WO2004024315A1 - 相溶状態・分離状態が温度で可逆変化する溶媒セットをもちいた化学プロセス装置 - Google Patents

相溶状態・分離状態が温度で可逆変化する溶媒セットをもちいた化学プロセス装置 Download PDF

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WO2004024315A1
WO2004024315A1 PCT/JP2003/011054 JP0311054W WO2004024315A1 WO 2004024315 A1 WO2004024315 A1 WO 2004024315A1 JP 0311054 W JP0311054 W JP 0311054W WO 2004024315 A1 WO2004024315 A1 WO 2004024315A1
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solvent
temperature
reaction
chemical process
energy
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PCT/JP2003/011054
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French (fr)
Inventor
Kazuhiro Chiba
Tomohiro Marui
Original Assignee
Tokyo University Of Agriculture And Technology Tlo Co., Ltd.
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Publication date
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0006—Controlling or regulating processes
    • B01J19/0013—Controlling the temperature of the process
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/02—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length in solution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
    • C07K1/30—Extraction; Separation; Purification by precipitation

Definitions

  • the present invention relates to a chemical processing apparatus using a Japanese Patent Application No. 2001-254109 "Compatible single-phase organic solvent system", and particularly to a peptide synthesis processing apparatus, an improvement technique of the apparatus disclosed in Japanese Patent Application No. 2002-198242. And a device for suitably realizing a peptide synthesis process using a peptide synthesis reagent and a peptide synthesis carrier disclosed in Japanese Patent Application Nos. 2002-220569 and 2002-226946.
  • the present invention is not limited to the peptide synthesis process.
  • compatible state the state of a homogeneous miscible solution
  • separation solvent system the state of a separation solvent system
  • the present inventor can easily control the change in the state between the compatible state and the separated state by the temperature, and establish a chemical process that can easily control the reaction and easily separate and purify products and the like by controlling the change in the state.
  • a new set of possible solvents was proposed.
  • the electrical properties can be controlled by changing the compatibility state and the separation state, an electrochemical process using these properties is possible, and the liquid phase is not inferior to the conventional solid phase peptide synthesis. Peptide synthesis is possible.
  • the solvent set means a combination of a first solvent which may be a mixed solvent of a plurality of solvents and a second solvent which may also be a mixed solvent of a plurality of solvents.
  • the solvent set is the same as the one described in Japanese Patent Application No. 2001-254109 as “Compatible—Multiphase Organic Solvent System”. This solvent set will be described.
  • Patent application 2001-254109 "Compatible single-phase organic solvent system" A solvent set in which a dissolved state and a separated state are reversibly changed is disclosed.
  • each of the first solvent and the second solvent may be a mixed solvent of a plurality of solvents.
  • a peptide synthesizing apparatus using the same is disclosed in Japanese Patent Application No. 2002-1990.
  • Japanese Patent Application No. 2002-1992 242 discloses an example of mixing a first solvent and a second solvent and visualizing the mixture by mixing a dye with the second solvent in the lower layer. ing.
  • a phase separation state occurs at 25 at 25 ° C., which is heated to 45 ° C. to be in a compatible state, and cooled to a separated state again. It has been demonstrated that the solvent set reversibly changes between a compatible state and a phase-separated state depending on the temperature.
  • the first solvent is basically a low-polarity organic solvent, and a group of compounds constituting the solvent includes alkanes, cycloalkanes, alkenes, alkynes, and aromatic compounds. It is an alkane-based compound, and particularly preferred is "cyclohexane". It can be speculated that the conversion of the chair-type conformer of cyclohexane is related to the fact that it occurs under relatively mild conditions in terms of temperature in relation to other solvents. Cyclohexane has a relatively high melting point of 6.5 ° C, has the advantage that it can solidify and separate the product after the reaction, etc., and also has an advantage in the final recovery step, which is also preferable. .
  • the organic solvent constituting the other solvent or the mixed solvent (second solvent) to be combined with the first solvent is basically a highly polar organic solvent.
  • Preferred are those composed of at least one selected from the group consisting of nitroalkanes, nitriles, alcohols, alkyl octogenates, amide compounds and sulfoxides.
  • the second solvent is a nitroalkane alkyl group having 1, 2, or 3 carbon atoms, a nitrile alkyl group having 1, 2, or 3 carbon atoms, and an amide compound.
