CN1618445A - 一种治疗心血管疾病的药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于治疗心血管疾病的药物组合物及其制备方法,该组合物包括以下组分:人参、丹参、川芎、淫羊藿、元胡、冰片、人工牛黄和人工麝香。组合物的制备方法为:分别取人参、丹参、川芎和元胡,乙醇回流,过滤,浓缩,得到干燥提取物;取淫羊藿水煎,过滤,浓缩,得到干燥提取物;将以上干燥后的提取物与人工牛黄、聚乙二醇混合,融熔后,加入冰片、人工麝香,搅匀,移至滴丸器中,滴制即得。本发明的组合物具有服用方便、疗效显著、无毒副作用的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于预防或治疗心血管疾病的药物组合物及其制备方法。
背景技术
心血管疾病是危害人类健康的严重疾病,其死亡率远高于癌症和爱滋病。
心血管疾病多为冠状动脉粥样硬化使血管腔变窄、阻塞,从而导致心肌缺氧而引起的心脏病。中医学认为本病多由胸阳不振、阴寒、痰浊、淤血等痹阻心脉而成。根据症候特点,可归属于胸痹、心痛、厥心痛等病症范畴。心血管疾病的发生多与寒邪内侵,情志失调,饮食失节,劳累等因素有关,特别是年老体虚或中年劳累过度在上述因素影响下,更易发生。其病位在心,涉及肝,脾,肾等脏腑。
心脏病治疗药物的研究一直是世界各国的热门话题,但至今一直未能在高效,速效,长效的结合上达到相应的统一。例如:在急救速效方面,西药硝酸甘油效果显著,但却无治疗作用;在长效方面,中药的一些药物功力不凡,但却不能速效急救。国内目前虽然有一批治疗心脏病的中成药,但疗效显著的并不多见。近年来,国内一些同行虽然也做了大量的研究开发工作,但在传统和现代的结合上都存在一定的差距。
中药在医治心血管疾病方面有悠久的历史,但由于传统工艺落后,不能得到较好的治疗效果。古人云;“丸者,缓也”,传统中药丸剂的生产是经一种或多种药物细粉与赋形剂混合,经机械加工而成的固体制剂。由于药材的有效成分没有得到充分提取,药粉的细度又大多不能达到迅速渗透细胞膜的程度,因此药效不能得到充分发挥;虽然也有研发滴丸剂型,工艺有所提高,但配伍欠佳或药性复杂,既影响疗效,又存在毒副作用,成本高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于预防或治疗心血管疾病的药物组合物,该组合物包括以下组分:人参、丹参、川芎、淫羊藿、元胡、冰片、人工牛黄、人工麝香。
药物组合物所含组分及其重量份数的优选技术方案为:人参55-80、丹参40-60、川芎23-43、淫羊藿23-43、元胡10-24、冰片3-10、人工牛黄9-17、人工麝香6-14。
药物组合物所含组分及其重量份数的另一优选技术方案为:人参62-72、丹参45-55、川芎28-38、淫羊藿28-38、元胡14-20、冰片5-8、人工牛黄11-15、人工麝香8-12。
药物组合物所含组分及其重量份数的最佳技术方案为:人参67、丹参50、川芎33、淫羊藿33、元胡17、冰片6.7、人工牛黄13、人工麝香10。
上述各药物组合物还可包括适量的其他可药用辅料,尤其是适量的聚乙二醇-6000(PEG-6000),PEG-6000在组合物中的重量份数为15-25,最好为20。
上述药物组合物可为滴丸剂。
本发明还提供了一种制备上述药物组合物的方法,包括以下步骤:
取人参,乙醇回流,冷藏后过滤,浓缩,加无水硫酸钙混匀,干燥,再用乙醇回流,冷藏后过滤,浓缩,干燥;
取丹参,乙醇回流,冷藏后过滤,浓缩,干燥;药渣用水煎煮,滤取煎液浓缩至药料等体积,加乙醇,冷藏后过滤,浓缩,干燥;
取川芎、元胡,乙醇回流,冷藏后过滤,浓缩,干燥;
取淫羊藿水煎,滤取煎液浓缩,加乙醇,冷藏后过滤,浓缩,减压干燥;将以上干燥后的提取物、人工牛黄、聚乙二醇(PEG-6000)混合,融熔,加入冰片、人工麝香,搅匀,移至滴丸器中,滴制即得。
本发明进一步提供了上述制备方法的优选方案,包括以下步骤:
