CN1150915C - 一种治疗心血管病的药物及其制作方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗心血管病的药物及其制备方法，它是将人参、丹参、麝香、蟾酥、牛黄、熊胆、冰片等中药材和天然药物中的有效部位和有效成分定性定量，提取、分离或人工合成，以适宜的溶媒化解并经高压均质超微混合乳化，使药物的有效成分呈分子状态；溶解载体聚乙二醇，并使之与药液在一定温度下按一定比例充分熔融，然后制备成各种制剂。本发明药物配方及制作方法独特，治疗效果显著。

Description

一种治疗心血管病的药物及其制作方法

本发明涉及一种治疗心血管病的药物及其制备方法，属于医药分子生物学领域。功能与主治：活血化瘀，益气强心，扩张冠脉，通脉止痛，用于治疗冠心病，心绞痛，胸闷心悸，心肌梗塞等。

心血管疾病是危害人类健康的严重疾病，仅中国就有上亿名患者，死亡率远高于癌症和爱滋病。

心血管疾病多为冠状动脉粥样硬化使血管腔变窄、阻塞，从而导致心肌缺氧而引起的心脏病。中医认为本病多由胸阳不振、阴寒、痰浊、淤血等痹阻心脉而成。根据症侯特点，可归属于胸痹、心痛、厥心痛等病症范畴。

心血管疾病的发生多与寒邪内侵，情志失调，饮食失节，劳累等因素有关，特别是年老体虚或中年劳累过度，在上述因素影响下，更易发生。其病位在心，涉及肝，脾，肾等脏腑。

中药在医治心血管疾病方面有悠久的历史，但由于传统工艺落后，使产品不能最大限度的发挥功效，取得应有的治疗效果。古人云：“丸者，缓电”，传统中药丸剂的生产是经一种或多种药物细粉与赋形剂混合，经机械加工而成的固体制剂。由于药材的有效成分没有提取，药粉的细度又大多不能达到迅速渗透细胞膜的程度，因此使得药效不能得到充分发挥。

心脏病治疗药物的研究一直是世界各国的热门话题，但至今一直未能在高效，速效，长效的结合上达到相应的统一。例如：在急救速效方面，西药硝酸甘油效果显著，但却无治疗作用：在长效方面，中药的一些药物功力不凡，但却不能速效急救。国内目前虽然有一批治疗心脏病的中成药，但疗效显著的并不多见。近年来，国内的一些同行虽然也做了大量的研究开发工作，但在传统和现代的结合上都存在一定的差距。例如：有的虽然也研发滴丸剂型，由于在工艺技术上未能深化，受了诸多因素的制约，不能充分容纳中药之精华，虽然也有一定的提高，但难以达到理想的境界。

本发明的目的在于提供一种服用方便、疗效显著、既能救急又能治病、标本兼治的新型药物。

本发明的另一目的是提供该药物的先进独特的制备方法。

本发明的解决方案是：在祖国传统医学对心血管疾病的发病机理的认识及治疗原则指导下，借鉴国内外现代药理研究的成果和先进技术，从祖国医药宝库中筛选出活血化瘀、益气强心、扩张冠脉、通脉止痛的代表性中药材和天然药物之精华，按中医理论组方配伍后，对其进行全面的定性定量分析，在此基础上，提取、分离或人工合成其有效部位和有效成分并进行科学组合，采用固体分散技术，制作出剂量小、速效、高效的药物剂型。

固体分散技术的特点是：采用熔融法使药物以分子状态分散于生理惰性而易溶于水的载体中，形成分散系统。药物粒子(0.001-0.1um)比微粉化粒子(3-4um)还小，从而大大提高了表面积，其生物利用度大大高于一般剂型的药物。进入肠胃后，水溶性载体迅速溶解，由于粒子小，固体分散物溶解速度快，可迅速被细胞吸收进入血液循环，从而达到高效和速效的作用。特别是有效部位中含有大量挥发刺激性成分，采用固体分散技术更可充分包容，使其更大限度的发挥功效。