  • the total number of carbon atoms of the alkyl group and the acyl group or the formyl group of the N-dialkyl or N-monoalkylamide is 6 or less
  • the alcohol has 8 or less carbon atoms
  • the alkyl group of the sulfoxide has the number of carbon atoms.
  • 1, 2, or 3 and the alkyl group of the alkyl halide has 6 or less carbon atoms.
  • the temperature at which the compatible state and the phase separated state are switched can be freely changed.
  • cyclohexane (CH) as the first solvent and nitroalkane as the second solvent are mixed.
  • This figure shows the composition of the solvent (NA) and the change in the compatibilization temperature.
  • the volume ratios of CH and NA are 1: 5, 2: 5, 1: 1, and 5: 1, and each NA is composed.
  • the horizontal mixing ratio of nitromethane (NM) and nitroethane (NE) is plotted on the horizontal axis, and the solvent temperature is plotted on the vertical axis (Fig. 35).
  • the solvent cyclohexane (CH) and the second solvent were fixed at an equal volume of 1: 1 (50% by volume each), and the second solvent was nitromethane (NM) and nitrobenzene (NE).
  • NM nitromethane
  • NE nitrobenzene
  • the volume mixing ratio of the second solvent is With the horizontal axis and the solvent temperature on the vertical axis, compatibilization when both solvents are mixed A plot of temperature data ( Figure 36) is disclosed.
  • the compatibilization temperature varies between the first and second solvent configurations at a temperature of 20 to 60 ° C.
  • the means for changing the composition of the first and second solvents can change the compatibilization temperature of both solvents. That is, the chemical reaction in the compatibilized state can be enabled even at a low temperature level.
  • the first and second solvent constitutions may be a mixing ratio of the first solvent and the second solvent, or may be a mixing ratio of a mixed solvent element forming the first solvent or the second solvent which is a mixed solvent.
  • the composition change means adjusts the supply amount of the first solvent or the second solvent in order to change the composition when supplying and mixing the first solvent and the second solvent, or newly adds a mixed solvent. You just need to add an element.
  • the chemical process using the solvent set is not limited to a specific process.
  • a suitable carrier for peptide synthesis a carrier that can be cleaved electrochemically (cl avage) is disclosed in Japanese Patent Application No. 2002-226946.
  • FIGS. 8 and 9 A typical example of a chemical process apparatus using a solvent set is shown in FIGS. 8 and 9 disclosed in Japanese Patent Application No. 2002-198242.
  • the power supply EL 1 and the electrophoresis electrode EL 2 in these figures are not described in the disclosure of Japanese Patent Application No. 2002-198242, there is no significant difference in the basic configuration.
  • FIG. 8 shows that the temperature control means 6 of the synthesis tank 3 raises the temperature of the first and second solvent solutions in the synthesis tank 3 to a temperature higher than or equal to a compatible state at a certain time during a certain process,
  • the solvent set chemistry process is executed by "temporal change of the temperature of the synthesis bath" to make the temperature at or below the temperature at which the first and second solvent solutions separate.
  • FIG. 9 shows that in addition to the synthesis tank 3, a separation tank 17 for putting the first and second solvent solutions into a phase separation state is provided, where 3 is the temperature above the compatible state and 17 is the temperature below the separation state.
  • the solvent set chemical process is executed by “moving the location of the solvent synthesis tank and separation tank”.
  • FIG. 8 or the power supply L 1 in the diagram of FIG. 9 and the electrode EL 2 for electrochemical reaction will be required.
  • means for holding and moving the electrode EL2 may be provided, and if necessary, the electrode may be inserted into the reaction vessel to perform an electrochemical reaction, and then the electrode may be ejected.
  • the first problem to be solved by the present invention is that the apparatus disclosed in Japanese Patent Application No. 2002-98242 uses a process during the time change of the solvent set chemical process performed by the “time change of the synthesis bath temperature”. This is the elimination of the time loss or the time loss associated with the movement of the solvent set chemical process performed by “moving the location of the solvent synthesis tank / separation tank”.
  • the second problem to be solved by the present invention is to solve a general problem of a chemical reaction system. That is, in a chemical reaction system, many methods are used to obtain a reaction intermediate from a certain starting material and immediately capture it with an intermediate capturing agent present in the system to produce a product. But, In the process of converting the starting material into a reaction intermediate, the intermediate scavenger often also undergoes a decomposition reaction at the same time, hindering such a reaction. The solution of this problem is a second problem.