所述人参用50-70v/v%乙醇,尤其60v/v%乙醇闷软切片并回流3-6次,尤其回流5次,合并回流液冷藏后过滤,滤液回收乙醇,浓缩至稠膏加无水硫酸钙混匀,50℃-70℃,尤其60℃真空干燥,再用乙醇回流2-4次,尤其回流3次,合并回流液,冷藏后过滤,滤液回收乙醇,所得滤液浓缩至稠膏,并将稠膏减压干燥;
所述丹参回流浓缩至稠膏,并将稠膏减压干燥;药渣用水煎煮1-3次,尤其2次,滤取煎液浓缩至药料等体积,加乙醇至含量为60-80v/v%乙醇,尤其75v/v%,所得滤液浓缩至稠膏,并将稠膏减压干燥;
所述川芎、元胡打碎,用乙醇回流2-4次,尤其3次,所得滤液浓缩至稠膏,并将稠膏减压干燥;
所述淫羊藿水煎1-3次,尤其2次,所述浓缩至流膏状,加乙醇至含量为60-80v/v%乙醇,尤其75v/v%,所得滤液浓缩至稠膏,并将稠膏减压干燥;
所述熔融温度克为75℃-95℃,尤其85℃,滴口与液面的距离5cm-80cm,尤其10cm;冷凝液高度40cm-80cm,尤其60cm。
发明人基于祖国传统医学对心血管疾病的发病机理的认识及其治疗原则,借鉴国内外现代药理研究的最新成果和先进技术,从祖国医药宝库中筛选出活血化瘀、益气强心、扩张冠脉、通脉止痛的代表性中药材和天然药物之精华,按中医理论组方配伍后,对其进行全面的定性定量分析,在此基础上,提取、分离或人工合成其有效部位和有效成分进行科学组合,并采用固体分散技术,制作出剂量小、速效、高效的滴丸剂型。
发明人采用熔融法使有效成分以分子状态分散于生理惰性而易溶于水的载体中形成分散系统,有效增加了有效成分与体液的接触面积,加快了固体分散物中有效成分的分散、溶解和吸收速度,具有高效和速效的特点,并大大提高了有效成分的生物利用度。另外,本发明的药物组合物的有效部位中含有大量挥发性的活性成分,采用固体分散技术更利于充分包容其中挥发性成分,使其更大限度的发挥功效。
本发明的原料药质量标准参见中国药典及部颁标准,具有以下功效:
人参,为五加料植物人参的干燥根, 味甘、微苦,性微温。入脾、心、肺经。能大补元气、健脾益肺、生津止渴。含人参二醇,人参三醇,齐墩果酸等。
丹参,为唇形科植物丹参的干燥根及根茎,味苦,性微寒。入心、心包、肝经。具有活血化瘀、凉血消痛、除烦安神的作用,“一味丹参功同四物”。丹参水溶性提取物的主要成分为原儿茶醛、原儿茶酸、丹参素维生素E等。
冰片,为龙脑香科常绿乔木龙脑香树脂的加工结晶品,为无色透明或半透明的片状松脆结晶,有清香气,味辛凉,具挥发性,味辛、苦,性微寒。入心、脾、肺经。能开窍醒目,止痛等作用。
川芎,为伞形科植物川芎的干燥根茎,味辛,性温。入肝、胆、心包经。具有活血化瘀,祛风行气的作用,为血中之气药。
元胡,又名延胡索,为罂粟科植物延胡索干燥块茎,味辛、微苦、性温。入肺、肝、脾经。能活血化瘀,行气止痛。
淫羊藿,为小檗科植物淫羊藿箭叶淫羊藿Epimedium sagittatnm(Seib dtZucc)Maxim、柔毛淫羊藿Epimedium pudescens Maxim、巫山淫羊藿Epimediumkoreanum Nakai的干燥地上部分,味辛,性温。入肝、肾经。能温补肾阳、强壮筋骨,益心活血。现代药理证实可增加冠脉流量,提高耐缺氧能力,具有扩张外周血管的活血作用。
人工牛黄,性凉,味苦,入心、肝经。由胆酸、猪去氧胆酸、胆红素、胆固醇、无机盐等配制而成,有安神,清热镇惊、化瘀活血的作用。
人工麝香为国家药典标准,入心、脾,具有具有开窍醒神,祛瘀等作用。其主要成分麝香酮,含量为2.46-5.4%。
本发明药物原料均可从市场购得,为优质原料,符合国家药典标准。
本发明药物中人参为君,取其补气作用以治心肺脾气虚,兼取生津安神作用以养心通脉、宁心安神。丹参、川芎为臣药,配合补气之圣药人参补气活血,以求治气虚血瘀之本,兼取川芎行气止痛、丹参除烦安神之功用,以宽胸理气止痛,宁心除烦安神。淫羊藿、元胡一起配合人参、丹参、川芎以增强活血止痛、宽胸理气的作用,为方中佐药。另外,本药物还佐以辛香走窜之性,具开窍醒神之功的麝香、冰片二药,意在开窍醒神、散瘀止痛,以求快速起到止痛的作用。人工牛黄配合麝香、冰片以开窍镇惊、并增强化瘀活血的作用,兼引诸药入心经为使。综上所述,八味药物以君、臣、佐、使组方原则相互配伍,可共奏益气活血、养心通脉、宽胸止痛之功效。
