CN1600790A

CN1600790A - 一种碱解天然人参皂苷制备单体低极性人参皂苷及其苷元的方法

Info

Publication number: CN1600790A
Application number: CN 03134090
Authority: CN
Inventors: 杨凌; 何克江; 杨义
Original assignee: Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Current assignee: Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Priority date: 2003-09-28
Filing date: 2003-09-28
Publication date: 2005-03-30
Anticipated expiration: 2023-09-28
Also published as: CN100390192C

Abstract

本发明涉及由天然人参皂苷制备单体低极性人参皂苷20(S)－Rg₃、20(S)－Rh₂、20(S)－Rh₁、20(S)－原人参二醇或20(S)－原人参三醇的方法。本发明利用惰性气体保护、游离基诱发剂为碱解天然人参皂苷创造了良好条件，从而显著降低了反应温度、提高了反应的选择性、加快了反应速度，解决了定向制备低极性人参皂苷的问题。本方法简单、方便、成本低，通过原料和反应条件的控制可实现目标低极性人参皂苷单体的大批量制备，可满足药源的需求。

Description

一种碱解天然人参皂苷制备单体低极性人参皂苷及其苷元的方法

技术领域：

本发明涉及由天然人参皂苷制备低极性人参皂苷及其苷元的方法，特别是涉及碱解制备单体低极性人参皂苷20(S)-Rg₃、20(S)-Rh₂、20(S)-Rh₁、20(S)-原人参二醇或20(S)-原人参三醇的方法。

背景技术：

研究表明低极性人参皂苷有抗肿瘤和免疫调节作用、改善微循环作用、调节消化机能、安神、抗衰老、抗紧张、预防消化道溃疡、提高生命质量、增强记忆力和学习能力等多种生物活性。但是低极性人参皂苷在人参中的含量甚微。因此，低极性人参皂的生产方法一直倍受关注。

目前制备低极性人参皂苷及其苷元的方法有生物转化法(CN1229086A、CN01133410.X、CN02132403.4)、高温高压碱水解法(CN1225366A)、高温碱水解法(CN1293198A)、酸水解法(CN1243128A)、酸催化热解法(CN02144780.2)和合成法(JP8-208688、KR NO.95-7250)。

受酶选择性和化合物溶解度的限制，生物转化法仅适用于批量制备3-OH游离的低极性皂苷如C-K、C-Y、Mc和Mx。

酸解法中间产物复杂，终产物为侧链环化的人参二醇和C-20脱羟的化合物，而不是真苷元，产物没有主副之分，产物分离纯化困难。如人参皂苷Rb₁、Rb₂、Rb₃、Rc和Rd→20(S)-Rg₃、20(R)-Rg₃、Rk₁、Rg₅→20(S)-Rh₂、20(R)-Rh₂、Rk₂、Rh₃→人参二醇、20-烯-原人参二醇。

碱水解中，皂苷的转化路线为：20C-O脱糖→3C-O分步脱糖，如人参皂苷Rb₁、Rb₂、Rb₃、Rc和Rd→20(S)-Rg₃→20(S)-Rh₂→原人参二醇；产物构型保持不变，产物相对简单。但是，反应在100℃以下反应极为缓慢，一般将反应温度提高至200℃以上以加快反应速度。反应温度高给实际生产带来许多困难，并且反应难以停留在某一中间产物，产物无主次之分，不利于Rg₃或Rh₂的定向制备。另外选用高沸点脂肪醇为溶剂时，因溶剂不能回收，导致环境污染和成本上升。

发明的技术内容：

本发明的目的是提供一种可简单、方便、低成本、大批量地由天然人参皂苷直接降解制备单体低极性人参皂苷20(S)-Rg₃、20(S)-Rh₂、20(S)-Rh₁、20(S)-原人参二醇或20(S)-原人参三醇的方法，包括碱解和收集步骤，其特征在于：天然人参皂苷的降解是在惰性气体保护下、含有游离基诱发剂的碱性有机溶剂中进行。其中：

天然人参皂苷指二醇型人参皂苷Rb₁、Rb₂、Rb₃、Rc、Rd和三醇型人参皂苷Re、Rf、Rg₁、Rg₂；天然人参皂苷的浓度为0.005～0.1mol/L，以0.03～0.05mol/L为佳；二醇型人参皂苷的产物为20(S)-Rg₃、20(S)-Rh₂或20(S)-原人参二醇，三醇型人参皂苷的产物为20(S)-Rh₁、20(S)-原人参三醇。

保护性惰性气体为氮气、二氧化碳、氦气、氩气、氖气等。

游离基诱发剂为烷基过氧化物、酰基过氧化物、偶氮化合物、烷基过氧化氢、过羧酸酯等，如二叔丁基过氧化物、过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈、叔丁基过氧化氢等；其中以叔丁基过氧化氢或过氧化苯甲酰为佳，用量为0.01～0.2mol/L。