  • a third problem to be solved by the present invention is to provide an apparatus suitably incorporating a means for adding energy for promoting a reaction of a chemical process in a chemical process using a solvent set.
  • the additional energy is other than the thermal energy provided for temperature control, and includes at least one of light energy, electric energy, sound wave energy, mechanical vibration energy, electromagnetic wave energy, and radiation energy.
  • light energy, electric energy, sonic energy, mechanical vibration energy, electromagnetic wave energy, and radiation energy do not spread evenly throughout the reaction vessel, or the added energy distribution itself is uneven. Therefore, localization of the reaction and non-uniformity of the reaction occur inside the container. As a result, process efficiency and process yield deteriorate.
  • a third problem of the present invention is to provide a chemical process apparatus configuration using a solvent set and having a reaction promoting energy adding means.
  • FIG. 1 is a typical flow of a reaction system in an electrochemical (electrolysis) reaction
  • (b) is an example of a typical flow
  • (c) is a symbol replacement of a typical flow ( Figures 11 to 1 4 etc.).
  • FIG. 2 is a diagram showing an example of a typical flow of the electrochemical reaction (FIG. 1 (b)) with more specific compounds.
  • an intermediate scavenger In the process of converting a starting material into a reaction intermediate, an intermediate scavenger often also undergoes a decomposition reaction at the same time, hindering such a reaction. That is, when the starting material is converted into an electrolytic reaction intermediate by an electrolytic reaction at the anode, the intermediate scavenger coexisting in the system is simultaneously oxidized and decomposed at the anode. This is illustrated in FIG. In addition, the electrolytic reaction intermediate is reduced at the right cathode shown in FIG. 3 and often returns to the starting material. In the past, separation of selective ion permeable membranes was provided in the electrolytic cell to solve the second problem.
  • a compatible two-phase solution system (solvent set) is used to heat one electrode or a container around the electrode to partially form a compatible state, and only a specific chemical component Can be localized to a specific part.
  • solvent set by “time change of synthesis tank temperature” Loss of process time during time change of chemical process, or solvent set by “location shift of solvent synthesis tank / separation tank”
  • the time loss associated with the movement of the chemical process can be eliminated by being able to use the same container.
  • the starting material can be localized on the anode, and the intermediate capture agent can be localized on the cathode, which is impossible with conventional electrochemical reaction systems. It is possible to construct a system that progresses.
  • a device that suitably incorporates means for adding energy that promotes the reaction of a chemical process in a chemical process using a solvent set, and the added energy is not evenly distributed over the entire reaction vessel, or the added energy distribution itself It is possible to provide an apparatus having a high process efficiency and a high process yield without any problem such as non-uniformity.
  • FIG. 1 (a) Typical flow of a reaction system in an electrochemical (electrolysis) reaction, (b) An example of a typical flow, ( c ) Symbol replacement of a typical flow (see Fig. 11 to Fig. 14, etc.) use)
  • FIG. 2 Diagram showing an example of a typical flow of an electrochemical reaction (Fig. 1 (b)) with more specific compounds
  • FIG. 8 Schematic diagram of an apparatus disclosed in Japanese Patent Application No. 2002-198242 with an electrode for electrochemical (electrolysis) reaction, part 1 (mixing tank / separation tank-body type)
  • FIG. 9 Schematic diagram of an apparatus disclosed in Japanese Patent Application No. 2002-198242 with an electrode for electrochemical (electrolysis) reaction, part 2 (separate mixing tank and separation tank)
  • FIG. 15 Illustration of the second example of the basic configuration of the device of the present invention (vertical type)
  • FIG. 16 Illustration of the third example of the basic configuration of the device of the present invention (U-shaped)
  • FIG. 18 Illustration of the fifth example of the basic configuration of the device of the present invention (with vertical energy adding means)
  • FIG. 21 Explanatory drawing of the sixth example of the basic structure of the device of the present invention (example having a spiral two-stage reaction chamber))
  • FIG. 22 Explanatory diagram of the seventh example of the basic structure of the device of the present invention (Inner tube / outer The pipe wall is a partition
  • FIG. 30 Diagram showing the 1R on the heating surface side of the Peltier element in the explanatory diagram of the eighth example.
  • FIG. 31 Example of application of the eighth example of application diagram with electrolytic electrodes (electric energy adding means).
  • FIG. 32 Example of application of the eighth example with light irradiation (light energy addition) means.