本发明药物组合物的功能与主治为:益气活血,养心通脉,宽胸止痛。用于气虚血亏与气滞血瘀所致的胸痹(冠心病心绞痛)。临床症状出现胸部闷痛或隐痛,气短心悸,时作时休,遇劳则甚;严重者心痛彻背,背痛彻心,少气懒语或肢冷汗出。唇甲淡白或青紫,舌淡白或紫暗或瘀斑,脉沉弦或沉细或有结代。髻化瘀,强心,扩张冠脉,通脉止痛,用于治疗冠心病,心绞痛,胸闷心悸,心肌梗塞等。
本发明药物组合物具有下述优点:
1、通过固体分散技术,使药物有效的油脂性成分与水溶性成分及其载体充分熔融充,且有效成分在熔融状态下进入每个聚乙二醇6000分子的卷曲健中,形成分子分散体,显著提高了溶出度和吸收度,具有速效、高效的特点。
2、动物实验表明,本发明药物可明显增加冠脉血流量,降低冠脉阻力,从而增加心肌的供血及供氧,同时降低总外周阻力、左室内压及动脉血压,减少左室作功,显著减少心肌耗氧量及耗氧指数,有利于调节和维持心肌氧代谢及能量代谢的供需平衡,从而改善心肌缺血程度,减小心肌梗塞范围。
3、本发明药物疗效高,使用剂量小,其用量仅为国内同类中药产品的1/3-1/2,而药效却显著提高。
4、价格低。由于产品配方合理,工艺先进,生产效率高,大幅度降低了其生产成本。
具体实施方式
实施例1
滴丸剂
取以下原料(单位为克):人参670、丹参500、川芎330、淫羊藿330、元胡170、冰片67、人工牛黄130、人工麝香100、适量PEG-6000,滴制成1000粒滴丸,每粒重30mg。
制备方法:取人参用60%乙醇(V/V%)闷软切片并回流五次,合并回流液冷藏后过滤,滤液回收乙醇,浓缩至稠膏加无水硫酸钙混匀,60℃真空干燥,再用乙醇回流三次,合并回流液,0℃冷藏后过滤,滤液回收乙醇,浓缩至稠膏减压干燥。取丹参用乙醇回流,滤取醇液,0℃冷藏后过滤,滤液回收乙醇,浓缩至稠膏减压干燥;药渣用水煎煮两次,滤取煎液浓缩至药料等体积,加乙醇至含量为75%(V/V%),0℃冷藏后过滤,回收乙醇,浓缩至稠膏减压干燥。取川芎、元胡打碎,用乙醇回流三次,合并回流液,0℃冷藏后过滤,滤液回收乙醇,浓缩至稠膏减压干燥。取淫羊藿水煎两次,滤取煎液浓缩至流膏状(d=1.14),加乙醇至含量为75v/v%,0℃冷藏后过滤,回收乙醇,浓缩至稠膏减压干燥。将以上提取物、人工牛黄与PEG-6000混合,其提取物与PEG-6000混合比例为1∶1.5,85℃融熔,加入冰片、人工麝香,搅匀,迅速移至滴丸器中,滴制得1000粒。
本品性状为棕红色微丸。本品每g含人参皂甙2mg,不少于1.5mg。
用法用量:口含,一次15粒,一日3次;或心绞痛发作时及时服用,用量加倍。
实施例2
滴丸剂
取以下原料(克):人参550、丹参400、川芎230、淫羊藿230、元胡100、冰片30、人工牛黄90、人工麝香60、适量PEG-6000,滴制成1000粒滴丸,每粒重30mg。
制备方法:
称取处方量人参,用50%的乙醇闷软后切片(厚约1mm)。按下列方法用50%乙醇(V/V%)进行回流1∶6(g/ml)2小时一次;1∶5(g/ml)1.5小时;1∶4(g/ml)1小时。合并上述回流液,5℃静置24小时,过滤。澄明醇液回收乙醇至尽,浓缩至稠膏,50℃减压干燥。干膏称重,密闭保存。
称取处方量丹参,用6倍体积量乙醇浸泡过夜,回流2小时后滤出醇液,5℃静置24小时,药渣另用。过滤冷藏醇液,回收乙醇至尽,残液浓缩至稠膏,80℃减压干燥。得醇提物干膏秒重备用。药渣用去离子水8倍量、6倍体积量煎煮2次,分别为1小时和0.5小时。合并水煎液,浓缩至药料量的等体积,加乙醇量为60%(V/V%),5℃静置24小时。过滤,药液回收乙醇至尽,浓缩至稠膏80℃减压干燥。所得水提物干膏称重,备用。
