CN114702540A - 化合物20(s)-原人参二醇ppd的制备新方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及利用从人参非药用部位的茎叶或果实提取物高效转化制备20(S)‑原人参二醇(20(S)‑protopanaxadiol，PPD)的方法和应用。主要通过将人参皂苷粉末与碱粉末、金属氧化物混合后在高沸点溶液中发生转化，蒸制后的混合物经中和水洗得到富含PPD固体沉淀物。本发明转化西洋参总皂苷制备PPD的方法具有原料廉价易得，转化率高，分离简便等优点，适用于工业生产。该方法可以为PPD相关药物和保健品的研发提供基础条件。
Description
技术领域
本发明属于有机化学、天然药物化学等技术领域，具体涉及一种化合物20(S)- 原人参二醇(20(S)-protopanaxadiol，PPD)的高效制备新方法与应用。
背景技术
20(S)-原人参二醇(简称：PPD)，英文名为20(S)-protopanaxadiol，相对分子质量为460.7321(见图1)。PPD有着广谱抗肿瘤，对化疗产生氧化应激导致的肝肾损伤具有保护作用等功效，有着广阔的应用前景。目前其来源主要为人参属植物中所含的二醇型皂苷脱去分子中的糖以获得PPD。本发明从人参属植物中优选西洋参。西洋参茎叶提取物中还有大量Rb1等二醇组初级皂苷(Rebecca M.C., et al.Simplified Extraction ofGinsenosides from American Ginseng(Panax quinquefolius L.)for High-Performance Liquid Chromatography-Ultraviolet Analysis, Journal ofAgricultural&Food Chemistry,2005,53,9867-9873)为本发明最优原料。
西洋参为人参属多年生草本植物，原产于美国北部。作为名贵药材，西洋参有着良好的抗肿瘤，抗衰老，抗氧化等功效。西洋参皂苷作为西洋参主要活性成分。除了根须外，其在茎叶中同样有较高的含量。西洋参茎叶总皂苷以二醇型人参皂苷为主，而这些二醇型人参皂苷可在碱性条件下水解脱去分子结构中的糖基，最终获得PPD。
原人参二醇由初级二醇型皂苷脱去糖分子后制得。目前文献报导了多种脱糖的方法，常用方法有酸转化法，碱转化法和酶转化法。盐酸，醋酸等可将Rb1,Rb2, Rc等二醇组皂苷转化为PPD(Shoji S.,et al.Chemical Studies on Oriental PlantDrugs.XIV.Protopanaxadiol,a Genuine Sapogenin of Ginseng Saponins.Chemical &Pharmaceutical Bulletin.1966,14,595-600)；氢氧化钠，乙醇钠等碱在高温条件下，以高沸点脂肪醇为溶剂将二醇组皂苷转化为PPD(李绪文,等.碱催化降解法制备抗癌活性化合物20(S)-原人参二醇[N].高等学校化学学报,2006, 3(3):478～481.)；酶转化法则一般通过基因工程，将表达原人参二醇合成酶的基因导入酵母菌等菌种利用生物发酵进行转化(Pei,et al.,Enzymatic transformation of ginsenoside Rb1 to ginsenoside 20(S)-Rg3 by GH3β-glucosidase from Thermotoga thermarum DSM 5069T.Journal ofMolecular Catalysis.B,Enzymatic,2015,113, 104-109)。
碱转化法成功与否，主要取决于碱性强度和体系所提供的能量是否达到活化能。在碱性强度难以提高的状态下，可通过使用催化剂降低活化能，使碱转化反应在相对低温的条件下也能快速进行。过渡金属氧化物在3d轨道上一般充满了电子对，有良好的掠夺质子的能力，在碱转化反应中可协同碱的作用，增强碱性，促使糖苷键断裂(Laura,et al.,Effect of CeO2 and MgO promoters on the performance of a Ni/Al2O3 catalyst inthe steam reforming of biomass pyrolysis volatiles.Fuel ProcessingTechnology,2020,198,106223)；同时多数过渡金属氧化物在碱性环境中性质稳定，一般不会进入溶液体系中。因此过渡金属氧化物的催化作用对于碱转化反应有着良好的协同作用。
经过查阅文献梳理发现，现有PPD的制备工艺存在一定的缺陷，具体如下：
CN.106957351A中涉及到的碱转化制备PPD的方法，该方法以甘油为介质，利用惰性气体保护，使用强碱在230℃下转化人参总皂苷，抽滤得到固体。
CN.102731603A中涉及到另一种利用人参属茎叶总皂苷制备PPD的方法。该方法利用酸水解总皂苷制备PPD，反应温度为10-120℃，反应时间为2-80h，蒸干后获得产物。
CN.102925376A中涉及到利用基因工程将达玛二烯合酶，原人参二醇合成酶的编码基因导入酿酒酵母菌获得重组菌，该菌在30℃环境下于含有人参总皂苷的培养基中发酵8天得到PPD。
CN.110982720A中涉及到利用耶氏酵母中导入PPD合成相关酶的基因编码，并通过同源重组的方法获得生产效率更高的重组菌。
相关方法优缺点对比见表1.