碱为碱金属、碱金属氧化物、碱金属氢氧化物、或低碳醇钠，如金属钠、金属钾、氧化钠、氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠等，用量为0.02～2mol/L，以1～2mol/L为佳。

有机溶剂为高沸点脂肪醇，如正丁醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇、丙三醇、常温呈液态的低分子量聚乙二醇，其中正丁醇可回收利用，但反应在高压釜中进行。

降解温度为160～180℃，降解时间1～5小时。

本发明由天然人参皂苷直接降解制备单体低极性人参皂苷及其苷元的方法中，最终的收集过程是：降解后的反应液经大量水稀释后收集沉淀；或直接经大孔吸附树脂除去水溶性的溶剂和水溶降解产物获目标产物；或经酸中和，用乙酸乙脂、正丁醇或氯仿萃取低极性皂苷，并经水洗除去水溶性的溶剂和水溶降解产物后，获目标低极性皂苷。以正丁醇为溶剂时，可减压回收正丁醇后再行上述处理。

本发明由天然人参皂苷直接降解制备单体低极性人参皂苷及其苷元的方法中，通过原料和反应条件的控制，可使反应对低极性人参皂苷20(S)-Rg₃、20(S)-Rh₂、20(S)-Rh₁、20(S)-原人参二醇或20(S)-原人参三醇具有极高的选择性，有利于实现目标低极性人参皂苷单体的制备。

本发明提供了一种可简单、方便、低成本、大批量地由天然人参皂苷直接碱解制备单体低极性人参皂苷20(S)-Rg₃、20(S)-Rh₂、20(S)-Rh₁、20(S)-原人参二醇或20(S)-原人参三醇的方法，显著降低了碱水解法对反应温度、提高了反应的选择性、加快了反应速度，解决了人参皂苷定向降解的难题。本工艺简单方便、成本低、回收率高(苷元收率≥90％)、质量好(含量≥80％)。

具体实施方式：

实施例1

5g人参二醇型皂苷，溶于100ml碱性正丁醇中(含NaOH 5g，过氧化苯甲酰0.1g)，在温度160℃(约0.14MPa)、氮气保护条件下，搅拌降解3h；反应液经中和(2mol/L HCl)、水洗(100mL×5)、无水硫酸钠干燥、减压蒸出正丁醇后，获残余物3.34g。经检验主要为人参皂苷20(S)-Rg₃(含量≥80％)以及少量人参皂苷20(S)-Rh₂和20(S)-原人参二醇。

实施例2

5g人参二醇型皂苷，溶于100ml碱性正丁醇中(含金属钠8g，过氧化苯甲酰1g)，在温度180℃(约0.15MPa)、氮气保护条件下，搅拌降解5h；反应液经中和(2mol/L HCl)、水洗(100mL×5)、无水硫酸钠干燥、减压蒸出正丁醇后，获残余物2.4g。经检验主要为20(S)-原人参二醇(含量≥80％)以及少量人参皂苷20(S)-Rg₃和20(S)-Rh₂。

实施例3

5g人参二醇型皂苷，溶于100ml碱性正丁醇中(含甲醇钠5g，过氧化苯甲酰0.5g)，在温度170℃(约0.145MPa)、氮气保护条件下，搅拌降解4h；反应液经中和(2mol/L HCl)、水洗(100mL×5)、无水硫酸钠干燥、减压蒸出正丁醇后，获残余物2.9g。经检验主要为人参皂苷20(S)-Rh₂(含量≥80％)以及少量人参皂苷20(S)-Rg₃和20(S)-原人参二醇。

实施例4

5g人参二醇型皂苷，溶于100ml碱性丙三醇中(含NaOH 5g，过氧化苯甲酰0.1g)，在温度160℃、氮气保护条件下，搅拌降解3h；反应液经中和(2mol/L HCl)、水稀释(1000mL)后收集沉淀；沉淀经水洗干燥获残余物3.12g。经检验主要为人参皂苷20(S)-Rh₂(含量≥80％)以及少量人参皂苷20(S)-Rg₃和20(S)-原人参二醇。

实施例5

5g人参皂苷Re，溶于100ml碱性正丁醇中(含NaOH 5g，过氧化苯甲酰0.5g)，在温度160℃(约0.14MPa)、氮气保护条件下，搅拌降解3h；反应液经中和(2mol/L HCl)、水洗(100mL×5)、无水硫酸钠干燥、减压蒸出正丁醇后，获残余物3.5g。经检验主要为人参皂苷20(S)-Rg₂(含量≥80％)以及少量人参皂苷20(S)-Rh₁和20(S)-原人参三醇。

实施例6

5g人参皂苷Rg₁，溶于100ml碱性正丁醇中(含NaOH 5g，和叔丁基过氧化氢0.5g)，在温度160℃(约0.14MPa)、氮气保护条件下，搅拌降解3h；反应液经中和(2mol/L HCl)、水洗(100mL×5)、无水硫酸钠干燥、减压蒸出正丁醇后，获残余物3.5g。经检验主要为人参皂苷20(S)-Rh₁(含量≥80％)以及少量20(S)-原人参三醇。