取处方量川芎、元胡饮片打碎过20目筛,用6、5、4倍量乙醇分别回流2、1.5、1小时,至生物碱提取殆尽。合并醇回流液,5℃静置24小时。过滤,药液回收乙醇至尽,浓缩至稠膏,80℃减压干燥4小时。得油状稠膏称重,防尘防菌保存备用。
取处方量淫羊藿,用15倍量去离子水煎煮1小时,滤取药液;药渣再加水10倍量煎煮40分,滤取药液,弃去药渣。合并两次煎煮液静置过夜。虹吸出上清液,浓缩为流膏状(d=1.14测定温度为80℃),加乙醇调含量为60%(V/V%),5℃静置24小时。过滤,药液回收乙醇至尽,浓缩至稠膏,60℃减压干燥。所得干膏称重,防潮保存备用。
将人参提取物、丹参醇提物和水提物、淫羊藿提取物、人工牛黄置乳钵中研磨粉碎,过80目筛,得混合粉。依次同川芎、元胡提取物稠膏及适量聚乙二醇-6000混合,75℃融熔为均一流体。处方量冰片研磨过80目筛,同人工麝香共同加入融熔物中,充分搅拌均匀,迅速转移至滴丸器中。调节径和速度,将药液均匀滴入8℃的液体石蜡冷凝剂中,使其自然固化圆形,得棕红色药丸。取出滤干冷凝剂,擦净后筛选、称重、数粒,密闭保存。
上述人参的提取:人参主要有效成分为人参皂甙、人参多糖、氨基酸等。其中人参总皂甙含量约为4%,以三萜皂甙元的衍生物为主。本工艺采用皂甙提取的通法,将人参切片闷软后,用含水乙醇反复提取五次,直至总皂甙提尽(皂甙易溶于热水、含水稀醇、热甲醇和热乙醇)。醇液冷藏过滤除去大分子多糖及其它不溶物后,回收溶剂并浓缩药液,拌加无水硫酸钙为吸附剂和分散剂。将含人参提取物的硫酸钙干燥研细。用乙醇回流提取三次,使皂甙再次转移至溶剂中,得以精制。冷藏过滤回收溶剂后,浓缩水液至稠膏,减压干燥得即。提取物干膏一般为药材量的20-25%,人参部皂甙含量可达20%,其余多糖成分为主。
上述丹参的主要有效成分可为两部分:脂溶性的丹参酮I、IIA、IIIB,异丹参酮,隐丹参酮和丹参酚等;水溶性的原儿茶醛、原儿茶酸、丹参素等。依其理化性质的不同,设计提取工艺台下。浓醇提取大部分脂溶性物质,所得干膏含丹参酮类、丹参酚等。醇回流后的药渣两次水煎煮,水煎液浓缩后经75%乙醇(V/V%)处理,所得干膏则含水溶性的原儿茶醛、丹参素等,也有部分丹参酮类。两类物质分别提取,既使有效成分组成完全,保证药效;又可提高指标物质在干膏中的含量和纯度,易于定性定量。
上述淫羊藿的提取:淫羊藿中主要含有淫羊藿甙及去甲淫羊藿甙等黄酮类物质,还有固醇和生物碱等,其中淫羊藿甙含量为0.14-3.0%。本工艺采用水煮醇沉法提取,干膏收得率约为10%。
上述川芎和延胡索的提取:川芎和延胡索均含生物碱,是活血化瘀的主要成分。分别以川芎嗪和延胡索素为主,其次还有挥发油、阿魏酸等。本工艺采用溶剂提取法,用亲水性、分子量较小、易于透入中草药组织的95%乙醇(V/V%)加热回流三次,使游离生物碱及其盐充分溶解。同酸水提取法比较,水溶性杂质引入较少,同时尽可能地提出川芎中的阿魏酸。由于含少量亲脂性杂质,提取物不易制成干膏。考虑到滴丸配液后得熔融液态,该提取物定时、定温减压干燥,控制一定体积和稠度,可以用稠膏为半成品。
上述配制和滴丸:滴丸的半成品制备已如前述。在影响滴丸配制成型的诸多因素中,首先是赋型剂聚乙二醇-6000的用量。从现有品种如苏冰滴丸、芸香油滴丸、满山红油滴丸来看,赋型剂用量变化较大。据本发明药物预测试验结果,PEG用量在提取物一倍量以下时,熔融混合不均;太多则造成浪费,故需要确定一个合适的量。
其次是熔融温度。本发明中药味较多,性质不一。低于65℃PEG不熔融,高于100℃多数药材提取物焦化变色。通过试验确定一个适当的熔融温度也是必要的。
第三:滴口到冷凝液面的距离(D)和冷凝剂的高度(h)是影响滴丸性状的重要因素。在冷凝剂温度5-10℃,室温5-20℃的条件下,h小于40cm,滴丸未固化成型即触底,多为扁形,成品率不高;同样若D太大或太小,也不易得到合格的滴丸。