  • Fig. 33 Example of application of the eighth example with flow system equipment
  • First temperature control means for controlling 1 T 1 R to a temperature equal to or higher than a temperature at which the first and second solvent solutions are compatible with each other.
  • Second temperature control means for controlling 2T 2 R to a temperature below the temperature at which the first and second solvent solutions separate from each other. 3) Mixing tank for mixing first solvent solution and second solvent solution
  • Temperature control means controlling (heating) to a temperature at which the first and second solvent solutions become compatible
  • Temperature control means in which the temperature of the first and second solvent solutions is controlled (cooled) so that they are in a phase separated state.
  • a part of 16a16 such as a flow path opening / closing means (valve etc.) or transfer pump etc.
  • Separation tank for separating first and second solvent solution 18 Means for determining the amount of the second solvent solution and removing it from the separation tank 17
  • a part of 18a18 such as a channel opening / closing means (valve etc.) or transfer pump etc.
  • Position Horizontal axis indicating the cross-sectional position of the device, or line indicating the cross-sectional position of the device TO Temperature at which the compatible state and the separated state are switched
  • T 1 A temperature equal to or higher than a temperature at which the first solvent solution and the second solvent solution are in a compatible state ′
  • T 2 A temperature equal to or lower than a temperature at which the first solvent solution and the second solvent solution are in a separated state
  • First temperature control means for controlling the temperature of one partial area to a temperature equal to or higher than the compatible state temperature
  • Second temperature control means for controlling the temperature of the other partial area to a temperature equal to or lower than the separation state temperature Temp Temp Vertical axis indicating Z one 1 Partial region in the container temperature-controlled by the first temperature control means (1 R is shown) Best mode for carrying out the invention
  • the present invention is an apparatus for performing a chemical process using a combination of a first solvent and a second solvent in which a compatible state and a separated state are reversibly changed depending on temperature.
  • the first solvent in which the starting material of the chemical process and Z or the substance involved in the reaction of the chemical process are dissolved in the first solvent solution and the second solvent in which the starting material of the chemical process and Z or the substance involved in the reaction of the chemical process are dissolved in the second solvent A container for mixing the solvent solution, and a first for controlling the temperature of one partial region inside the container to a temperature equal to or higher than a temperature at which the first solvent solution and the second solvent solution become compatible with each other.
  • Temperature control means, and second temperature control means for controlling the temperature of another partial region inside the container to a temperature equal to or lower than a temperature at which the first solvent solution and the second solvent solution are separated.
  • one partial area is read as one partial area, and one means arbitrary. Therefore, one partial region is a region of an arbitrary portion inside the container. Another arbitrary area that does not match the one partial area is called another partial area.
  • the “container” only needs to provide a place where the first and second solvent solutions are mixed, and in addition to an ordinary reaction tank, a flow-type reaction chamber (piping) is also provided. If it provides a place where the first and second solvent solutions mix, it is included in the “container” here.
  • the essence of the present invention is that the solvent set compatibilization / separation performed by the “time change of the synthesis tank temperature” in the conventional apparatus or the “solution shift of the solvent synthesis tank / separation tank” performed by the conventional apparatus.
  • the temperature distribution is, specifically, one partial area (1R) controlled by the first temperature control means and another partial area (2R) controlled by the second temperature control means.
  • Each temperature control target is above the compatibilizing temperature and below the separation temperature.
  • the temporal state is changed such as a compatible state ⁇ a separated state ⁇ a compatible state ⁇ ⁇ ⁇ or a compatible (mixing) tank ⁇ a separating tank ⁇ a compatible (mixing) tank ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • a compatible state ⁇ a separated state ⁇ a compatible state ⁇ ⁇ ⁇ or a compatible (mixing) tank ⁇ a separating tank ⁇ a compatible (mixing) tank ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • It is suitable as a solvent set process device because the chemical process can proceed in a single container without any change of state due to the movement of such a place.
  • the process time loss due to the “temporal change of the temperature of the synthesis tank”, which was the first issue, or the “synthesis tank / separation tank” Moving time loss for “place transfer” is eliminated.
  • FIG. 10 shows a first example of the basic configuration of the device of the present invention.
  • the temperature distribution graph of vessel 1 in the horizontal direction (vertical position is arbitrary) is shown.
  • the first and second regions are shown in one partial area (indicated by 1R in the temperature graph) near the cathode inside the container 1.
