CN1575199A - 相容性－多相有机溶剂系统 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种包含两种或多种单一或混合有机溶剂的溶剂系统，其特征在于：通过改变温度条件，能够可逆改变该溶剂系统状态，即从一种均一相容的混合溶剂系统的状态，其中构成该溶剂系统的两种或多种单一或混合有机溶剂是均一相容混合的，改变成产生两个或多个分离的相的其它分离的溶剂系统的状态，所述相分别主要由构成该溶剂系统的两种或多种单一或混合有机溶剂组成；当该溶剂系统为均一混合溶剂系统时，该系统可均匀地溶解只可溶于一种单一或混合有机溶剂的化学成分；本发明还提供使用该溶剂系统制备化合物的方法。

Description

相容性-多相有机溶剂系统

技术领域

本发明主要提供一种溶剂系统，其特征在于反应控制、反应生成物的回收更容易；本发明进一步提供利用该反应溶剂系统制备化合物的方法。

确切地说，本发明是含有两种或多种单一有机溶剂、或两种或多种混合有机溶剂的溶剂系统。该溶剂系统具有如下特点：溶剂系统可以随温度条件的改变进行可逆的状态改变，即从一种均一相容的混合溶剂系统的状态，其中组成该溶剂系统的两种或多种单一有机溶剂、或两种或多种混合有机溶剂是均一相容混合的，改变成另一种分离的溶剂系统状态，其中所述溶剂系统分离为主要由构成该溶剂系统的两种或多种单一有机溶剂或混合有机溶剂组成的两相或多相，并且能够均匀溶解只溶于一种单一有机溶剂或混合有机溶剂中的化学成分。另一方面，本发明还提供一种化合物的制备方法，它使反应的控制、产物的分离和回收变得更容易，该方法包括在由两种或多种单一有机溶剂或混合有机溶剂组成的均一相容的溶剂系统中进行化合物反应，然后通过将该混合溶剂系统分离成主要由两种或多种单一有机溶剂、或混合有机溶剂构成的两相或多相来实质终止反应；回收在含有单一有机溶剂或混合有机溶剂作为主要成分的一种相中生成的产物或作为沉淀回收。

例如在使用电解质的该系统中，本发明涉及这样一种溶剂系统，它能够容易地可逆地从溶解电解质的均一相容混合溶剂系统的状态转换为主要由两种或多种单一有机溶剂或混合有机溶剂组成的一种分离相中，可通过溶解电解质来分离电解质的分离的溶剂状态；本发明还涉及上述反应溶剂系统和应用所述反应溶剂系统制备化合物的方法。本发明进一步涉及一种可利用上述反应溶剂系统制备肽的高分子化合物的合成方法。发现了一种具有下述功能的化合物残基：具有在传统的肽固相合成方法中开始形成肽氨基酸单元的结合部分，负载使氨基酸单元依次结合、延伸的肽链的功能；进一步将具有上述肽合成开始前的氨基酸单元的结合部分的化合物和合成中肽链所结合的化合物溶解于一种溶剂或混合溶剂系统的功能。换句话说，利用这种化合物，通过这种转移结合，使聚合反应能够在相容多相有机溶剂系统中进行。

背景技术

在化学反应中，如果目标产物能从催化剂、反应添加剂或副产物中轻易分离，那么不仅可以大大减少分离操作步骤，而且通过减少操作过程中试剂的量，更可以有效减少对环境有害物质的产生。在研究阶段，这种容易地分离产物的方法有如下得到验证。

1、固相合成法，其特点是：在固体分散在溶剂中的状态下，该分散溶剂中的固体表面的分子与溶解于溶剂中的分子之间的关联反应在分散于溶剂中的固体的表面上进行。

2、氟化相容双相反应系统，其特点是：氟化的烷烃和通常的低极性有机溶剂相组合。

3、在包含水和有机溶剂的双相间使用相转移催化剂的反应系统。

4、在两种或多种有机溶剂组合中，可以通过改变相分离状态、改变溶解或分散于溶剂中的高分子载体的溶解能力来控制高分子或连接高分子的化合物的化学反应性，并通过分离进行提纯。

上述反应系统中，方法2中组成各溶剂的成分通过加热而相容。但是可使用的溶剂仅限于与低极性氟化溶剂有相对高亲合性的低极性溶剂。具体来说，此方法存在下述问题：即需要使用昂贵的氟化溶剂、被溶解物质必须进行氟化，因为要溶解于氟化溶剂中；此外，在溶解有机或无机盐的反应情况下，很难使用极性物质例如生物分子，因为高介电常数溶剂不具这种特性。

方法3可以说是将高介电常数或高极性溶剂与低介电常数或低极性溶剂组合的反应系统。虽然这些溶剂由于物理性质的不同而形成了双相结构，但是还不能获得借助简单的外部条件变化就能够可逆的均一相容混合溶剂。此外，由于反应被限制在分离的两层的界面上，所以反应性不能说高。

方法4中，当用高分子作溶质或试剂时，随着溶剂的相分离，容易控制低分子成分和高分子成分的分离。而许多的化学反应是在低分子之间进行反应的。在应用多种低分子物质的化学反应中，通过精确利用这些低分子物质间的溶解度差从非目标物质中分离出目标产物，这在实用水平上被认为是非常困难的。原因如下：当双相分离状态是由两种或多种混合有机溶剂组合而形成时，上层和下层溶剂的成分几乎都不是单一成分，而是与另一层的主要溶剂成分相混合。

因此，本发明的目的是构建了一种反应系统，以解决反应控制、反应产物分离和纯化问题。在深入研究这些问题的过程中，本发明人发现：特定非极性有机溶剂和极性有机溶剂对化学成分有不同的溶解能力，并只需改变温度条件即可可逆地、容易地转换为两种溶剂状态，即均一相容混合溶剂状态和相分离的分离溶剂状态；进而可以在空间上几乎完全地分离单一和多种物理性质不同的低分子溶质成分；并且只在均一相容混合溶剂状态下满足实质反应条件，从而解决了上述问题。

上述非极性有机溶剂和极性有机溶剂是分别由一种有机溶剂构成的单一有机溶剂，或是由分别所属的两种或多种溶剂按适当的比例混合而成的混合有机溶剂。

在所述问题解决过程中，例如在简单条件下，溶解通常电解质的极性溶剂与非极性有机溶剂不能形成均一相容混合溶剂状态，特别是很难使其进行可逆性变化。但是，在本发明人发现的溶剂系统中，一种溶剂能够溶解电解质，且只通过控制温度即可可逆地实现溶解电解质的均一相容混合溶剂状态，和只在主要由一种相分离的有机溶剂组成的单一有机溶剂或混合有机溶剂中溶解电解质的可分离的状态。这种现象的发现是令人惊奇的，这种溶剂系统对今后设计和构建各种反应系统非常有用，因为离子性物质在反应系统中被频繁使用，且反应后离子性物质的分离非常困难。进一步地，这种溶剂系统可以构建一种功能性系统，它不仅可以控制反应过程，而且可以控制纯化过程、相容-相分离，例如在临界温度下使电流通过；此外，作为新的功能性材料，它也具有非常远大的前景。