本发明的药物是由下列组分组成的(用量为重量份)：

人参皂甙     7-15份    丹参水溶性提取物     20-45份

人工麝香     4-10份    人工牛黄             12-24份

熊去氧胆酸   1-8份     蟾毒配基             1-8份

冰片         12-22份

其中所述的丹参水溶性提取物是经水提醇沉的制备工艺所得。

本发明药物的组份优选重量的配比范围是：

人参皂甙     5-12份    丹参水溶性提取物     30-40份

人工麝香     5-8份     人工牛黄             15-22份

熊去氧胆酸   2-6份     蟾毒配基             2-6份

冰片         14-20份。

本发明药物的最佳重量配比是：

人参皂甙     10份     丹参水溶性提取物      40份

人工麝香     6份      人工牛黄              20份

熊去氧胆酸   3.3份    蟾毒配基              3.3份

冰片         17.4份。

将上述组份制成本发明药物的方法是：

1.将人参茎叶提取其总皂甙，并干燥成粉；

2.将丹参提取水溶性成分，并干燥成粉；

3.将蟾酥用硅胶柱色谱法从其氯仿提取物中分离出主要强心甙成分蟾毒配基，并干燥成粉；

4.按药典和部颁标准选购人工麝香、人工牛黄、熊去氧胆酸、冰片；

5.按国家标准选购聚乙二醇6000。

说明：

(1)本发明所提取的人参茎叶总皂甙为原药材人参茎叶的5％，喷雾成粉为200目。

其中：所含人参二醇18.37％，人参三醇55.05％，齐墩果酸6.66％。

(2)本发明所采用的丹参水溶性提取物的主要成份为原儿茶醛、原儿茶酸、丹参素、维生素E等，其中丹参素含量2.5％。

(3)本发明从蟾酥的氯仿提取液中用硅胶柱色谱法分离出具有强心作用的主要成分蟾毒配基，其主要成分为：脂蟾毒配基(2.735％)、华蟾毒精(3.08％)、蟾毒灵(0.793％)、华蟾毒它灵(0.641％)、蟾毒它灵(0.296％)、日蟾毒它灵(0.949％)、远华蟾毒精(0.43％)、去乙酰基华蟾毒它灵(0.899％)。

(4)本发明所采用的人工麝香为国家药典标准，其主要成分麝香酮，含量为2.46-5.4％。

(5)本发明所采用的人工牛黄为部颁标准，其主要成分含量为：胆红素0.70％，去氧胆酸15％，胆酸12.5％，胆固醇2％及5％的无机盐和多量淀粉的混合物。

(6)本发明所采用的熊去氧胆酸为进口产品，符合部颁标准。

(7)本发明所采用的冰片为符合国家药典标准的人工合成品。

(8)本发明所采用的聚乙二醇6000为药典指定的国家标准品。

将上述组分中的人参皂甙和丹参水溶性提取物分别以水为溶媒溶解，人工麝香、人工牛黄、熊去氧胆酸、蟾毒配基和冰片分别以无水乙醇为溶媒溶解，然后将上述溶解后的药物，分别经高压均质超微乳化至粒径不超过1um；按药物与载体聚乙二醇6000的比例1∶9取聚乙二醇6000加热至85℃全部融化；然后按先水溶性成分后脂溶性成分的顺序，一一加入聚乙二醇中去，待一种药物充分搅拌熔融后，再按顺序加入另一种，直至全部混融在一起，在85℃温度的储液罐中保温待用。

在低温箱内将液体硅油灌入高度不低于40cm的玻璃管中分层降温，使上层降至15℃，下层降至5℃；将储液罐中的药液注入装有不同直径的滴头和真空吸附装置的滴制筒中。滴头距硅油液面距离小于5cm。调整真空吸附开关，使液滴按预定频率滴入玻璃管的液体硅油中，药滴缓缓沉落，依靠自身的张力逐渐收缩成丸。成丸后，擦净表面硅油，室温干燥而得成品。

本发明的一个重要特点是将中药材和天然药物中有效部位在定性定量分析研究的基础上，采用先进的工艺技术将其提取分离或人工合成。一方面使得有效成分呈分子状态(药物在载体中的粒径在0.001-0.1um之间)，能够迅速有力的渗透细胞膜和血管壁进入血液发挥药效，大幅度提高药物的溶出速率，提高药物的生物利用度；一方面由于有效成分的高度集中，可以用很小的药量达到所需的功效，与载体融合的比例可减小至1∶9，使得药物吸收快捷，药效成倍增加。这就使得传统中药制剂的工艺技术水平一举跨入到分子生物学领域。由于提取、分离和人工合成了中药材和天然药物中的有效成分，不但保护了珍稀动物和生态环境，而且使药物的有效成分更稳定，更精确，可以定性定量的配比生产，使传统中药与国际接轨，有利于中药更大规模的走向世界。