  • the solvent solution becomes compatible.
  • the other subregion (indicated by 2 R in the temperature graph) is near the anode inside Vessel 1.
  • the second temperature control means 2T is not always necessary when the separation temperature is reached by natural cooling by convection-contact heat transfer or radiative cooling with the atmosphere as shown in the figure.
  • a 1R and 2R separation weir is preferred, but may or may not be provided.
  • an intermediate scavenger ( ⁇ ) a solvent that is soluble in the first solvent and hardly soluble in the second solvent (soluble in the second solvent and hardly soluble in the first solvent) It is possible to select a set and an intermediate capture agent (II). In that case, the intermediate scavenger ( ⁇ ) is distributed in the container in a large amount in the compatible part of the temperature-controlled first and second solvents, and less in other parts in the container. Figure 11 shows this state.
  • reaction intermediate ( ⁇ ) in which the starting material ( ⁇ ) is electrolyzed is soluble in the first solvent, vigorously, and hardly soluble in the second solvent (soluble in the second solvent, and The solvent set and the starting material ( ⁇ ) are selected so that they are hardly soluble in the solvent), and the first temperature control is performed by setting the area near the anode as one partial region (1R), contrary to Figs.
  • the reaction intermediate (reaction) undergoes reduction at the cathode and returns to the starting material is drastically reduced (not shown).
  • the starting material can be localized on the anode, or the intermediate capturing agent can be localized on the cathode. Therefore, the electrolytic reaction intermediate is efficiently captured, and the desired reaction proceeds efficiently.
  • both the anode and the cathode constitute one partial region (1R) is also possible.
  • the concentration of the compound involved in the reaction can be adjusted to be suitable for promoting the reaction by changing the control temperature of the anode and the cathode. It is possible.
  • the first temperature control means 1T heats the solvent temperature from outside the container 1.
  • a configuration for heating the electrode EL 2 itself may be employed.
  • the temperature may be controlled as a configuration in which another resistance heating element insulated from the electrode electrolysis surface by an insulator is incorporated in the electrode itself.
  • the device of the present invention by controlling the temperature of one of the electrodes or the container around the electrode, a partially compatible state is formed inside the container, and a specific chemical reaction is impossible in the conventional chemical reaction device. It becomes possible to localize only components to specific parts.
  • Figure 15 is an explanatory diagram (vertical type) of the second example of the basic configuration of the device of the present invention.
  • the temperature of 1 R is higher than the temperature of 2 R
  • one partial region (1 R) whose temperature is controlled by the first temperature control means is controlled by the second temperature control means. It is preferable that the structure is located above the other partial region (2R) (Claim 5).
  • Fig. 16 is an explanatory diagram (U-shaped: temperature control means is omitted) of the third example of the basic configuration of the device of the present invention, and is an example of a flow-type reaction device.
  • the flow system refers to the first and second solvent solutions, from one partial region (1R) to another partial region (2R), and Z or the first and second solvent solutions to other portions.
  • a means for flowing a solvent solution that flows from the region (2R) to one partial region (1R) is provided (claim 10). Although illustration of the flow means of the flow system is omitted, various pumps may be used.
  • FIG. 16 shows an example in which a means for applying electric energy to promote a reaction in a chemical process, specifically, a power source EL1 and an electrode EL2 for electrochemical reaction are provided.
  • a means for applying electric energy to promote a reaction in a chemical process specifically, a power source EL1 and an electrode EL2 for electrochemical reaction are provided.
  • the first temperature control means (1T) is provided with an energy adding means for adding any energy for accelerating the reaction of the chemical process to the one partial region (1R) temperature-controlled.
  • Good (Claim 3).
  • the arbitrary energy is other than heat energy provided for temperature control, and includes at least one of light energy, electric energy, sound energy, mechanical vibration energy, electromagnetic energy, and radiation energy.
  • This energy addition can be performed by using Fig. 17 (Explanation diagram of the fourth example of the basic configuration of the device (with a vertical energy adding means)) or Fig. 18 (This invention) An explanatory diagram of the fifth example of the basic configuration of the device (with a horizontal energy adding means) may be used.
  • the present invention can be applied to catalytic reaction processes often found in chemical processes.
  • the partial temperature region controlled by the first temperature control means A catalyst for the reaction of the chemical process may be provided in the reactor (Claim 2).