另一方面，本发明人为实现这种溶剂系统的实际应用，合成了一种化合物，这使得该溶剂系统的实际应用成为可能。例如，他们设计了具有一个氨基酸单元结合部分的化合物，该化合物通过可利用该溶剂系统的残基，在肽合成的方法中，启动肽的形成，例如通式A表示的化合物，并构建了一种能够利用这种溶剂系统的反应系统。

                      通式A

在通式A中，L₁代表与氨基酸结合的羟基，与硫羟基、氨基或羰基结合的单键，与上述羟基、硫羟基、氨基或羰基结合的原子基团，或与虚线结合形成双环稠合芳环的原子基团；其中的虚线是一个原子基团，通过与H或L₁结合，形成所述稠合芳环；X代表O、S、酯基、硫基或亚胺基；R代表碳原子数为10以上的烃基，可以含有O、S或N，它们作为成键原子能够提高环烷溶剂的溶解度；n代表1-5的整数。另一方面，当所述含有10个以上碳原子的烃基可提高环烷溶剂的溶解度时，R上有具有与所述氨基酸结合的官能团的支链和/或取代基。

依据技术特性，通式A的化合物的残基在本发明中被称作载体。

此肽合成反应可适用于低聚物或多聚物例如蛋白质、DNA、RNA或多糖的合成。

发明详述

A、本发明第一方面是一种溶剂系统，该系统包含两种或多种单一有机溶剂或混合有机溶剂，所述溶剂系统通过改变温度条件，能够如下进行可逆的状态改变：从一种均一相容混合溶剂系统状态，其中组成该溶剂系统的两种或多种单一有机溶剂、或两种或多种混合有机溶剂是均一相容混合的，改变成另一种分离的溶剂系统状态，其中该溶剂系统分离为主要由构成该溶剂系统的两种或多种单一有机溶剂或混合有机溶剂组成的两相或多相，而且能够均匀溶解只溶于一种单一有机溶剂或混合有机溶剂的化学成分。

所谓“只溶于某一种单一有机溶剂或混合有机溶剂”并不是说完全不溶解在其它单一有机溶剂或混合有机溶剂中，而是指加入的化学成分大部分溶解在一种单一有机溶剂或混合有机溶剂中，加入的化学成分只有几个百分比溶解在其它单一有机溶剂或混合有机溶剂中。

B、优选本发明的第一方面是如A所述的溶剂系统，其中化学成分参与了反应，在构成该溶剂系统的有机溶剂或有机溶剂类的至少一种为主要成分的相中，溶解至少参与上述反应的化学成分的一种成分；在分离的溶剂状态下不能满足进行实质的化学反应的条件，只有在均一相容混合溶剂系统状态下反应才能满足进行实质的化学反应的条件。

C、更优选本发明的第一方面是如A或B所述的溶剂系统，其中一种单一有机溶剂或混合有机溶剂中含有环烷类，其它单一有机溶剂或混合有机溶剂含有选自硝基烷、腈、醇、卤代烷基、酰胺和亚砜中的至少一种。

D、进一步优选本发明第一方面是如C所述的溶剂系统，其中硝基烷的烷基的碳原子数为1、2或3；腈中的烷基的碳原子数为1、2或3；酰胺为N-二烷基或N-单烷基酰胺，其烷基和甲酰基或酰基总的碳原子数为6以下；醇的碳原子数为8以下；亚砜的烷基的碳原子数为1、2或3；卤代烷基中烷基的碳原子数为6以下。

E、本发明第二方面是制备化合物的方法，该方法包括利用两种或多种单一有机溶剂或混合有机溶剂的溶剂系统，其中所述溶剂系统可通过改变温度条件，进行如下的可逆的状态改变：从一种均一相容混合溶剂系统状态，其中组成该溶剂系统的两种或多种单一有机溶剂、或两种或多种混合有机溶剂是均一相容混合的，改变成另外一种分离的溶剂系统状态，其中该溶剂系统分离为主要由构成该溶剂系统的两种或多种单一有机溶剂或混合有机溶剂组成的两相或多相，此溶剂系统能均匀溶解可只溶于其中一种单一有机溶剂或混合有机溶剂中的化学成分。使用作为化学成分参与化学反应的化学成分，添加该化学成分，反应在实现满足化学反应条件的均一相容混合溶剂系统的温度条件下进行，然后改变温度条件，以使两种或多种单一有机溶剂或混合有机溶剂分离为主要由构成该溶剂系统的两种或多种单一有机溶剂或混合有机溶剂组成的两个或多个相。在含有单一有机溶剂或混合有机作为主要成分的相中，作为沉淀通过分离进行回收。

F、优选本发明第二方面是如E所述化合物的制备方法，其中一种单一有机溶剂或混合有机溶剂中含有环烷类，其它单一有机溶剂或混合有机溶剂中含有选自硝基烷基、腈、醇、卤代烷基、酰胺或亚砜中的至少一种。

G、本发明第二方面是如F所述的化合物的制备方法，其中硝基烷中烷基的碳原子数为1、2或3；腈中的烷基的碳原子数为1、2或3；酰胺为N-二烷基或N-单烷基酰胺，其烷基和甲酰基或酰基总的碳原子数为6以下；醇的碳原子数为8以下；亚砜中的烷基的碳原子数为1、2或3；卤代烷基中的烷基的碳原子数为6以下。

H、本发明第三方面是如E、F或G所述的化合物的制备方法，其中使用电解质作为参与反应的化学成分，通过电解进行反应。

I、本发明第四方面是上述各项的化合物的制备方法，其中通过照射紫外-可见光进行反应。

J、本发明第五方面是利用A所述的溶剂系统制备肽的方法，特别是本发明第五方面是通过液相合成制备肽的方法，该方法包括：

使用由可以提高溶解度的化合物得到的载体与一种构成可控制所述条件的溶剂系统的溶剂或混合溶剂A的组合，作为引入了要合成的肽的羧基末端的氨基酸残基的残基；

使上述化合物在所述溶剂或混合溶剂A中的溶解度提高，其中所述化合物通过向结合有要合成的肽的羧基末端的氨基酸残基载体的肽或所述肽中依次引入氨基酸来使其肽链延伸；

作为与所述溶剂或混合溶剂A组合的其它溶剂或混合溶剂B，使用下述溶剂：在比形成上述相容条件的温度低的条件下，优先溶解上述肽链延伸链中所用的各种氨基酸；在比形成上述相容条件的温度高的条件下，在相容条件下形成溶剂并溶解肽原料化合物；

在相分离条件下，用可溶解氨基酸的溶剂替代上述B，其中所述氨基酸是用于依次合成所设计的肽的氨基酸，所述B可溶解在各种α-位氨基结合保护基团的保护氨基酸；替代后，提高温度以呈现相容状态。

K、优选本发明第五方面是通过J的液相合成制备肽的方法，其中包含一种有机溶剂或混合溶剂的有机溶剂包含环烷化合物，与包含所述溶剂或混合溶剂A的上述有机溶剂组合的包含其它溶剂或混合溶剂B的有机溶剂选自硝基烷、腈、醇、卤代烃、酰胺或亚砜的至少一种。

L、更优选本发明第五方面是如J所述的液相合成制备肽的方法。其中硝基烷中的烷基的碳原子数为1、2或3；腈中的烷基的碳原子数为1、2或3；酰胺为N-二烷基或N-单烷基酰胺，其烷基和甲酰基或酰基总的碳原子数为6以下；醇的碳原子数为8以下；亚砜中的烷基的碳原子数为1、2或3；卤代烷基的碳原子数为6以下。