表1.不同专利文献制备方法的优缺点比较
文献1：西洋参茎叶总皂苷高压碱降解成分及生物活性的研究，刘海宇，吉林大学硕士论文，2013年
本方法制备PPD的特点在于：
(1)利用过渡金属氧化物催化碱转化反应，反应原料为食品级或符合药典的辅料，无毒副产物引入和生成；
(2)反应条件温和，对设备要求低；
(3)反应速率较快，产率高，分离简便；
(4)适用于工业化大量生产，以及食品，药品保健品等领域的应用。
发明内容
鉴于现有技术存在的问题，本发明提供了一种化合物20(S)-原人参二醇的制备新方法，其特征在于，包括如下步骤：以食品级高沸点溶剂为载体，按最佳比例加入碱固体和人参总皂苷，再加入适量金属氧化物，加热后用蒸馏水稀释后经柱层析得到所述富含PPD固体沉淀物,。
作为本发明的一种优选技术方案，所述人参总皂苷来源于人参、西洋参，三七、绞股蓝等的根、茎、叶、果提取物中的一种或几种的混合物，优选西洋参茎叶总皂苷。
作为本发明的一种优选技术方案，使用的溶剂为水，丙二醇，丙三醇中一种或几种混合物，优选丙二醇作为反应溶剂。
作为本发明的一种优选技术方案，所使用的金属氧化物包括氧化镁(MgO)，氧化铈(CeO2)，氧化铁(Fe2O3)，氧化铬(Cr2O3)，氧化镍(NiO2)，氧化铜(CuO)，氧化锌(ZnO)以及以金属氧化物为主要成分的代赭石、禹余粮、磁石、空青中的一种或几种混合物，优选氧化铁
作为本发明的一种优选技术方案，使用的碱固体为氢氧化钠，氢氧化钾中一种或多种混合，优选氢氧化钠。
作为本发明的一种优选技术方案，所述柱层析分离方法包括正向硅胶，反向硅胶，大孔树脂，葡聚糖等一种或几种方法结合，优选大孔树脂分离法。
作为本发明的一种优选技术方案，所述方法为：称取氢氧化钠30g，加入300 mL丙二醇中预热溶解后，加入15g西洋参茎叶总皂苷，1.5g氧化铁，将温度控制在180℃，机械搅拌下反应3h；获得的反应液倒入1500mL蒸馏水中，用冰醋酸中和至pH＝7后减压抽滤，获得的固体用50％乙醇洗涤3次后烘干即可得到富含PPD固体沉淀物。
作为本发明的一种优选技术方案，所得到的富含PPD固体沉淀物，无毒副产物，可用于保健食品或药品的进一步加工。是具有良好抗肿瘤活性，护心养肾，保肝养肝的有效活性成分。
附图说明
附图1：20(S)-原人参皂苷化学结构
附图2：PPD产品HPLC色谱图
具体实施方式
本发明可结合以下具体实施例进一步说明，但本发明不局限于此。
实施例中所使用的西洋参茎叶总皂苷，皂苷含量约为80％(UV法)。
实施例1
称取氢氧化钠30g，加入300mL丙二醇中预热溶解后，加入15g西洋参茎叶总皂苷，1.5g氧化铁，将温度控制在100℃，机械搅拌下反应3h。获得的反应液倒入1500mL蒸馏水中，用冰醋酸中和至pH＝7后减压抽滤，获得的固体用 50％乙醇洗涤3次后烘干即可得到富含PPD固体沉淀物。
实施例2
称取氢氧化钠30g，加入300mL丙二醇中预热溶解后，加入15g西洋参茎叶总皂苷，1.5g氧化铁，将温度控制在120℃，机械搅拌下反应3h。获得的反应液倒入1500mL蒸馏水中，用冰醋酸中和至pH＝7后减压抽滤，获得的固体用 50％乙醇洗涤3次后烘干即可得到富含富含PPD固体沉淀物沉淀物。
实施例3
称取氢氧化钠30g，加入300mL丙二醇中预热溶解后，加入15g西洋参茎叶总皂苷，1.5g氧化铁，将温度控制在140℃，机械搅拌下反应3h。获得的反应液倒入1500mL蒸馏水中，用冰醋酸中和至pH＝7后减压抽滤，获得的固体用 50％乙醇洗涤3次后烘干即可得到富含PPD固体沉淀物。
实施例4