  • the catalyst is a catalyst that is soluble in the first solvent and hardly soluble in the second solvent (a catalyst that is soluble in the second solvent and hardly soluble in the first solvent) as a substance involved in the reaction of the chemical process.
  • the reaction of the chemical process is a compound synthesis reaction using the catalyst (claim 11).
  • the catalyst (8) and the product (garden) are separated near the outlet of the vessel, and only the first solvent (second solvent) needs to be circulated for reuse.
  • a means EP for applying at least one of sonic energy, mechanical vibration energy, electromagnetic wave energy, and radiation energy to promote the reaction of the chemical process is provided by the first temperature control means 1T. It may be attached to.
  • Figure 20 shows an explanatory diagram of the sixth example of the basic configuration of the device of the present invention (part 2: two-stage catalytic reaction).
  • the catalyst ( ⁇ ) for the first reaction and the catalyst (V) for the second reaction are each soluble in one of the first and second solvents and slightly soluble in the other of the first and second solvents.
  • the first and second reaction sections are separated near the outlet, respectively, and may be circulated to reuse only the first solvent (second solvent).
  • FIG. 21 Example of the sixth example of the basic configuration of the device of the present invention (example having a spiral two-stage reaction chamber)).
  • a device incorporating an energy adding means for accelerating the reaction of the chemical process in a chemical process using a solvent set is preferable, that is, as a device incorporating a non-uniform energy, It is preferable that one partial area (1R) or another partial area (2R) is near the inner wall of the container, and the inner wall or outer wall of the container is temperature-controlled by the first or second temperature control means ( Claim 6).
  • the vessel has one or more reaction chambers (R) having one or more partition walls (S) therein, and one partial region or another partial region is near the partition wall (S) of the reaction chamber, It is desirable that the partition walls have a configuration in which the temperature is controlled by the first or second temperature control means (Claim 7). The reason is that additional energy is often applied in a reaction chamber separated by a partition wall, and the reaction chamber is designed in shape and size in order to equalize the additional energy.
  • FIG. 22 is an explanatory diagram of a seventh example of the basic configuration of the device of the present invention (a configuration having a reaction chamber R in which the pipe walls of the inner pipe PI and the outer pipe PO are partition walls S in a double pipe structure).
  • R is a reaction chamber
  • S is a partition.
  • a reaction chamber R is provided between the inner pipe PI and the outer pipe PO.
  • the wall of the inner pipe PI and outer pipe PO is a partition wall S, and the temperature is controlled by flowing a heater on the inner pipe side and cooling water inside the outer pipe.
  • the container has a double pipe structure composed of an inner pipe and an outer pipe in which the inner pipe is disposed, and the partition wall is a part or the whole of the pipe wall of the inner pipe and the outer pipe.
  • Claim 8 A triple, quadruple or quintuple multi-tube with such a double-tube structure may be nested.
  • FIG. 23 is an explanatory view of another embodiment of the seventh example, in which the temperature of both the partition walls S of the reaction chamber R is controlled by a solid heat medium.
  • the outer tube side partition may be used as a reaction zone (Zone 1, 1R) for compatibilization (a), and the inner tube side partition may be used as a reaction zone for compatibilization. Good (b).
  • Position is the horizontal axis indicating the cross-sectional position of the device, or a line indicating the cross-sectional position of the device
  • T0 is the temperature at which the compatible state and the separated state are switched
  • T1 is the first solvent solution and the second T2 is a temperature not lower than the temperature at which the first solvent solution and the second solvent solution are separated from each other
  • TC1 is one partial area.
  • TC 2 is a second temperature control means for controlling the temperature of the other partial region to a temperature equal to or lower than the separation state temperature
  • TC is a temperature control means for controlling the temperature of the other partial region to a temperature equal to or higher than the separation state temperature.
  • the indicated vertical axis, Zone 1 is a partial area (showing 1 R) in the container whose temperature is controlled by the first temperature control means.
  • FIG. 24 is an explanatory view of the seventh example, in which the temperature control of the partition wall is a fluid heat medium. Description is omitted.
  • FIG. 25 is an explanatory diagram of the seventh example, illustrating the state (b) of the whole container phase separation before and after the chemical process. The whole container may be brought to a temperature lower than the phase separation temperature, and the state shown in (a) of Fig. 25 may be changed to the state shown in (b) to extract the product and remove unnecessary matter.