M、本发明第五方面是通过J、K和L的液相合成来制备肽的方法，其中形成肽原料化合物的载体是具有亲环烷溶剂部分与氨基酸结合的官能团、来自通式A所示的芳族烃环或具有10个以上碳原子的基本骨架化合物的残基。

N、优选本发明第五方面是通过M的液相合成制备肽的方法，其中通式A所示化合物是选自通式组B所示基团的化合物。

                   通式组B

在上述通式组B中，X、R和n的含义同通式A，Q代表单键或烃基，R₂代表与氨基酸结合的羟基、硫羟基、氨基或羰基，R₃和R₄代表如通式C所示基团

                    通式C

R₅代表与氨基酸结合的羟基、硫羟基、氨基或羰基。

附图简述

图1表示溶解原料的溶剂A’和溶解催化剂及反应添加剂的溶剂A”分别分离成单一有机溶剂或混合有机溶剂的状态。B代表反应步骤B，通过调整温度条件形成均一相容混合溶剂系统状态，并进行反应；C代表分离的溶剂系统，它能够可逆性地分离成以含有该溶剂系统的溶剂为主要成分的不同溶剂相，例如，分离成溶解产物的溶液相C’以及溶解催化剂和反应添加剂的溶液相C”。即图1显示了依据本发明所述溶剂系统理论，分离产物和循环使用催化剂及反应添加剂的方法。

图2显示了环己烷CH：硝基烷[硝基甲烷NM、硝基乙烷NE]溶剂系统的均一相容混合溶剂系统-分离溶剂系统的混合比、温度与相容性状态改变之间的相关性。

图3显示了环己烷-二甲基甲酰胺(DMF)-二甲基乙酰胺(DMA)混合溶剂系统向均一相容混合溶剂系统进行状态改变的温度特性。

图4显示了环己胺CH-乙腈AN-丙腈PN混合溶剂系统的均一相容混合溶剂系统-分离溶剂系统的混合比例、温度与相容性状态改变的相关性。

图5显示了均一相容混合溶剂系统-分离溶剂系统的状态改变的测量结果。利用含有电解质和可氧化有机化合物的溶剂系统，进行选择性氧化反应，并用如下方法测量。即插入玻璃化炭黑电极(工作电极)、铂阴极和银-氯化银电极，电压在-0.2～2.0伏之间进行周期性变化，电位变化率为100mV/秒，测量相应的电流；a代表加热至55℃形成均一相容混合溶剂系统的情况，b代表20℃下硝基烷相的情况，c代表20℃下环烷相的情况。

实施本发明的最佳方案

下面更详细地介绍本发明。

A.本发明提供的溶剂系统由两种或多种单一有机溶剂或混合有机溶剂组成，通过较小的温度改变，能可逆地形成均一相容混合溶剂系统状态和分离为多相的分离溶剂系统状态。

具有这种性质的单一有机溶剂或混合有机溶剂组合的溶剂是本发明的溶剂系统的基础。

1、一种单一有机溶剂或混合有机溶剂主要是低极性溶剂，作为组成该溶剂的化合物组包括烷、环烷、烯、炔或芳族化合物，优选环烷类化合物，更优选环己烷。因为考虑到环己烷的椅型构象-船型构象异构体的转换可与其它溶剂相关地在温和条件下发生改变，进而推测上述本发明的溶剂系统能够实现。依据推测的特性，在上述两相溶剂系统中，可以认为形成溶质的主要部分几乎完全分布在某一相中的状态。具体来说，环己烷的融点为6.5℃，相对较高，环己烷具有可固化分离反应产物的优点，所以从这一点来看，环己烷可以说是一个优选的溶剂。

2、与上述1组合的单一有机溶剂或混合有机溶剂主要为高极性的有机溶剂，优选选择性地溶解具有高极性的溶质例如无机盐，有机盐，无机碱，无机酸，有机碱，有机酸，路易斯酸，路易斯碱，两性离子物质，离子性感光剂(亚甲基蓝)，支持电解质，有机金属化合物，极性有机分子如醇、苯酚、芳族化合物、羧酸、胺、醛、酮、醚、酰胺、硝基化合物、卤化物、硫醇、砜、亚砜、异腈、酸酐或酯、水、极性高分子、氨基酸、肽、蛋白质及其衍生物、核酸及其衍生物、糖及其衍生物、脂类及其衍生物等。更优选的溶剂是硝基烷、腈、醇、卤代烷基、酰胺及亚砜类。

由于需要在各种反应中应用上述溶剂系统，因此该溶剂系统在均一相容混合溶剂系统状态下必须能够溶解该反应众所使用的溶质、催化剂、载体以及添加剂，由此看来，该溶剂系统必须有所选择。

例如，使用环己烷作为溶剂来溶解产物时，有以下优点：即通过冷却溶液至0℃，产物能作为固体分离，加热作为固态分离的产物，蒸发除去共存的环己烷，因此产物可以很容易提纯。

3、为了确立上述通过液相合成制备肽的方法，重要的是要选择化合物，该化合物作为肽原料化合物，在分离溶剂系统状态下能够提高在某一单一有机溶剂或混合有机溶剂中的溶解度，而不溶解在与所述单一有机溶剂或混合有机溶剂组合的其它单一有机溶剂或混合有机溶剂中。通式A所示的残基以及具有碳原子10以上烃基基本骨架的化合物的残基具有上述的物理性能。

4、通过液相合成制备肽的方法中所用的氨基酸，可以是在传统固相肽制备方法中使用的保护氨基酸，例如，Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)-氨基酸、Boc(叔丁氧基羰基)氨基酸或者Cbz(苄氧基羰基)-氨基酸。

5、使用包含可溶性载体[SC]的包含由可溶性载体[SC]-缬氨酸(VaL)-甘氨酸-Fmoc(SC)-VaL-GLy-Fmoc)组成的肽链的延伸基本步骤及过程如下图所示。

实施例

以下实施例是对本发明的具体说明，但是并不意味着本发明的权利仅限于此。

首先说明溶剂系统的具体例子。

实施例1

在10℃、一个大气压条件下，向装有10mL环己烷的反应容器(玻璃)中加入50mL硝基烷。使用硝基甲烷和硝基乙烷的混合物作为硝基烷，制备如下比例的混合物：10∶0(50mL∶0mL)、9∶1(45mL∶5mL)、8∶1(40mL∶10mL)、7∶3(35mL∶15mL)、6∶4(30mL∶20mL)、5∶5(25mL∶25mL)、4∶6(20mL∶30mL)、3∶7(15mL∶35mL)、2∶8(10mL∶40mL)、1∶9(5mL∶45mL)和0∶10(0mL∶50mL)。