为确定制备滴丸的最佳工艺条件,设计以赋形剂PEG-6000用量、熔融温度、滴口与冷凝剂液面距离和冷凝液高度为考察项目进行正交试验,以滴出成品率为判定指标。依初试数据和文献资料,选下列制备条件:其提取物与PEG-6000混合比例为1∶1.5,熔融温度75℃,滴口与液面的距离5cm,冷凝液高度40cm。
实施例3
滴丸剂
取以下原料(克):人参800、丹参600、川芎430、淫羊藿430、元胡240、冰片100、人工牛黄170、人工麝香140、适量PEG-6000,滴制成1000g滴丸,每粒重30mg。
制备方法:同实施例1。不同之处在于,所述的人参用70%乙醇(V/V%)闷软切片并回流6次,合并回流液冷藏后过滤,滤液回收乙醇,浓缩至稠膏加无水硫酸钙混匀,70℃真空干燥,再用乙醇回流4次,合并回流液,冷藏后过滤,滤液回收乙醇,浓缩至稠膏减压干燥;
所述丹参回流浓缩至稠膏减压干燥;药渣用水煎煮3次,滤取煎液浓缩至药料等体积,加乙醇至含量为80%乙醇(V/V%),所述浓缩至稠膏减压干燥;
所述川芎、元胡打碎,用乙醇回流4次,所述浓缩至稠膏减压干燥;
所述淫羊藿水煎3次,所述浓缩至流膏状,加乙醇至含量为80%乙醇(V/V%),
其提取物与PEG-6000混合比例为1∶1.5,熔融温度85℃,滴口与液面的距离10cm,冷凝液高度60cm。
实施例4
滴丸剂
取以下原料(克):人参620、丹参450、川芎280、淫羊藿280、元胡140、冰片50、人工牛黄110、人工麝香80、适量PEG-6000,滴制成1000 g滴丸,每粒重30mg。
制备方法:同实施例1。熔融温度95℃,滴口与液面的距离80cm,冷凝液高度80cm。
实施例5
滴丸剂
取以下原料(克):人参720、丹参550、川芎380、淫羊藿380、元胡200、冰片80、人工牛黄150、人工麝香120,滴制成1000 g滴丸,每粒重30mg。
制备方法:同实施例1。
实施例6
为了表明本发明药物对心血管疾病的治疗效果,进行了以下与功能主治有关的主要药效学动物试验。
一、本发明药物对犬实验性心肌缺血的影响
试验目的:本试验采用麻醉犬急性实验方法,观察药物对犬急性心肌缺血性梗塞区的影响。
(一)材料
1、试验动物:健康成年犬20只,雌雄兼用,体重14.62±1.78Kg。
2、试验药物:按实施例1的原料药物重量比例和制备方法制备,其中每mg相当药料6mg,硫氮唑酮片,30mg/片,日本田迈制药株式会社生产(批号:35090)。0.9%氯化钠注射液,石家庄市第四制药厂生产(批号:2112003)。
实验共分四组:(1)空白对照组,生理盐水3ml/kg,n=5;(2)本发明药物小剂量组,75mg/kg(相当于450mg原药料/kg),n=5;(3)本发明药物大剂量组,150mg/kg(相当于900mg原药料/kg),n=5;(4)阳性对照组,硫氮唑酮5mg/kg,n=5。
上述实验药物,均在实验前用生理盐水配制成等体积(3ml/kg),经胃管灌胃给药。
(二)、试验方法
动物经戊巴比妥钠(30mg/kg)静脉麻醉,气管插管,连接SC-3型电动呼吸机;左侧第四肋间开胸,暴露心脏,剪开心包,做心包床;分离冠状动脉左前降支中段,穿线以备结扎之用,造成急性实验性心肌缺血模型;缝置多点固定式心外膜电极,连接RM-6000型多道生理记录仪,描记心外膜电图。结扎冠脉15分钟后,进行记录,作为给药前对照值,经胃管给予实验药物或生理盐水,于药后15、30、60、90、120、180分钟记录30个标测点心外膜电图,以此计算心肌缺血程度(S-T段升高的总mv数∑-ST)及心肌缺血范围(S-T升高的总点数N-ST)。
给药后180分钟记录完毕,立即取下心脏,生理盐水冲洗,称量全心重,在心脏结扎线以下,平行于冠状沟均匀地将心室部分横断切成5片,然后置于硝基四氮唑兰(N-BT)染液中,常温染色15分钟。用落点求积法(36点/cm2)测量每片心肌双侧的梗塞区(N-BT非染色区)与非梗塞区(N-BT染色区),每片心肌称重,计算每片心肌的面积,心室总面积和梗塞区总面积。计算梗塞区占心室及占全心脏重量的百分比。
实验结果进行统计学处理,以t检验判断其显著性。