  • the extraction and exclusion are performed by extracting from the upper part, excluding from the lower part, or removing the solvent solution from the lower part, as shown in Figure 26 (Explanation diagram of the seventh example, illustrating the extraction and exclusion process in a state where the entire vessel is separated) May be added and injected (overflow) from above to extract (exclude).
  • FIG. 27 is an application explanatory view of the seventh example, in which an electrolytic electrode (electric energy adding means) is provided.
  • an electrolytic electrode electric energy adding means
  • FIG. 27 (a) it is preferable to provide an electrode on the surface of the partition by a known surface electrode forming technique such as coating the partition with a conductive material. This is because the distance between the electrodes is more uniform when electrodes are formed on the partition walls than when the electrodes are inserted as shown in Fig. 27 (b). This is because the corresponding uniformity is better.
  • Fig. 28 is an application explanatory diagram of the seventh example, in which light irradiation (light energy addition) means is provided.
  • an external light source, an optical fiber, etc. may be used as shown in Fig. 28 (b).
  • the light energy will be more uniform if the inner tube or the outer tube is used as an optical waveguide such as silica glass and light is guided.
  • a sound source may be inserted into the inner sound 15 of the inner tube.
  • the added energy is light energy
  • the light energy is added to the light source and a light transmitting material that is a part or all of the material of the container, or a waveguide end to a partial region inside the container.
  • the light energy of the light source is added to one partial region via the light transmitting material or the light guiding means (claim 13).
  • the container may have a structure in which a gap is formed by a plurality of parallel flat plates, and the partition may be a part or all of the parallel flat plates (claim 9).
  • the partition may be a part or all of the parallel flat plates (claim 9).
  • a heat exchange element using a Peltier element is shown.
  • a known heat exchange element using a Peltier element is flat and has an upper surface that cools and a lower surface that generates heat. This Peltier element heat exchange element enables high-precision temperature control. An embodiment example utilizing this will be described.
  • Fig. 29 is an explanatory diagram (parallel plate structure using a Peltier element) of the eighth example of the basic configuration of the device of the present invention, in which the heat exchange element Pr using the Peltier element is flat and the top surface is This shows a configuration in which cooling and heat generation on the lower surface are stacked with a plurality of gaps.
  • FIG. 30 is an explanatory diagram of the eighth example, showing that 1 R is formed on both sides of the heat generation of the Peltier element. Although omitted in the figure, 2R is formed in the parallel plate gap below 1R. In this example, it is possible to react with R including 1R and 2R at a uniform distance and at a controlled temperature.
  • Fig. 31 is an application example of the eighth example, in which electrolytic electrodes (electric energy adding means) are installed.
  • Fig. 32 is an application example of the eighth example, in which light irradiation (light energy addition) means is installed. It is an example. Also in these application examples, it is preferable that uniform energy can be added and the reaction can be performed at a controlled temperature.
  • FIG. 32 is an application explanatory view of the eighth example, in which the eighth example is a flow-type apparatus. What is necessary is just to provide the U-turn flow path which flows sequentially through each gap.
  • the gap When implementing the process with temperature distribution in the eighth example, the gap should be horizontal. However, it is not easy to introduce the raw material solution into this parallel plate reaction cell structure. However, if the gap is vertical, the introduction will be easier. Similarly, extraction of products and removal of undesired materials can be easily done by making them vertical. Therefore, a parallel-plate reaction cell as shown in Fig. 34 (an example of application of the eighth example, in which a turning means that turns 90 ° at the time of introduction of the raw material solution, process reaction, and product extraction is combined) is used. It is preferable to combine the turning means of the structure.
  • the present invention also provides the above-mentioned apparatus, wherein the substance involved in the reaction of the chemical process is a peptide carrier that is soluble in one of the first and second solvents and hardly soluble in the other of the first and second solvents.
  • a chemical process apparatus wherein the process reaction is a peptide synthesis reaction in which an amino acid is sequentially bonded to the carrier compound.
  • This device is used in a method for synthesizing a peptide using a solvent system that can reversibly control the state between a compatible state and a phase-separated state by controlling the temperature.
  • a solvent system that can reversibly control the state between a compatible state and a phase-separated state by controlling the temperature.
  • a carrier group derived from a compound that increases the solubility in one of the solvents or the mixed solvent A constituting the solvent system capable of controlling the above-mentioned state is used, and the solvent or the mixed solvent A is used.
  • the other solvent used in combination with the solvent or the mixed solvent A is a compound capable of increasing the solubility of the compound having an extended chain in the solvent or the mixed solvent A.