在10℃时，上述11种有机溶剂混合物中，硝基甲烷∶硝基乙烷的比例在10∶0至3∶7之间的混合物分为离两相(上层主要成分为环己烷，下层主要成分为硝基烷)。

逐渐升高这些溶剂的温度，当温度升高至图2所示温度以上时，溶剂变成完全均一相容的混合溶剂。只要维持温度在此均一化温度以上，不需要由外部施加物理操作例如搅拌，上述均一相容混合溶剂系统就可以保持其均一溶液状态。此外，当冷却上述溶剂至均一化温度以下时，这些溶剂立即分离成两相(分离的溶剂系统)。这种均一相容混合溶剂系统-分离溶剂系统的状态改变现象随着加热和冷却过程，能够反复可逆地进行。另一方面，硝基甲烷∶硝基乙烷的混合比例在2∶8至0∶10之间的溶剂，在10℃时为均一溶剂，通过冷却能够分离为两相，而当加热这些溶剂时，它们又变成均一相容混合溶剂，换句话说，对于这些溶剂，均一相容混合溶剂系统-分离溶剂系统的状态改变现象也能够反复可逆地进行。

实施例2

改变实施例1中环己烷∶硝基烷(硝基烷是硝基甲烷或硝基乙烷或它们的混合物的比例，则标示均一相容混合溶剂系统-分离溶剂系统状态改变的温度也改变。如图2所示，在环己烷∶硝基烷比例为2∶5的(20mL环己烷∶50mL硝基烷)情况下，当硝基烷(硝基甲烷和硝基乙烷的混合物)的组成改变时，表示均一相容混合溶剂系统状态的温度也如实施例1一样改变，此温度比环己烷∶硝基烷比例为1∶5时的温度约高25℃。在环己烷∶硝基烷的比例为1∶1(30mL环己烷∶30mL硝基烷)的情况下，标均一相容混合溶剂系统状态的温度会变得更高。但是，当环己烷的比例比环己烷∶硝基烷比例为1∶1的情况更高时，表示均一相容混合溶剂系统状态-分离溶剂系统状态改变的温度并没有太大变化。基于上述事实，我们可以确定，这种溶剂混合物可以通过改变环己烷、硝基甲烷和硝基乙烷的比例而形成均一相容混合溶剂系统-分离溶剂系统状态。

此种倾向在混合有机溶剂系统例如环己烷-乙腈、环己烷-乙腈-任意有机溶剂(例如丙腈)或环己烷-硝基烷-任意有机溶剂(例如二甲基甲酰胺)中都能够观察到。

实施例3

环己烷-二甲基甲酰胺(DMF)-二甲基乙酰胺(DMA)混合溶剂系统向均一相容混合溶剂系统进行状态改变的温度特性见图3。

在10℃、一个大气压条件下，向装有50mL环己烷的反应容器(玻璃)中加入50mL酰胺有机溶剂二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMA)组合的有机溶剂系统。制备混合比例如下改变的DMF和DMA混合物作为酰胺有机溶剂：10∶0(50mL∶0mL)、9∶1(45mL∶5mL)、8∶1(40mL∶10mL)、7∶3(35mL∶15mL)、6∶4(30mL∶20mL)、5∶5(25mL∶25mL)、4∶6(20mL∶30mL)、3∶7(15mL∶35mL)、2∶8(10mL∶40mL)、1∶9(5mL∶45mL)和0∶10(0mL∶50mL)。所有上述11种有机溶剂混合物在10℃时分离成两相(上层的主要成分为环己烷，下层的主要成分为酰胺有机溶剂)。当逐渐升高上述溶剂的温度时，通过使温度升高至如图所示温度以上，这些溶剂变成完全均一相容的混合溶剂。只要维持温度在此均一化温度之上，不需要由外部施加物理操作例如搅拌，上述均一相容混合溶剂系统就可以保持其均一相容溶液状态。当冷却上述溶剂至均一化温度以下时，这些溶剂立即分离成两相(分离的溶剂系统)。这种均一相容混合溶剂系统-分离溶剂系统的状态改变现象随着加热和冷却过程能够反复可逆地进行。

实施例4

环己烷(CH)-乙腈(AN)-丙腈(PN)混合溶剂系统向均一相容混合溶剂系统进行状态改变时的温度特性。见图4。

在10℃，一个大气压条件下，向装有50mL环己烷的反应容器(玻璃)中加入50mL腈类有机溶剂甲腈(MeCN)和乙腈(EtCN)的混合溶剂。制备比例如下改变的MeCN和EtCN混合物作为腈类有机溶剂：10∶0(50mL∶0mL)、9∶1(45mL∶5mL)、8∶1(40mL∶10mL)、7∶3(35mL∶15mL)、6∶4(30mL∶20mL)、5∶5(25mL∶25mL)、4∶6(20mL∶30mL)、3∶7(15mL∶35mL)、2∶8(10mL∶40mL)、1∶9(5mL∶45mL)和0∶10(0mL∶50mL)。上述11种有机溶剂混合物中，MeCN/EtCN混合比例为2∶8或更高的混合物在10℃时分离成两相(上层的主要成分为环己烷，下层的主要成分为腈类有机溶剂)(分离的溶剂系统)。当逐渐升高上述溶剂的温度时，通过温度升高至如图所示温度以上，这些溶剂变成完全均一相容的混合溶剂。只要维持温度在此均一化温度之上，不需要由外部施加物理操作例如搅拌，上述均一相容混合溶剂系统就可以保持其均一相容溶液状态。当冷却上述溶剂至均一化温度以下时，这些溶剂立即分离成两相(分离的溶剂系统)。这种均一相容混合溶剂系统-分离溶剂系统的状态改变现象随着加热和冷却过程能够反复可逆地进行。

上述实施例表明，当利用本发明的溶剂系统时，均一溶解化学成分的均一相容混合溶剂系统可以被分离成两相：主要成分是含有该溶剂系统的单一有机溶剂的相和主要成分是混合有机溶剂的相，上述化学成分被分离并被包含在其中某一分离相中，换句话说，该溶剂系统是能够在化学反应后容易分离上述化学成分的溶剂系统。

下图为光化学反应引发剂进入均一相容混合溶剂系统的溶解过程，以及光化学反应引发剂进入分离溶剂系统的分离相中的提纯过程的说明。

实施例5

在25℃和一个大气压的条件下，将环己烷∶硝基乙烷∶硝基甲烷为15∶4∶1(15mL∶4mL∶1mL)的混合溶剂装入玻璃容器中。在此温度条件下，上述溶剂分离为主要成分为环己烷的上层以及主要成分为硝基烷(硝基甲烷和硝基乙烷的混合物)的下层。将1mg亚甲基蓝(光化学反应引发剂)加入到该溶剂系统中，超过99.9％的亚甲基蓝被溶解在下层。将上述混合溶液加热至45℃，变成均一相容混合溶剂，亚甲基蓝也溶解到均一相容混合溶剂中。当上述溶液冷却至25℃时，该溶液立即分离成两相(分离溶剂系统)，超过99.9％的亚甲基蓝溶解在下层(硝基烷层)中。当本发明中使用硝基烷混合物(硝基甲烷∶硝基乙烷比例为4∶1)时，通过任意改变环己烷和硝基烷的比例纯化亚甲基蓝，反复进行均一相容混合溶剂系统-分离溶剂系统的状态改变，在分离溶剂系统中，可从硝基烷相中提纯亚甲基蓝。