实施例7

5g人参三醇型皂苷，溶于100ml碱性正丁醇中(含金属钠0.5g，和叔丁基过氧化氢0.5g)，在温度170℃(约0.15MPa)、氮气保护条件下，搅拌降解5h；反应液经中和(2mol/L HCl)、水洗(100mL×5)、无水硫酸钠干燥、减压蒸出正丁醇后，获残余物3.4g。经检验主要为20(S)-原人参二醇(含量≥80％)以及少量人参皂苷20(S)-Rg₂和20(S)-Rh₁。

实施例8

5g人参二醇型皂苷，溶于100ml碱性丙三醇中(含NaOH 8g，和叔丁基过氧化氢0.5g)，在温度160℃、氮气保护条件下，搅拌降解3h；反应液经中和(2mol/L HCl)、水稀释(1000mL)后收集沉淀；沉淀经水洗干燥获残余物3.22g。经检验主要为人参皂苷20(S)-Rh₂(含量≥80％)以及少量人参皂苷20(S)-Rg₂和20(S)-原人参三醇。

实施例9

5g人参皂苷Rb₁，溶于100ml丙三醇中(含NaOH 8g，和叔丁基过氧化氢0.5g)，在温度170℃、氮气保护条件下，搅拌降解5h；反应液加水稀释(1000mL)后收集沉淀；沉淀经水洗干燥获残余物2.58g。经检验主要为20(S)-原人参二醇(含量≥80％)。

实施例10

5g人参皂苷Re，溶于100ml丙三醇中(含NaOH 8g，和叔丁基过氧化氢0.5g)，在温度170℃、氮气保护条件下，搅拌降解4h；反应液加水稀释(1000mL)后收集沉淀；沉淀经水洗干燥获残余物2.79g。经检验主要为20(S)-原人参三醇(含量≥80％)。

Claims

1、一种碱解天然人参皂苷制备单体低极性人参皂苷及其苷元的方法，包括降解和收集步骤，其特征在于：天然人参皂苷的降解是在惰性气体保护下、含有游离基诱发剂的碱性有机溶剂中进行；所述游离基诱发剂为烷基过氧化物、酰基过氧化物、偶氮化合物、烷基过氧化氢、过羧酸酯，用量为0.01～0.2mol/L；所述保护性惰性气体为氮气、二氧化碳、氦气、氩气、氖气。

2、按照权利要求1所述碱解天然人参皂苷制备单体低极性人参皂苷及其苷元的方法，其特征在于：所述游离基诱发剂为过氧化苯甲酰、和叔丁基过氧化氢。

3、按照权利要求1或2所述碱解天然人参皂苷制备单体低极性人参皂苷及其苷元的方法，其特征在于：所述碱为碱金属、碱金属氧化物、碱金属氢氧化物、或低碳醇钠，用量为0.02～2mol/L。

4、按照权利要求3所述碱解天然人参皂苷制备单体低极性人参皂苷及其苷元的方法，其特征在于：所述碱的用量为1～2mol/L。

5、按照权利要求1或2所述碱解天然人参皂苷制备单体低极性人参皂苷及其苷元的方法，其特征在于：所述有机溶剂为高沸点脂肪醇，如正丁醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇、丙三醇、常温呈液态的低分子量聚乙二醇。

6、按照权利要求1或2所述碱解天然人参皂苷制备单体低极性人参皂苷及其苷元的方法，其特征在于：所述天然人参皂苷指二醇型人参皂苷Rb₁、Rb₂、Rb₃、Rc、Rd和三醇型人参皂苷Re、Rf、Rg₁、Rg₂；天然人参皂苷的浓度为5～100g/L。

7、按照权利要求6所述碱解天然人参皂苷制备单体低极性人参皂苷及其苷元的方法，其特征在于：所述天然人参皂苷的浓度为30～50g/L。

8、按照权利要求1或2所述碱解天然人参皂苷制备单体低极性人参皂苷及其苷元的方法，其特征在于：所述降解温度为160～180℃，降解时间1～5小时。

9、按照权利要求1或2所述碱解天然人参皂苷制备单体低极性人参皂苷及其苷元的方法，其特征在于所述收集过程是：降解后的反应液经大量水稀释后收集沉淀；或直接经大孔吸附树脂除去水溶性的溶剂和水溶降解产物；或经酸中和，用乙酸乙脂、正丁醇或氯仿萃取低极性皂苷，并经水洗除去水溶性的溶剂和水溶降解产物后，获目标低极性皂苷。

10、按照权利要求9所述碱解天然人参皂苷制备单体低极性人参皂苷及其苷元的方法，其特征在于：以正丁醇为溶剂时，减压回收正丁醇后，再收集。