(三)试验结果
1、对犬心肌缺血(心外膜电图标测)的影响
空白对照组心肌缺血程度无明显改变。本药物大小两个剂量组及阳性药硫氮卓酮组均有明显减轻心肌缺血程度(∑-ST)的作用。本发明药物大剂量组起效时间和作用强度均优于小剂量组,药后60分钟本发明药物大剂量组心肌缺血程度由药前282.00±57.51mv降至205±29.38mv,下降率为26.58±5.68%,与药前及对照组比较,均有显著性差异(P<0.01,P<0.001)。随时间的延长,作用进一步加强,药后180分钟心肌缺血程度下降47.58±13.34%,与生理盐水比较差异非常显著(P<0.001)。与阳性对照药硫氮卓酮作用相当。
2、对犬心肌缺血范围(N-ST)的影响
生理盐水对照组给药前后心肌缺血范围(N-ST)无明显改变。本发明药物大小两个剂量组及阳性药硫氮卓酮组随着给药时间的延长,其减小心肌缺血范围(N-ST)的作用愈加明显,且本发明药物大剂量组起效时间和作用强度均优于小剂量组,药后180分钟,本发明药物小、大两个剂量组及硫氮卓酮组心肌缺血范围分别由药前29.20±1.30、28.40±2.01、30.00±0.00个心肌缺血标测点,降至24.40±4.16、23.50±4.40、22.00±7.51个标测点,分别下降16.84%、18.16%、26.73%。与对照组比较均有明显差异(P<0.05,P<0.01,P<0.05)。
以上结果表明,本发明药物(救君丹)对实验性犬心肌缺血有明显的改善作用,可减轻心肌缺血程度(∑-ST),减小心肌缺血范围(N-ST),且大剂量组起效时间及作用强度均优于小剂量组。
3、对犬急性心肌梗塞范围(N-BT染色法测定)的影响
以定量组织学N-BT染色法显示心肌梗塞范围,生理盐水对照组梗塞区分别占心脏及心室7.83±3.27%和15.12±3.04%。本发明1药物(救君丹)小、大两个剂量组及硫氮卓酮组有明显缩小心肌梗塞范围的作用,梗塞区占心脏百分比分别为3.30±1.15%、2.31±0.93%、2.35±0.83%,与生理盐水对照组比较P<0.05,P<0.01,P<0.01;梗塞区占心室百分比分别为6.58±1.61%、4.93±1.81%、4.42±1.35%,与对照U比较均有显著性差异(均P<0.001)。
以上结果表明,本发明药物(救君丹)具有显著缩小心肌梗塞范围(N-BT染色)的作用,与心膜电图测定的结果一致。
(四)试验结论
本试验采用心外膜电图标测心肌缺血范围及程度,定量组织学(N-BT染色法)测定心肌梗塞范围,研究了本发明1药物消化道给药对实验性犬急性心肌缺血的影响。
实验结果证实,本发明药物具有明显改善犬急性心肌缺血和心肌梗塞的作用,减轻由心外膜电图标测的心肌缺血程度(∑-ST),减小心肌缺血范围(N-ST);明显减小通过N-BT染色所显示的梗塞区。钙拮抗剂硫氮卓酮亦有明显作用。
二药物对犬心脏血流动力学及心肌耗氧量的影响
试验目的:本试验采用麻醉犬急性实验方法,观察药物对犬心脏血流动力学及心肌耗氧量的影响。
(一)材料
1、试验动物:健康成年杂种犬,体重15.10±2.16kg,雌雄兼用。
2、试验药物:按实施例1重量比例和制备方法制备,每提取物mg相当原药料6mg。硫氮卓酮片,30mg/片,日本田迈制药株式会社生产(批号:35090)。0.9%氯化钠注射液,石家庄第四制药厂生产(批号:2112003)。
上述试验药物均在实验前用蒸馏水配制成等体积(3ml/kg),经十二指肠给药。
(二)试验方法