称取氢氧化钠30g，加入300mL丙二醇中预热溶解后，加入15g西洋参茎叶总皂苷，1.5g氧化铁，将温度控制在160℃，机械搅拌下反应3h。获得的反应液倒入1500mL蒸馏水中，用冰醋酸中和至pH＝7后减压抽滤，获得的固体用 50％乙醇洗涤3次后烘干即可得到富含PPD固体沉淀物。
实施例5
称取氢氧化钠30g，加入300mL丙二醇中预热溶解后，加入15g西洋参茎叶总皂苷，1.5g氧化铁，将温度控制在180℃，机械搅拌下反应3h。获得的反应液倒入1500mL蒸馏水中，用冰醋酸中和至pH＝7后减压抽滤，获得的固体用 50％乙醇洗涤3次后烘干即可得到富含PPD固体沉淀物。
实施例6
称取氢氧化钠30g，加入300mL丙二醇中预热溶解后，加入15g西洋参茎叶总皂苷，1.5g氧化铁，将温度控制在180℃，在机械搅拌下反应0.5h。获得的反应液倒入1500mL蒸馏水中，用冰醋酸中和至pH＝7后减压抽滤，获得的固体用50％乙醇洗涤3次后烘干即可得到富含PPD固体沉淀物。
实施例7
称取氢氧化钠30g，加入300mL丙二醇中预热溶解后，加入15g西洋参茎叶总皂苷，1.5g氧化铁，将温度控制在180℃，在机械搅拌下反应1.0h。获得的反应液倒入1500mL蒸馏水中，用冰醋酸中和至pH＝7后减压抽滤，获得的固体用50％乙醇洗涤3次后烘干即可得到富含PPD固体沉淀物。
实施例8
称取氢氧化钠30g，加入300mL丙二醇中预热溶解后，加入15g西洋参茎叶总皂苷，1.5g氧化铁，将温度控制在180℃，在机械搅拌下反应2.0h。获得的反应液倒入1500mL蒸馏水中，用冰醋酸中和至pH＝7后减压抽滤，获得的固体用50％乙醇洗涤3次后烘干即可得到富含PPD固体沉淀物。
实施例9
称取氢氧化钠30g，加入300mL丙二醇中预热溶解后，加入15g西洋参茎叶总皂苷，1.5g氧化铁，将温度控制在180℃，在机械搅拌下反应3.0h。获得的反应液倒入1500mL蒸馏水中，用冰醋酸中和至pH＝7后减压抽滤，获得的固体用50％乙醇洗涤3次后烘干即可得到富含PPD固体沉淀物。
实施例10
称取氢氧化钠30g，加入300mL丙二醇中预热溶解后，加入15g西洋参茎叶总皂苷，1.5g氧化铁，将温度控制在180℃，在机械搅拌下反应4.0h。获得的反应液倒入1500mL蒸馏水中，用冰醋酸中和至pH＝7后减压抽滤，获得的固体用50％乙醇洗涤3次后烘干即可得到富含PPD固体沉淀物。
实施例11
称取氢氧化钠20g，加入300mL丙二醇中预热溶解后，加入15g西洋参茎叶总皂苷，1.5g氧化铁，将温度控制在180℃，机械搅拌下反应3h。获得的反应液倒入1500mL蒸馏水中，用冰醋酸中和至pH＝7后减压抽滤，获得的固体用 50％乙醇洗涤3次后烘干即可得到富含PPD固体沉淀物。
实施例12
称取氢氧化钠40g，加入300mL丙二醇中预热溶解后，加入15g西洋参茎叶总皂苷，1.5g氧化铁，将温度控制在180℃，机械搅拌下反应3h。获得的反应液倒入1500mL蒸馏水中，用冰醋酸中和至pH＝7后减压抽滤，获得的固体用 50％乙醇洗涤3次后烘干即可得到富含PPD固体沉淀物。
实施例13
称取氢氧化钠50g，加入300mL丙二醇中预热溶解后，加入15g西洋参茎叶总皂苷，1.5g氧化铁，将温度控制在180℃，机械搅拌下反应3h。获得的反应液倒入1500mL蒸馏水中，用冰醋酸中和至pH＝7后减压抽滤，获得的固体用 50％乙醇洗涤3次后烘干即可得到富含PPD固体沉淀物。
实施例14
称取氢氧化钠30g，加入300mL丙二醇中预热溶解后，加入15g西洋参茎叶总皂苷，1.5g氧化铬，将温度控制在180℃反应3h，获得的反应液倒入1500 mL蒸馏水中，用冰醋酸中和至pH＝7后减压抽滤，获得的固体用50％乙醇洗涤 3次后烘干即可得到富含PPD固体沉淀物。
实施例15