为表明本发明药物的药物溶出率和血药浓度高峰值延续时间的效果，本发明两次对兔子进行了“对垂体后叶素所致心肌缺血对抗作用”的动物实验。结果为：

1.静脉注射药物后心肌收缩力即升高4.5％且逐渐增强，15分钟后增加18％；

2.静脉注射垂体后叶素15秒后，兔心肌收缩即减弱13％，4分钟后恢复正常，心电图T波降低。

3.给药26分钟后再次静脉注射垂体后叶素，45秒后心肌收缩力降低13％，血压无明显变化，持续时间为25秒。比较第一次注射恢复时间短，心电图无明显变化，且心肌收缩力较正常时间增加25％。

4.给药38分钟后再次静脉注射垂体后叶素，心肌收缩无明显被抑制现象，心电图及血压无明显变化。

5.以上说明，该药物能明显增强心肌收缩力，具有较强的对抗垂体后叶素所致心肌缺血的作用，起效早，延续时间长，故更具急救功能。

本发明的另一个重要特点是通过独特的工艺技术，将尽可能多的有效成分有机的组合在一起，充分熔融，使本发明药物更符合祖国传统医学理论，更适应病理病因，因此，疗效更佳。

本发明药物配方均为我国名贵中药，其中的核心部分如麝香、牛黄、蟾酥、熊胆等又是动物性，其有效成分多为脂溶性。如何既充分利用其活性成分，不失于古训名传，又使其与载体充分熔融，适应新技术、新工艺、新剂型的要求，从而显著提高渗透和吸复效果，达到高效、速效、标本兼治的功能，这是成功的关键所在。从西药到中药，凡是采用滴丸剂型的药物，大多为一种有效成分，小数在其中再加一种活性剂或开窍剂，极个别的达到三种，甚为罕见。在这些滴丸剂型中，有一个共同的特点，就是有效成分的单一性，或者是脂溶性，或者是水溶性。这是因为产业界至今尚未找到一种成熟的工艺使得两种不同类型(化学构成和反映当然不同)的有效成分完美的融合并制备成功。这一局限性，一方面直接制约着更多传统名中药跻身这一代表着中药发展方向的新剂型；一方面迫使着现有生产者不得不忍痛割爱，不心甘情愿的在传统名方的太岁头上动土，最大限度的加以割舍，这就很难全面兼顾疾患病因、病机的对症，打破了“君、臣、佐、使”的平衡机理，其结果可想而知。本药物处方均为我国名贵中药，其核心部分的有效成分多为动物类脂溶性，如何既充分利用其活性成分，不失于古训名传，又使其能与水溶性成分及其载体充分熔融，适应新技术、新工艺、新剂型的要求，从而显著提高渗透何吸收效果，达到速效、高效、标本兼治的功能，这从一开始就是摆在我们面前的难题。我们通过上百次科研攻关，克服了种种意想不到的困难，终于成功地解决了这一难题。其主要方法为：

1.单味选择特定的溶媒化解。

2.等温高压均质超微乳化。

3.分类合成。

4.分层次低温熔融。

通过上述综合机械、物理、化学三位一体的工艺步骤，使得不同药物的亲和力加强，充分化合熔融在一起。在熔融状态下，载体聚乙二醇6000的每个分子的两个平行的螺旋状键展开，药物则进入载体的卷曲键中形成分子分散体；从而，使得上述难题得到了妥善合理的解决。

本发明药物临床使用结果表明，有下述优点：

1.速效。舌下含服，起效时间短，优于国内所有中药同类产品，与西药硝酸甘油等同。

2.高效。血药浓度高峰值延续时间长，比国内中药同类产品增加30％。

3.剂量小、疗效高。用量仅为国内中药同类产品的1/2-1/3，而药效却显著提高。

4.价格低。由于配方合理，工艺先进，生产效率高，使产品成本大幅度下降，按可比口径计算，仅为国内同类产品的50％，是日本名牌产品“救心丹”(每粒15毫克，约值人民币5元)的1/10。

为了表明本发明药物对心血管疾病的治疗效果，本发明经41例患者系统临床观察，并选择病史、病情、年龄、性别及原治疗方法相当的心血管病患者23例为对照组，进行了疗效比较。

两组心绞痛症状疗效经卡方检验，有非常显著性差异(P＜0.01)。见表1

               表1：临床观察心绞痛症状疗效比较

两组心电图疗效经卡方检验，有非常显著性的差异(p＜0.01)。见表2。

               表2：临床观察心电图疗效比较

统计表明：用本发明药物对46例心血管病患者作治疗试验，取得显著疗效51.22％，基本有效的占41.46％，无效的占7.32％，总有效率达92.68％。

实施例(1000粒，每粒30毫克)

