，步骤(21)所述表面活性剂为十六烷基三甲基溴化胺或十八烷基三甲基氯化铵。
6.根据权利要求1所述的一种宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相的制备方法，步骤(22)所述硅烷化试剂为1,2-双三甲氧基硅基乙烷或1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷。
7.根据权利要求1所述的一种宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相的制备方法，步骤(3)所述的有机溶剂为吡啶或四氢呋喃。
8.根据权利要求1所述的一种宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相的制备方法，步骤(3)所述的环糊精羟基衍生化试剂为苯基异氰酸酯、3,5-二甲基苯基异氰酸酯、3,5-二氯苯基异氰酸酯和4-氯苯基异氰酸酯中的一种。
9.根据权利要求1所述的一种宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相的制备方法，步骤(3)得到的宽pH范围环糊精杂化硅微球手性固定相用于手性拆分的pH范围为1-10。
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