称取氢氧化钠30g，加入300mL丙二醇中预热溶解后，加入15g西洋参茎叶总皂苷，1.5g氧化铜，将温度控制在180℃反应3h，获得的反应液倒入1500 mL蒸馏水中，用冰醋酸中和至pH＝7后减压抽滤，获得的固体用50％乙醇洗涤 3次后烘干即可得到富含PPD固体沉淀物。
实施例16
称取氢氧化钠30g，加入300mL丙二醇中预热溶解后，加入15g西洋参茎叶总皂苷，1.5g氧化镁，将温度控制在180℃反应3h，获得的反应液倒入1500 mL蒸馏水中，用冰醋酸中和至pH＝7后减压抽滤，获得的固体用50％乙醇洗涤 3次后烘干即可得到富含PPD固体沉淀物。
实施例17
称取氢氧化钠30g，加入300mL丙二醇中预热溶解后，加入15g西洋参茎叶总皂苷，1.5g氧化铈，将温度控制在180℃反应3h，获得的反应液倒入1500 mL蒸馏水中，用冰醋酸中和至pH＝7后减压抽滤，获得的固体用50％乙醇洗涤 3次后烘干即可得到富含PPD固体沉淀物。
实施例18
称取氢氧化钠30g，加入300mL丙二醇中预热溶解后，加入15g西洋参茎叶总皂苷和1.5g氧化铁，将温度控制在180℃，机械搅拌下反应3h。获得的反应液分别倒入1200mL蒸馏水中，用冰醋酸中和至pH＝7后减压抽滤，获得的固体用50％乙醇洗涤3次后烘干即可得到富含PPD固体沉淀物。
实施例19
称取氢氧化钠30g，加入300mL丙二醇中预热溶解后，加入15g西洋参茎叶总皂苷和1.5g氧化铁，将温度控制在180℃，机械搅拌下反应3h。获得的反应液分别倒入1800mL蒸馏水中，用冰醋酸中和至pH＝7后减压抽滤，获得的固体用50％乙醇洗涤3次后烘干即可得到富含PPD固体沉淀物。
实施例20
称取氢氧化钠30g，加入300mL丙二醇中预热溶解后，加入15g西洋参茎叶总皂苷和1.5g氧化铁，将温度控制在180℃，机械搅拌下反应3h。获得的反应液分别倒入2100mL蒸馏水中，用冰醋酸中和至pH＝7后减压抽滤，获得的固体用50％乙醇洗涤3次后烘干即可得到富含PPD固体沉淀物。
实施例21
称取氢氧化钠30g，加入300mL丙二醇中预热溶解后，加入15g西洋参茎叶总皂苷，1.5g氧化铁，将温度控制在180℃，机械搅拌下反应3h。获得的反应液倒入1500mL蒸馏水中，用冰醋酸中和至pH＝7后减压抽滤，获得的固体用少量水洗涤3次后烘干即可得到富含PPD固体沉淀物。
实施例22
称取氢氧化钠30g，加入300mL丙二醇中预热溶解后，加入15g西洋参茎叶总皂苷，1.5g氧化铁，将温度控制在180℃，机械搅拌下反应3h。获得的反应液倒入1500mL蒸馏水中，用冰醋酸中和至pH＝7后减压抽滤，获得的固体用 30％乙醇洗涤3次后烘干即可得到富含PPD固体沉淀物。
实施例23
称取氢氧化钠30g，加入300mL丙二醇中预热溶解后，加入15g西洋参茎叶总皂苷，1.5g氧化铁，将温度控制在180℃，机械搅拌下反应3h。获得的反应液倒入1500mL蒸馏水中，用冰醋酸中和至pH＝7后减压抽滤，获得的固体用 70％乙醇洗涤3次后烘干即可得到富含PPD固体沉淀物。
通过对上述不同方法进行优选，进一步获得最佳反应条件和原料比例。在保证西洋参茎叶总皂苷完全反应的前提下，优选出获得PPD产率最高的方案。
表2.不同温度对反应产率影响(氧化铁催化)
碱转化反应需要高温促进反应进行，根据上述实施例测定不同温度对碱转化反应的影响，如表2。受限于丙二醇沸点(187℃)无法进一步提升温度，有无催化剂条件下，180℃下底物转化率皆最高，因此取180℃作为反应温度。
表3.不同反应时间对反应产率影响
根据实施例测定反应时间对反应进程影响，如表3。结果表明，当反应进行至3h，底物已完全转化，PPD产量达到最高。因此取3h作为反应时间。