实验动物用戊巴比妥钠(30mg/kg)静脉麻醉,气管插管,连接电动人工呼吸机(SC-3型,上海医疗设备厂)。施左侧第四肋间开胸术,暴露心脏,剪开心包,做心包床,分离冠状动脉左旋支及主动脉根部。放置电磁流量计(MFV-1100型,日本光电公司生产)探头,分别测量冠脉血流量及心输出量。左心室尖部插管,连接压力换能器(MPU-0.5A),经载波放大器(AP-601G)测定左心室内压,再经微分器(ED-601G)计算左心室内压上升最大速率(dp/dtmax)。颈外静脉插管至冠状静脉窦,颈动脉插管,以血氧测定仪(UnistatOximeter美国AO公司)分别测定冠状静脉窦血氧含量及动脉血氧含量,计算心肌耗氧量。股动脉插管测定动脉血压,以肢体导联观测标测II导心电图并计算心率。公式计算其它血流动力指标:心搏出量、耗氧指数、心脏指数、冠脉阻力、总外周阻力及氧利用率等<5>。将上述各项指标同步记录于多道生理记录仪(RM-6000型,日本光电公司)。
施腹部手术,十二指肠插管,以备给予所试药物。
实验共分四组:(1)空白对照组(n=5),生理盐水3ml/kg。(2)本发明药物(救君丹)小剂量组(n=5),50mg提取物/kg,相当于300mg原药料/kg。(3)本发明药物(救君丹)大剂量组(n=5),100mg提取物/kg,相当于600mg原药料/kg。(4)阳性对照药组(n=5),硫氮卓酮5mg/kg。手术完毕,待所观察指标稳定后,记录药前值,十二肠给入所试药物,并于药后5、10、15、20、30、45、60分钟进行记录。将各项观测指标及推倒参数进行统计学处理,以不同观察时间的实测值进行给药前后自身比较,其变化百分率进行组间比较,以t检验判断其显著性。
(三)试验结果
1、对犬血压、心率及心电图的影响
生理盐水及本发明药物救君丹小剂量组对血压、心率均无明显影响。本发明的大剂量组则有轻度降低血压作用,药后60分钟,降低12.47%,与药前及对照组比较均有显著性差异(P<0.05)。阳性对照药硫氮唑酮则明显降低血压和减慢心率。各给药组对心电图均无明显改变。
2、对犬冠脉血流量及冠脉阻力的影响
本发明的小剂量组轻度增加冠脉血流量和降低冠脉阻力,大剂量组作用较强,药后30分钟,冠脉血流量由药前34.79±8.45ml/100g/min增至39.20±9.59ml/100g/min,增加12.10±7.05%,与药前及对照组比较均有显著差异(P<0.05)。大剂量组冠脉阻力由药前1.09±0.54mmHg/ml/min/100g心肌降至0.85±0.18mmHg/ml/min/100g心肌,下降率为22.06±7.58%,与药前比较(P<0.05)及与对照组比较(P<0.01)均有显著性差异。阳性对照药硫氮卓酮亦有增加冠脉血流量和明显降低冠脉阻力的作用。
3、对犬左室内压、左室内压上升最大速率及左室作功的影响
麻醉犬给予生理盐水后,左室内压、dp/dtmax及左室作功等指标均无明显改变。阳性对照药硫氮卓酮对上述指标均有明显降低作用。本发明的小剂量组对其影响不明显,大剂量组则明显降低左室内压、左室内压最大上升速率及左室作功,药后30分钟三项指标分别下降了12.51±6.09%、16.00±6.20%、15.24±8.55%,与药前自身比较(P<0.01,P<0.05,P<0.05)及与生理盐水组比较(P<0.01,P<0.05,P<0.05)均有显著性差异。随着时间的延长,其作用进一步加强,可至药后60分钟。
4、对犬心输出量、心搏出量及总外周阻力的影响
生理盐水及本发明的两个剂量组对心输出量及心搏出量均无明显影响。本发明药物大剂量组有降低总外周阻力的作用。硫氮卓酮明显增加心搏出量,轻度增加心输出量,总外周阻力则明显下降。
5、对犬心肌耗氧量、耗氧指数及氧利用率的影响
本发明两个剂量组均有明显降低心肌耗氧量的作用,且大剂量组明显优于小剂量组。药后15分钟小、大剂量组心肌耗氧量分别由药前7.03±1.05ml/100g心肌/min、6.28±1.23ml/100g心用/min降至5.92±1.08ml/100g心肌/min、5.19±0.93ml/100g心肌/min,下降率分别为14.15±8.66%及17.39±6.52%,与药前自身比较(均P<0.05)及与生理盐水组比较(P<0.01及P<0.001)均有显著性差异,其降低心肌耗氧量的作用可维持至药后60分钟。硫氮卓酮可明显降低心肌耗氧量。同时,本发明药物救君丹大剂量组及硫氮卓酮可明显降低耗氧指数及氧利用率。