实施例6

该实施例中，表示了利用含有电解质和可被氧化的有机化合物的溶剂系统进行选择性氧化反应。均一相容混合溶剂系统-分离溶剂系统的状态改变以及反应性见图5。

在25℃和一个大气压下，制备环己烷∶硝基乙烷∶硝基甲烷为1∶3∶2(环己烷∶硝基乙烷∶硝基甲烷＝1mL∶3mL∶2mL)的混合溶剂。此有机溶剂系统被分离成两相。向该混合溶剂中加入200mg高氯酸锂作为支持电极，加入10mg十六烷硫醇作为电解物。向该溶液的下层(主要成分为硝基烷，主要溶解高氯酸锂)插入玻璃化炭黑电极(工作电极)、铂阴极以及银-氯化银电极，使电压在-0.2到2.0伏特之间循环(循环电压法)，以100mv/s改变电位，测量相应的电流。由于此温度下该溶剂系统为分离溶剂状态，因此不发生十六烷硫醇的氧化，未观察到显示硫羟基被氧化的显著的峰。

然后，将此溶液加热至55℃，整个溶液变成均一的溶液(均一相容混合溶剂系统)。

在上述状态下，测量电位-电流曲线，测得显示硫羟基被氧化的显著的信号。另一方面，当进一步冷却至20℃并测量电位-电流曲线时，则没有观察到其氧化峰。上述现象表明：在20℃的相分离状态(分离溶剂系统)下，由于支持电解质的大部分溶解在下层(硝基烷相)，而电解物大部分溶解在上层(环己烷相)，导致电极表面不能发生电子转移。但是，当改变为均一相容混合溶剂系统后，由于支持电解质和电解物都溶解在均一相容的溶液中，容易发生向电极的放电。如上所述，利用本发明，通过控制小的温度变化即能够改变电解质或溶质在溶剂系统中的分布状态，能够控制化学反应的进行或者选择性。

实施例7

2，5-二羟基苯甲酸十八烷基酯和2，3-二甲基丁二烯的电解第尔斯-阿尔德反应。

将12mg 2，5-二羟基苯甲酸十八烷基酯和30mg 2，3-二甲基丁二烯溶解在5mL环己烷中，再加入3mL硝基乙烷、2mL硝基甲烷以及50mL乙酸。在25℃和一个大气压条件下，该溶液分离成两相。当加热至68℃时(一个大气压下)，该溶液变为均一的溶液。在此状态下，用玻璃化炭黑板作阳极、铂板作阴极，以端电压2.0伏、电流0.3mA通电，使一分子苯甲酸酯获得相当于2.2个电子的电量。随后，冷却反应溶液至25℃，使其分离成两相，然后从环己烷相中提纯产物，收率为48％。

上述反应见方案1。

                        (方案1)

实施例8

通过光电子转移合成苯并呋喃

在25℃、一个大气压下，在派热克斯玻璃容器中将5.2mg 3-[1-(2-羟基-4，6-二甲氧基苯基)-3-甲基丁基硫代]丙酸和7.2mg α-水芹烯加入到由5mL环己烷、4mL硝基乙烷和1mL硝基甲烷组成的溶剂系统中并溶解，再加入264mg高氯酸锂(通过光照射亚甲基蓝而进行硫原子的光电子转移步骤，促进碳-硫的断裂反应以及促进形成分子内环的反应)和2.3mg亚甲基蓝，使其完全溶解。高氯酸锂和亚甲基蓝完全溶解在下层(硝基烷层)。将此溶液加热至55℃使其完全均一化，在氩气气流下，用卤素灯(可见光灯，波长为400nm-700nm)照射4小时。照射后，将反应液冷却至25℃，再次相分离(分离溶液系统)。在下层中提纯含有亚甲基蓝、高氯酸锂、反应过程中生成的二硫化物和未反应的原料，在环己烷层中提纯反应产物，收率是53％。

上述反应见方案2。

                         (方案2)

在电极反应中，除电解物(在电解氧化情况下可被氧化的物质)外，必须有支持电解质和溶解支持电解质的有机溶剂。一般情况下，将电解物和支持盐加入到单一相容溶液中进行电极反应，反应后，必须将经化学转换由电解物获得的产物与支持盐分离。在实施例5、6、7和8中，利用能通过改变温度条件在均一相容混合溶剂系统和分离溶剂系统两种状态之间进行可逆性变化的溶剂系统，在均一相容混合溶剂状态下进行化学反应(光化学反应和电解反应)，在分离溶剂系统状态下实现2种或更多成分(例如产物和电解质)的分离。

肽的制备例

实施例9

可溶性载体[SC]-缬氨酸(VaL)-甘氨酸(GLy)-苯丙氨酸(Phe)Fmoc[(SC)-VaL-GLy-Phe-Fmoc]的液相合成

用在通式B中R为C₁₈H₃₇-，X为0，n为3，Q为CH₂，R₂为OH的化合物(3，4，5-三(十八烷氧基)苯基)甲-1-醇作为可溶性载体[SC]。

步骤(1)将Fmoc-VaL(170mg)溶解于3mL二氯甲烷中，加入125mg二环己基碳二亚胺(DCC)。将此溶液在室温下搅拌15分钟，然后过滤。滤液用旋转蒸发仪浓缩干燥凝固，将得到的残余物溶解于3mL二甲基甲酰胺(DMF)中。然后将3mL溶解了可溶性载体[SC]的环己烷溶液(可溶性载体50mg/3mL)加入到上述DMF溶液中。再加入6.5mg 4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，加热反应液至50℃，使其反应30分钟，分离成环己烷层和DMF层的溶液转变成均一溶剂。反应后，将反应液冷却至室温使其分离成两相，分离并除去下层DMF相，然后加入3mL 10％二乙胺/DMF溶液，在50℃搅拌20分钟。冷却反应液，分离环己烷层。在该环己烷层中提纯与可溶性载体结合的缬氨酸-NH₂([SC]-VaL-NH₂)(收率为95％)。

步骤(2)将57mg Fmoc-GLy、55mg HOBt和25mg二异丙基碳二亚胺(DIPCD)溶解于2mL DMF中，在室温下搅拌150分钟，用此溶液作为活化的Fmoc-GLy-OH/DMF溶液。即，将2mL此溶液冷却至5℃后，加入2mL步骤(1)制备的[SC]-Val-NH₂/环己烷。在1小时内将反应液的温度从5℃升至50℃，并在50℃保持30分钟。最后，将反应液冷却至室温，该反应液分离成两层，从上层(环己烷层)分离目标产物[SC]-VaL-GLy-Fmoc(见延伸步骤的步骤A)。通过加入二乙胺去除Fmoc基团，得到[SC]-VaL-GLy-NH₂(见延伸步骤的步骤B)。

上述合成反应的概略与前述延伸步骤一样。

步骤(3)接下来，将57mg Fmoc-Phe、55mg HOBt和25mg二异丙基碳二亚胺(DIPCD)溶解于2mL DMF中，在室温下搅拌150分钟。用此溶液作为活化的Fmoc-苯丙氨酸(Phe)-OH/DMF溶液。即，将2mL此溶液冷却至5℃后，加入2mL步骤(2)制备的[SC]-VaL-GLy-NH₂/环己烷溶液。在1小时内将该反应液的温度由5℃升至50℃，并在50℃保持30分钟。最后，将反应液冷却至室温，该反应液分离成两层，从上层(环己烷层)分离目标产物[SC]-VaL-GLy-Phe-Fmoc(延伸步骤的步骤A)。

通过重复上述步骤，将氨基酸依次结合到可溶性载体上，合成目标低聚肽。

结构确定

[SC]环己烷可溶性载体；(3，4，5-三(十八烷氧基)苯基)甲-1-醇¹H-NMR(400MHz)δ；5.54(2H，s)，4.58(2H，d，J＝5.1Hz)，3.96(4H，t，J＝6.6Hz)，3.96(3H，s)，1.82-1.70(6H，m)，1.50-1.41(6H，m)，1.38-1.20(84H，br)，0.88(9H，6，8Hz)，¹³C-NMR(100Hz)；(100MHzδ：153.2，137.4，136.0，105.2，73.4，69.1，65.7，32.0，30.4，29.8，29.7，29.5，26.2，22.8，14.2；MALDITOF-MS(pos)，对C₆₁H₁₁₆O₄〔M+Na〕⁺的计算值为935，实验值为935.