表4.不同碱浓度对反应产率影响
根据实施例对比不同碱浓度对反应影响，如表4。每300mL溶剂溶解30g 氢氧化钠即可使反应达到最大，增加到40g以后，反应体系出现结晶，变粘稠，不宜后期产物分离纯化。因此，取该浓度作为最佳浓度。
表5.不同金属氧化物催化对产物影响
根据实施例测定不同金属氧化物对反应催化作用以及是否引入有害杂质，表 5。实施例中，氧化铁对反应催化效果最佳，且对产品质量无明显影响。氧化铈效果仅次于氧化铁，但考虑其弱毒性，氧化铬中铬离子附着在固体上难以洗去。因此，取氧化铁作为催化剂。
表6.不同蒸馏水用量对粗产品产率影响
根据实施例测定不同蒸馏水洗涤量对产品影响，如表6。在实施例中，将反应物倒入1500mL蒸馏水后得到的沉淀杂质少，PPD回收率高。因此，选取1500 mL的蒸馏水对沉淀进行洗涤处理最佳。
表7.不同乙醇浓度对粗产品产率影响
根据实施例测定不同沉淀试剂对产品影响，如表7。在实施例中，50％乙醇在最大限度除去杂质的情况下且损失最少，PPD含量最高。因此，选取50％乙醇对沉淀进行洗涤处理。
对比实验例：西洋参总皂苷碱转化制备20(S)-原人参二醇
按每300mL溶剂加入15g总皂苷，30g氢氧化钠的比例，将总皂苷，氢氧化钠，加入反应溶剂中，分别加热至对应温度，持续3h，加水稀释后将沉淀抽滤洗涤获得富含PPD固体沉淀物。
D1对比实验例1
称取氢氧化钠30g，15g西洋参茎叶总皂苷，1.5g氧化铁加入水中，于高压反应釜中反应，温度控制在180℃，反应3h。获得的反应液倒入1500mL蒸馏水中冷却，用冰醋酸中和至pH＝7后减压抽滤，获得的固体用50％乙醇洗涤3 次后烘干即可得到富含PPD固体沉淀物，重复实验3次计算PPD产率及纯度。
D2对比实验例2
按上述比例精确称量30g氢氧化钠固体于丙二醇中溶解后加热至180℃，稳定后准确称量15g西洋参茎叶总皂苷和1.5g氧化铁加入溶液中反应3h，反应结束后加水稀释后抽滤得固体，洗涤固体沉淀，重复实验3次计算PPD产率及纯度，HPLC色谱图见图2。
D3对比实验例3
按上述比例精确称量30g氢氧化钠固体于丙三醇中溶解后加热至220℃，稳定后准确称量15g西洋参茎叶总皂苷和1.5g氧化铁加入溶液中，反应3h，反应结束后蒸干浓缩，洗涤固体沉淀，重复实验3次计算PPD产率及纯度。
D4对比实验例4
按上述比例精确称量30g氢氧化钠固体于丙三醇中溶解后加热至230℃，稳定后准确称量15g西洋参茎叶总皂苷和1.5g氧化铁加入溶液中，在溶液上层打入N2气体反应2h，加水稀释后抽滤得固体。洗涤固体沉淀，重复实验3次计算 PPD产率及纯度。
通过上述结果，结合实验过程总结不同溶剂下对PPD产率的影响的优缺点，具体见表8。
表8.不同工艺制备PPD特点对比
因此，综合各方面，本专利提供了最佳的反应方案，在保证了产率的同时也降低了操作难度。
以上对本发明进行一般性说明，并通过上述具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些改正和改进，并不仅限于上述实施方式，因此在不偏离本发明精神的基础上所做出的修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (8)
1.化合物20(S)-原人参二醇(20(S)-protopanaxadiol，以下简称PPD)的制备新方法，其特征在于，包括如下步骤：以食品级高沸点溶剂为载体，按最佳比例加入碱固体和人参总皂苷，再加入适量金属氧化物，加热后用适量蒸馏水稀释后，用溶剂进行洗涤，最后经柱层析得到PPD。
2.按权利要求1所述的方法，其特征在于，所述人参总皂苷来源于人参、西洋参，三七，绞股蓝等的根、茎、叶、果提取物中的一种或几种的混合物，优选西洋参茎叶总皂苷。