(四)试验结论
本实验观察了本发明药物对麻醉犬心脏血流动力学及心肌耗氧量的影响,其结果表明,本发明药物可明显增加冠脉血流,降低冠脉阻力,从而增加心肌的供血及供氧,同时降低总外周阻力、左室内压及动脉血压,减少左室作功,显著减少心肌耗氧量及耗氧指数,降低心肌氧的消耗,有利于调节和维持心肌氧代谢及能量代谢的供需平衡,从而改善心肌缺血程度,减小心肌梗塞范围。
Claims (10)
1、一种用于预防或治疗心血管疾病的药物组合物,其特征在于包括以下组分:人参、丹参、川芎、淫羊藿、元胡、冰片、人工牛黄、人工麝香。
2、根据权利要求1所述的药物组合物,组合物所含的组分及其重量份数为:人参55-80、丹参40-60、川芎23-43、淫羊藿23-43、元胡10-24、冰片3-10、人工牛黄9-17、人工麝香6-14。
3、根据权利要求1-2任一所述的药物组合物,组合物所含的组分及其重量份数为:人参62-72、丹参45-55、川芎28-38、淫羊藿28-38、元胡14-20、冰片5-8、人工牛黄11-15、人工麝香8-12。
4、根据权利要求1-3任一所述的药物组合物,组合物所含的组分及其重量份数为:人参67、丹参50、川芎33、淫羊藿33、元胡17、冰片6.7、人工牛黄13、人工麝香10。
5、根据权利要求1-4任一所述的药物组合物,组合物中还可包括适量的可药用辅料。
6、根据权利要求1-5任一所述的药物组合物,所述的可药用辅料为聚乙二醇-6000。
7、根据权利要求1-6任一所述的药物组合物,组合物可制成滴丸。
8、一种制备权利要求1-7任一所述的药物组合物的方法,包括以下步骤:
取人参,乙醇回流,冷藏后过滤,浓缩,加无水硫酸钙混匀,干燥,再用乙醇回流,冷藏后过滤,浓缩,干燥;
取丹参,乙醇回流,冷藏后过滤,浓缩,干燥;药渣用水煎煮,滤取煎液浓缩至与药料等体积,加乙醇,冷藏后过滤,浓缩,干燥;
取川芎、元胡,乙醇回流,冷藏后过滤,浓缩,干燥;
取淫羊藿水煎,滤取煎液浓缩,加乙醇,冷藏后过滤,浓缩,减压干燥;将上述多种干燥提取物与人工牛黄、聚乙二醇-6000混合融熔后,加入冰片、人工麝香,搅匀,移至滴丸器中,滴制即得。
9、根据权利要求8所述的制备方法,所述步骤还包括:
所述人参用50-70v/v%乙醇闷软切片并回流3-6次,合并回流液冷藏后过滤,滤液回收乙醇,浓缩至稠膏加无水硫酸钙混匀,50℃-70℃,真空干燥,再用乙醇回流2-4次,合并回流液,冷藏后过滤,滤液回收乙醇,浓缩至稠膏,并将稠膏减压干燥;
所述丹参回流浓缩至稠膏,并将稠膏减压干燥;药渣用水煎煮1-3次,滤取煎液浓缩至药料等体积,加乙醇至含量为60-80v/v%乙醇,所得滤液浓缩至稠膏,并将稠膏减压干燥;
所述川芎、元胡打碎后用乙醇回流2-4次,所得滤液浓缩至稠膏,并将稠膏减压干燥;
所述淫羊藿水煎1-3次,所述滤液浓缩至流膏状,加乙醇至含量为60-80v/v%乙醇,所得滤液浓缩至稠膏,并将稠膏减压干燥;
所述熔融温度为75℃-95℃,滴口与液面的距离为5cm-80cm,冷凝液高度为40cm-80cm。
10、根据权利要求8-9任一所述的制备方法,所述步骤还包括:
所述人参用60v/v%乙醇闷软切片并回流5次,合并回流液冷藏后过滤,滤液回收乙醇,浓缩至稠膏加无水硫酸钙混匀,60℃真空干燥,再用乙醇回流三次,合并回流液,冷藏后过滤,滤液回收乙醇,浓缩至稠膏,并将减压干燥;
所述丹参回流浓缩至稠膏,并将稠膏减压干燥;药渣用水煎煮2次,滤取煎液浓缩至药料等体积,加乙醇至含量为75v/v%,所得滤液浓缩至稠膏,并将稠膏减压干燥;
所述川芎、元胡打碎后用乙醇回流3次,所得滤液浓缩至稠膏,并将稠膏减压干燥;
所述淫羊藿水煎2次,将水煎液浓缩至流膏状,在流膏中加入乙醇含量至75v/v%,所得滤液浓缩至稠膏,并将稠膏减压干燥;
所述熔融温度可为85℃,滴口与液面的距离为10cm,冷凝液高度为60cm。
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