〔SC〕-Val-Fmoc；

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.76(2H，d，J＝7.7Hz)，7.60(2H，d，J＝7.7Hz)，7.40(2H，dt，J＝2.6，7.3Hz)，7.31(2H，t，J＝7.3Hz)，6.53(2H，s)，5.31(1H，d，J＝9.2Hz)，5.11(1H，d，J＝12.1Hz)，5.05(1H，d，J＝12.1Hz)，4.38(2H，m)，4.23(1H，t，J＝7.3Hz)，3.94(6H，m)，2.19(1H，m)，1.78(4H，m)，1.73(2H，m)，1.45(6H，m)，1.35-1.23(84H，br.)，0.95(3H，d，J＝7.0Hz)，0.88(12H，m)；¹³C-NMR(CDCl₃)δ172.0，156.2，153.2，143.9，143.8，141.3，138.4，130.2，128，3，127.7，127.1，125.1，120.0，107.1，73.4，69.2，67.4，67.1，59.0，47.2，32.0，31.4，30.3，29.8，29.7，29.5，29.4，26.1，22.7，14.1；TOF-MS(pos)MF，对C₈₁H₁₃₅NO₇

〔M+Na〕⁺的计算值为1257，实验值为1257.

〔SC〕-Val-NH₂；¹H-NMR(400MHz)δ：6.54(2H，s)，5.07(1H，d，J＝12.1Hz)，503(1H，d，J＝12.1Hz)，3.95(4H，t，J＝6.6Hz)，3.94(2H，t，J＝6.6Hz)，3.33(2H，d，J＝5.1Hz)，2.07-2.01(1H，m)，1.81-1.77(4H，m)，1.76-1.71(2H，m)，1.49-1.43(6H，m)，1.37-1.23(84H，br)，0.96(3H，d，J＝7.0Hz)，0.89-0.86(12H，m)；¹³C-NMR(150MHz)δ，175.4，153.2，138.3，130.7，107.1，73.4，69.2，66.8，59.9，32.2，32.0，30.3，29.8，29.7，29.6，29.4，26.1，22.7，19.3，17.1，14.1；TOF-MS(pos)，对C₆₆H₁₂₅NO₅〔M+Na〕⁺的计算值为1034，

实验值为1034.

〔SC〕-Val-Gly-Fmoc；

¹H-NMR(400MHz)δ：7.77(2H，d，J＝7.3Hz)，7.59(2H，d，J＝7.3Hz)，7.40(2H，t，J＝7.3Hz)，7.31(2H，dt，J＝0.7，7.3Hz)，6.52(2H，s)，6.38(1H，d，J＝8.4Hz)，5.44-5.37(1H，br)，5.10(1H，d，J＝12.1Hz)，5.02(1H，d，J＝12.1Hz)，4.62(2H，dd，J＝8.4，4.8Hz)，4.42(2H，d，J＝7.0Hz)，4.24(1H，t，J＝7.0Hz)，3.96-3.92(8H，m)，2.21-2.16(1H，m)，1.81-1.76(4H，m)，1.75-1.70(2H，m)，1.48-1.43(6H，m)，1.37-1.21(84H，br)，0.91(3H，d，J＝7.0Hz)，0.88(9H，t，J＝7.0Hz)，0.86(3H，d，J＝7.0Hz)，；¹³C-NMR(150MHz)δ：171.5，168.7，156.5，153.1，143.6，141.2，138.3，130.0，127.7，127.0，125.0，120.0，107.0，73.4，69.2，67.5，67.4，57.1，47.1，32.0，31.4，30.4，29.8，29.7，29.5，29.4，26.1，22.8，19.0，17.7，14.2，；MALDI TOF-MS(pos)对C₈₃H₁₃₈N₂O₈〔M+Na〕⁺的计算值为1314，实验值为1314.

〔SC〕-Val-Gly-NH₂；

¹H-NMR(600MHz)δ：7.74(1H，d，J＝9.2Hz)，6.53(2H，s)，5.11(1H，d，J＝12.1Hz)，5.02(1H，d，J＝12.1Hz)，4.61(1H，dd，J＝9.2，5.1Hz)，3.95(4H，t，J＝6.6Hz)，3.94(2H，t，J＝6.6Hz)，3.39(2H，s)，2.24-2.18(1H，m)，1.81-1.76(4H，m)，1.75-1.71(2H，m)，1.49-1.44(6H，m)，1.37-1.20(84H，br)，0.93(3H，d，J＝7.0Hz)，0.90-0.86(12H，m)；¹³C-NMR(150MHz)δ：172.6，171.8，153.1，130.3，125.5，106.9，73.4，69.2，67.2，56.6，44.8，32.0，31.3，30.4，30.3，29.8，29.7，29.5，29.4，26.2，22.8，19.1，17.8，14.2；MALDI TOF-MS(pos)，对C₆₈H₁₂₈N₂O₆〔M+Na〕⁺的计算值为1091，实验值为1091。

〔SC〕-Val-Gly-Phe-Fmoc；

¹H-NMR(600MHz)δ：7.75(2H，d，J＝7.7Hz)，7.53-7.49(2H，m)，7.39(2H，dd，J＝7.3，2.2Hz)，7.30-7.27(4H，m)，7.25-7.21(1H，m)，7.20-7.15(2H，br)，6.76-6.69(1H，br)，6.60-6.55(1H，br)，6.50(2H，s)，5.40-5.34(1H，br)，5.07(1H，d，J＝12.1Hz)，4.99(1H，d，J＝12.1Hz)，4.56(1H，dd，J＝8.8，4.8Hz)，4.46-4.30(2H，m)，4.17(1H，t，J＝7.0Hz)，4.10-4.03(1H，m)，3.92(6H，t，J＝6.6Hz)，3.83-3.76(2H，m)，3.18-3.11(1H，m)，3.10-3.02(1H，m)，2.20-2.13(1H，m)，1.79-1.69(6H，m)，1.48-1.41(6H，m)，1.35-1.23(84H，br.m)，0.91-0.85(15H，m)；¹³C-NMR(150MHz)δ：171.5，171.3，168.3，156.0，153，1，143.6，141.2，138.2，136.2，130.1，129.1，128.8，127.7，127.1，127.0，125.0，124.9，120.0，107.0，73.4，69.2，67.5，67.1，57.3，47.2，32.0，31.3，30.4，29.8，29.7，29.5，29.4，26.2，22.8，19.0，17.8，14.2；MALDI TOF-MS(pos)，对C₉₂H₁₄₇N₃O₉〔M+Na〕⁺的计算值为1461，实验值为1461。

1461.