3.按权利要求1所述的方法，其特征在于，使用的溶剂为水，丙二醇，丙三醇中一种或几种混合物，优选丙二醇作为反应溶剂。
4.按权利要求1所述的方法，其特征在于，所使用的金属氧化物包括氧化镁(MgO)，氧化铈(CeO2)，氧化铁(Fe2O3)，氧化铬(Cr2O3)，氧化镍(NiO2)，氧化铜(CuO)，氧化锌(ZnO)以及以金属氧化物为主要成分的代赭石、禹余粮、磁石、空青中的一种或几种混合物，优选氧化铁。
5.按权利要求1所述的方法，其特征在于，使用的碱固体为氢氧化钠，氢氧化钾中一种或多种混合，优选氢氧化钠。
6.按权利要求1所述的方法，其特征在于，所述柱层析分离方法包括正向硅胶，反向硅胶，大孔树脂，葡聚糖等一种或几种方法结合，优选大孔树脂分离法。
7.按权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于：称取氢氧化钠30g，加入300mL丙二醇中预热溶解后，加入15g西洋参茎叶总皂苷，1.5g氧化铁，将温度控制在180℃，机械搅拌下反应3h；获得的反应液倒入1500mL蒸馏水中，用冰醋酸中和至pH＝7后减压抽滤，获得的固体用50％乙醇洗涤3次后烘干，在经大孔树脂柱层析分离即得PPD。
8.按权利要求7得到的富含PPD固体沉淀物，无毒副产物，具有良好抗肿瘤活性，护心养肾，保肝养肝的有效活性成分。可用于保健食品或药品的进一步加工。所述药物或保健品是片剂，胶囊剂，粉针剂，注射剂，丸剂，软胶囊，颗粒剂或贴剂的剂型。
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| CN202210076082.2A Pending CN114702540A (zh) | 2022-01-23 | 2022-01-23 | 化合物20(s)-原人参二醇ppd的制备新方法与应用 |
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| CN (1) | CN114702540A (zh) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1508144A (zh) * | 2002-12-13 | 2004-06-30 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 人参皂苷真苷元的制备方法 |
| CN1600790A (zh) * | 2003-09-28 | 2005-03-30 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种碱解天然人参皂苷制备单体低极性人参皂苷及其苷元的方法 |
| CN1640406A (zh) * | 2004-01-08 | 2005-07-20 | 山东绿叶天然药物研究开发有限公司 | 一种以拟人参皂苷元（Ocotillol)为有效成分的戒毒、促智药物及其制备方法和用途 |
| CN101054400A (zh) * | 2007-05-28 | 2007-10-17 | 尹建元 | 一种新人参二醇及其衍生物、其制备方法及其医药用途 |
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-
2022
- 2022-01-23 CN CN202210076082.2A patent/CN114702540A/zh active Pending
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