按下述配比称取原料

人参皂甙    0.3克     丹参水溶性提取物  1.2克

人工麝香    0.18克    人工牛黄          0.6克

熊去氧胆酸  0.1克     蟾毒配基          0.1克

冰片        0.52克    聚乙二醇6000      27克

药物有效成分与载体的比例为1∶9。

制备方法：

按上述组分中的人参皂甙和丹参水溶性提取物分别以水为溶媒溶解，人工麝香、人工牛黄、熊去氧胆酸、蟾毒配基和冰片分别以无水乙醇为溶媒溶解，然后分别经高压均质超微乳化至粒径不超过1um，取聚乙二醇6000加热至85℃全部融化；然后，将已经溶解超微乳化的药物按先水溶性成分后脂溶性成分的顺序，一一加入聚乙二醇中去，待一种充分搅拌熔融后，再按顺序加入另一种，直至全部混合熔融在一起，在85℃温度的储液罐中保温待用。

在低温箱内将液体硅油灌入高度不低于40cm的玻璃管中分层降温，使上层降至15℃，下层降至5℃；将储液罐中的药液注入装有不同直径滴头的真空吸附装置的滴制筒中。滴头距硅油液面距离小于5cm。调整真空吸附开关，使药滴按预定频率滴入玻璃管的液体硅油中，药滴缓缓沉落，依靠自身的张力逐渐收缩成丸。成丸后，擦净表面硅油，室温干燥而得成品。

Claims (9)

1.一种治疗心血管病的药物，其特征在于它的有效成分是由下述重量配比的组份组成：

人参皂甙        7-15份           丹参水溶性提取物      20-45份

人工麝香        4-10份           人工牛黄              12-24份

熊去氧胆酸      1-8份            蟾毒配基              1-8份

冰片            12-22份

其中所述的丹参水溶性提取物是经水提醇沉的工艺制得的。

2.根据权利要求1所述的治疗心血管病的药物，其特征在于其中各组份的重量配比是：

人参皂甙        5-12份          丹参水溶性提取物       30-40份

人工麝香        5-8份           人工牛黄               15-22份

熊去氧胆酸      2-6份           蟾毒配基               2-6份

冰片            14-20份。

3.根据权利要求1所述的治疗心血管病的药物，其特征在于其中各组份的重量配比是：

人参皂甙        10份            丹参水溶性提取物      40份

人工麝香        6份             人工牛黄              20份

熊去氧胆酸      3.3份           蟾毒配基              3.3份

冰片            17.4份。

4.根据权利要求1、2或3所述的治疗心血管病的药物，其特征在于所述的药剂是滴丸或水丸。

5.一种制备权利要求4所述治疗心血管病药物的方法，其特征在于：

(1)将人参茎叶提取其总皂甙，并干燥成粉；

(2)将丹参提取水溶性成分，并干燥成粉；

(3)将蟾酥采用硅胶柱色谱法从其氯仿提取液中分离出强心甙主要成份蟾毒配基，干燥成粉；

(4)按药典和部颁标准选购人工麝香、人工牛黄、熊去氧胆酸、冰片；

(5)按国家标准选购聚乙二醇6000；

将上述有效部位和有效成份按权利要求1-3任何一项所述比例分别在溶媒中溶解，并经高压均质超微乳化至粒径不超过1um；将聚乙二醇6000加热至85℃熔化；然后将药物以先水溶性后脂溶性的顺序分类分别加入聚乙二醇6000，充分搅拌熔合在一起，储液筒保温在85℃，然后注入滴制筒中，调整真空负压装置，定时定量滴入5-15℃的冷却剂液体硅油中，在表面张力的作用下，自然收缩成丸，擦净凉干后即得。

6.根据权利要求5所述的治疗心血管病药物的制备方法，其特征在于其中人参皂甙和丹参水溶性提取物的溶媒为水；人工麝香、人工牛黄、熊去氧胆酸、蟾毒配基和冰片的溶媒为无水乙醇。

7.根据权利要求5所述的的治疗心血管病的药物的制备方法，其特征在于：所用的中药材和天然药物的有效部位和有效成份分别在溶媒中溶解后，要分别经高压均质超微乳化至粒径不超过1um。

8.根据权利要求5所述的的治疗心血管病的药物的制备方法，其特征在于：分别经高压均质超微乳化的药物有效部位和有效成份要按先水溶性成分后脂溶性成分的顺序，分别依次加入温度为85℃已充分熔化的聚乙二醇6000中搅拌熔融。

9.根据权利要求5所述的的治疗心血管病的药物的制备方法，其特征在于：药物与载体聚乙二醇6000的比例为1∶9。