〔SC〕-Val-Gly-Phe-NH₂；

¹H-NMR(400MHz)δ：7.99-7.93(1H，m)，7.35-7.30(2H，m)，7.27-7.21(3H，m)，6.66(1H，d，J＝8.8Hz)，6.52(2H，s)，5.11(1H，d，J＝12.1)，5.02(1H，d，J＝12.1Hz)，4.58(1H，dd，J＝8.8，4.8Hz)，4.05(1H，d，J＝5.9Hz，minor)，4.01(1H，d，J＝5.9Hz，major)，3.98-3.91(7H，m)，3.66(1H，d，J＝10.0Hz)，3.32(1H，dd，J＝13.6，3.9Hz)，2.67(1H，dd，J＝13.6，10.0Hz)，2.24-2.15(1H，m)，1.82-1.69(6H，m)，1.50-1.39(6H，m)，1.37-1.21(84H，br)，0.92(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90-0.85(12H，m)；¹³C-NMR(150MHz)δ：175.2，171.5，168.9，153.1，151.4，137.7，129.2，128.8，126.9，125.5，107.0，73.5，69.2，67.5，57.2，56.5，43.4，40.9，32.0，31.3，30.4，29.8，29.7，29.5，29.4，26.2，22.8，19.1，17.7，14.2；MALDI TOF-MS(pos)，对C₇₇H₁₃₇N₃O₇〔M[+Na〕⁺的计算值为1239，实验值为1239.

实施例10

[SC]-VaL-Phe-Fmoc的液相合成；

将63mg Fmoc-Phe、63mg HOBt和25mg二异丙基碳二亚胺(DIPCD)溶解于2mL DMF中并在室温下搅拌150分钟。用此溶液作为活化的Fmoc-Phe/DMF溶液，具体来说，将2mL此溶液冷却至5℃后，加入2mL实施例1中步骤1制备的[SC]-Val-NH₂/环己烷溶液。在1小时内将反应液温度由5℃缓慢升高至50℃，进一步在50℃保持30分钟。最后，将反应液冷却至室温，该反应液再次分离成两层。从上层(环己烷层)中分离目标产物[SC]-VaL-Phe-Fmoc。

重复上述操作步骤，将氨基酸依次结合到可溶性载体上，合成目标肽。

实施例11

[SC]-VaL-Pro-Fmoc的液相合成；

将53mg Fmoc-Pro、57mg HOBt和25mg二异丙基碳二亚胺(DIPCD)溶解于2mL DMF中，在室温下搅拌150分钟。用此溶液作为活化的Fmoc-Pro-OH/DMF溶液。具体来说，将2mL此溶液冷却至5℃后，加入2mL实施例1中步骤1制备的[SC]-Val-NH₂/环己烷溶液。在1小时内将反应液的温度由5℃缓慢升高至50℃，进一步在50℃保持30分钟。最后，将反应液冷却至室温，反应液再次分离成两层。从上层(环己烷层)中分离目标产物[SC]-VaL-Pro-Fmoc。

重复上述操作步骤，将氨基酸依次结合到可溶性载体上，合成目标肽。

实施例12

[SC]-VaL-ALa-Fmoc的液相合成；

将50mg，Fmoc-Ala、53mg HOBt和25mg二异丙基碳二亚胺(DIPCD)溶解于2mL DMF中，在室温下搅拌150分钟。用此溶液作为活化的Fmoc-ALa-OH/DMF溶液。具体来说，将2mL此溶液冷却至5℃后，加入2mL实施例1中步骤1制备的[SC]-Val-NH₂/环己烷溶液。在1小时内将反应液的温度由5℃缓慢升到50℃，在50℃保持30分钟。最后，将反应液冷却到室温，该反应液再次分离成两层。从上层(环己烷层)中分离目标产物[SC]-VaL-ALa-Fmoc。

重复上述操作步骤，将氨基酸依次结合到可溶性载体上，合成目标肽。

工业适应性

如上所述，利用本发明的溶剂系统，通过改变温度可以容易地控制均一相容混合溶剂系统与分离溶剂系统间状态的改变，通过这种状态改变的控制，可以取得如下优异效果：可以构建处理系统、反应系统，以处理可容易地实现反应控制和产物的分离、提纯的化学物质。另外进一步通过均一相容混合溶剂系统与分离溶剂系统的状态改变可以控制电学性质，因此就有可能设计出一种能够利用这些性质的功能系统，而且有望完成一项新的技术。

更进一步，在利用所述的溶剂系统合成肽中，本发明提供了如下的优异效果。具体地说，本发明提供了一种液相合成肽的方法，此方法与肽的固相合成法相比，反应更容易控制，产物更容易提纯，此方法是通过设计一个载体，所述载体与上述溶剂系统组合使用而实现的；所述载体使要合成的肽的羧基末端的氨基酸残基的化合物、以及结合肽的化合物可溶解于构成该反应溶剂系统的一种溶剂中。

Claims (24)

1.一种溶剂系统，该溶剂系统包含两种或多种单一有机溶剂、或两种或多种混合有机溶剂，所述溶剂系统通过改变温度条件，能够如下可逆地改变状态：从一种均一相容的混合溶剂系统的状态，其中构成该溶剂系统的两种或多种单一有机溶剂、或两种或多种混合有机溶剂是均一相容混合的，改变成另一种分离的溶剂系统的状态，其中该溶剂系统分离为主要由构成该溶剂系统的上述两种或多种单一有机溶剂或混合有机溶剂组成的两个或多个相；而且能够均匀溶解只溶于一种有机溶剂或混合有机溶剂的化学成分。

2.权利要求1的溶剂系统，其中一种有机溶剂或混合有机溶剂包含环烷类，其它单一有机溶剂或混合有机溶剂包含选自硝基烷、腈、醇、卤代烷基、酰胺和亚砜的至少一种。

3.权利要求2的溶剂系统，其中硝基烷中的烷基的碳原子数为1、2或3；腈中的烷基的碳原子数为1、2或3；酰胺为N-二烷基或N-单烷基酰胺，其烷基和甲酰基或酰基总的碳原子数为6以下；醇的碳原子数为8以下；亚砜中的烷基的碳原子数为1、2或3；卤代烷基的烷基的碳原子数为6以下。

4.权利要求1的溶剂系统，其中，上述化学成分参与了反应，在构成该溶剂系统的至少一种有机溶剂或混合有机溶剂为主要成分的相中，溶解了参与上述反应的化学成分中的至少一种成分，且在分离的溶剂的状态下不能满足进行实质的化学反应的条件，只有在均一相容混合溶剂系统的状态下反应才能满足进行实质的化学反应的条件。

5.权利要求4的溶剂系统，其中一种有机溶剂或混合有机溶剂包含环己烷，其它有机溶剂或混合有机溶剂包含选自硝基烷、腈、醇、卤代烷基、酰胺和亚砜的至少一种。

6.权利要求5的溶剂系统，其中，硝基烷中的烷基的碳原子数为1、2或3；腈中的烷基的碳原子数为1、2或3；酰胺为N-二烷基或N-单烷基酰胺，其烷基和甲酰基或酰基总的碳原子数为6以下；醇的碳原子数为8以下；亚砜中的烷基的碳原子数为1、2或3；卤代烷基中的烷基的碳原子数为6以下。

7.一种化合物的制备方法，该方法包括利用两种或多种单一有机溶剂、或两种或多种混合有机溶剂的溶剂系统，所述溶剂系统通过改变温度条件能够进行可逆地改变状态：从一种均一相容混合溶剂系统的状态，其中构成该溶剂系统的两种或多种单一有机溶剂、或两种或多种混合有机溶剂是均一相容混合的，改变成另一种分离的溶剂系统的状态，其中该溶剂系统分离为主要由构成该溶剂系统的上述两种或多种单一有机溶剂，或两种或多种混合有机溶剂组成的两个或多个相；而且能够均匀溶解可只溶于一种单一有机溶剂或混合有机溶剂的化学成分；使用参与反应的化学成分，添加该化学成分，然后该反应在实现满足化学反应条件的均一相容混合溶剂系统的状态的温度条件下进行，然后改变温度条件，以使两种或多种单一有机溶剂、或两种或多种混合有机溶剂分离为主要由上述两种或多种单一有机溶剂、或两种或多种混合有机溶剂组成的两个或多个相；在含有单一有机溶剂或混合有机作为主要成分的相中，作为沉淀通过分离进行回收。

8.权利要求7的化合物的制备方法，其中一种有机溶剂或混合有机溶剂包含环烷类，其它单一有机溶剂或混合有机溶剂包含选自硝基烷、腈、醇、卤代烷基、酰胺和亚砜中的至少一种。

9.权利要求8的化合物的制备方法，其中硝基烷中的烷基的碳原子数为1、2或3；腈中的烷基的碳原子数为1、2或3；酰胺为N-二烷基或N-单烷基酰胺，其烷基和甲酰基或酰基总的碳原子数为6以下；醇的碳原子数为8以下；亚砜中烷基的碳原子数为1、2或3；卤代烷基中烷基的碳原子数为6以下。

10.权利要求7的化合物的制备方法，其中使用电解质作为参与反应的化学成分，通过电解进行反应。

11.权利要求10的化合物的制备方法，其中一种有机溶剂或混合有机溶剂包含环烷类，其它有机溶剂或混合有机溶剂系统包含选自硝基烷、腈、醇、卤代烷基、酰胺和亚砜中的至少一种。

12.权利要求11的化合物的制备方法，其中硝基烷中烷基的碳原子数为1、2或3；腈中烷基的碳原子数为1、2或3；酰胺为N-二烷基或N-单烷基酰胺，其烷基和甲酰基或酰基总的碳原子数为6以下；醇的碳原子数为8以下；亚砜中的烷基的碳原子数为1、2或3；卤代烷基的烷基的碳原子数为6以下。

13.权利要求7的化合物的制备方法，其中通过照射紫外-可见光进行上述反应。

14.权利要求13的化合物的制备方法，其中一种有机溶剂或混合有机溶剂包含环烷类，其它有机溶剂或混合有机溶剂包含选自硝基烷、腈、醇、卤代烷基、酰胺和亚砜中的至少一种。

15.权利要求14的化合物的制备方法，其中硝基烷中的烷基的碳原子数为1、2或3；腈中的烷基的碳原子数为1、2或3；酰胺为N-二烷基或N-单烷基酰胺，其烷基和甲酰基或酰基总的碳原子数为6以下；醇的碳原子数为8以下；亚砜中烷基的碳原子数为1、2或3；卤代烷基中的烷基的碳原子数为6以下。

16.一种利用权利要求1的溶剂系统通过液相合成制备肽的肽的制备方法，该方法包括：

使用由某种可以提高溶解度的化合物得到的载体与一种构成可控制所述条件的溶剂系统的溶剂或混合溶剂A的组合，作为引入了要合成的肽的羧基末端的氨基酸残基的可溶性载体的构成部分；

使上述化合物在所述溶剂或混合溶剂A中的溶解度提高，其中所述化合物通过向结合有要合成的肽的羧基末端的氨基酸残基载体的肽或所述肽中依次引入氨基酸来使其肽链延伸；

使用下述溶剂作为与所述溶剂或混合溶剂A组合的其它溶剂或混合溶剂B：该溶剂在比上述形成相容条件的温度低的条件下，优先溶解在上述肽链延伸链中所用的各种氨基酸；在比上述形成相容条件的温度高的条件下，在相容条件下形成溶剂并溶解肽；

在相分离条件下，用可溶解设计的肽的溶剂替代上述B，其中B溶解α-氨基保护氨基酸，替代后，通过加热改变条件，由所述分离状态转变为均一状态。

17.权利要求15的通过液相合成制备肽的方法，其中所述载体在其末端由通式A所示的芳环部分和具有10个以上碳原子的烷基链作为基本骨架组成，其中通式A具有亲环烷部分与氨基酸结合的官能团，

         通式A

其中，L₁代表与氨基酸结合的羟基，与硫羟基、氨基或羰基结合的单键，与上述羟基、硫羟基、氨基或羰基结合的原子基团，或与虚线结合形成双环稠合芳环的原子基团；其中的虚线是一个原子基团，通过与H或L1结合，形成所述稠合芳环；X代表O、S、酯基、硫基或亚胺基；R代表碳原子数为10以上的烃基，可以含有O、S或N，它们作为成键原子能够提高环烷溶剂的溶解度；n代表1-5的整数。另一方面，当所述含有10个以上碳原子的烃基可提高环烷溶剂的溶解度时，R上有具有与所述氨基酸结合的官能团的支链和/或取代基。

18.权利要求16的通过液相合成制备肽的方法，其中通式A所示的化合物选自通式组B所示基团的化合物

                        通式组B

其中，X、R和n的含义同通式A，Q代表单键或烃基，R₂代表与氨基酸结合的羟基、硫羟基、氨基或羰基，R₃和R₄代表通式C所示基团

                        通式C

其中R₅代表与氨基酸结合的羟基、硫羟基、氨基或羰基。

19.权利要求15的通过液相合成制备肽的方法，其中包含一种溶剂或混合溶剂的有机溶剂含有环烷，与含有所述溶剂或混合溶剂A的上述有机溶剂组合使用的、包含其它溶剂或混合溶剂B的有机溶剂选自硝基烷、腈、醇、卤代烷基、酰胺和亚砜的至少一种。

20.权利要求19的通过液相合成制备肽的方法，其中所述载体在其末端由通式A所示的芳环部分和具有10个以上碳原子的烷基链组为基本骨架组成，其中通式A具有亲环烷部分与氨基酸结合的官能团。

21.权利要求20的通过液相合成制备肽的方法，其中通式A所示化合物是选自通式组B的化合物。

22.权利要求19的通过液相合成制备肽的方法，其中硝基烷中烷基的碳原子数为1、2或3；腈中烷基的碳原子数为1、2或3；酰胺为N-二烷基或N-单烷基酰胺，其烷基和甲酰基或酰基总的碳原子数为6以下；醇的碳原子数为8以下；亚砜中烷基的碳原子数为1、2或3；卤代烷基中烷基的碳原子数为6以下。

23.权利要求22的通过液相合成制备肽的方法，其中所述载体在其末端由通式A所示的芳环部分和具有10个以上碳原子的烷基链组为基本骨架组成，其中通式A具有亲环烷部分与氨基酸结合的官能

24.权利要求23的通过液相合成制备肽的方法，其中通式A所示化合物是选自通式组B所示基团的化合物。

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