  • various amino acids used for elongation of the peptide chain are preferentially dissolved. ⁇ in which various protected amino acids having a protecting group bonded to an amino group at the ⁇ -position were dissolved using a solvent capable of forming a solvent compatible with The amino acid is successively bonded by heating to a temperature that exhibits a compatible state after substitution, which is used for a night-phase peptide synthesis method.
  • the solvent system used in this device is composed of at least two single organic solvents that can reversibly take the state of a homogeneously mixed solvent system and the state of a separated solvent system separated into multiple phases by a slight temperature change.
  • Solvent or mixed organic solvent, and one organic solvent or mixed organic solvent dissolves the peptide starting compound and the compound in which the amino acid is sequentially bonded to the peptide and the extended peptide chain is bonded in the state of the separated solvent system But dissolves the amino acid to be bound Instead, the other organic solvent or mixed organic solvent dissolves the amino acid to be bound in the state of the separation solvent system, but binds the peptide starting compound and the extended peptide chain to which the amino acid is sequentially bound.
  • the peptide starting compound can be dissolved in one single organic solvent or a mixed organic solvent in a separated solvent system, and combined with the one single organic solvent or the mixed organic solvent. It is important to select one that does not dissolve in the other single organic solvent or mixed organic solvent, such as a residue represented by the above general formula ⁇ ⁇ and a hydrocarbon having 10 or more carbon atoms.
  • the groups are selected from residues from the basic backbone compound.
  • 1 ⁇ is a single bond bonded to a hydroxyl group, a thiol group, an amino group, or a carbonyl group bonded to an amino acid, bonded to the hydroxyl group, a thiol group, an amino group, or a carbonyl group Or an atomic group that forms a condensed aromatic ring of two rings by combining with a dotted line, and a dashed line represents an atomic group that forms the above-mentioned condensed aromatic ring by bonding with ⁇ or the above 1 ⁇ .
  • X is 0, S, N, an ester group, a sulfide group or an imino group
  • R may be 0, S, or N, which increases the solubility in a cycloalkane solvent, even if it contains a bonding atom. It is a hydrocarbon group with good carbon number of 10 or more.
  • n is an integer of 1 to 5.
  • X, R and n are the same as general formula A.
  • Q is a single bond or a hydrocarbon group;
  • R 2 is a hydroxyl group, a thiol group, an amino group, or a carbonyl group bonded to an amino acid;
  • R 3 and RJ; is there.
  • R 5 is a hydroxyl group, a thiol group, an amino group, or a carbonyl group bonded to an amino acid.
  • amino acids used in the liquid phase peptide synthesis of this device are the protected amino acids used in the conventional solid phase reaction peptide synthesis, for example, Fmoc (9-fluorenylmethoxycarbonyl) -amino acid, Boc (t-butoxycarbonyl) One amino acid, Cbz (benzyloxy Carbonyl) One amino acid or the like can be used.
  • Fmoc 9-fluorenylmethoxycarbonyl) -amino acid
  • Boc t-butoxycarbonyl
  • Cbz benzyloxy Carbonyl
  • the device of the present invention As a device for performing the Diels-Alder (Diels-Alder) reaction process shown in Figs.
  • the reaction in FIG. 7 is carried out using the flow reaction apparatus of the present invention, for example, FIG. It can be easily implemented with the devices shown in FIGS. 19, 20, 21, and 33. That is, the compound A (10 mmo 1) of Fig. 7 was prepared as a catalyst solution, and dissolved in 10 Oml of 1 OmM lithium perchlorate-nitromethane Z-nitromethane solution (nitromethane 1: nitromethane 3).

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Abstract

　（課題）　　相溶状態と分離状態が温度で可逆変化する溶媒セットをもちいた汎用の化学プロセス装置にて、特願２００２−１９８２４２の開示装置の相溶・分離の時間的分離、空間的分離を解消した効率の良い反応容器（装置）を提供する。　（解決手段）　反応容器内部のひとつ（任意）の部分領域の温度を第一・第二溶媒溶液が相溶状態となる温度以上の温度に、他の部分領域の温度を、分離状態となる温度以下の温度にという反応容器内部に温度分布を形成する。あわせて相溶状態部分に光・電気などの反応促進エネルギーを供給する。

Description

明細書 相溶状態 ·分離状態が温度で可逆変化する溶媒セッ卜をもちいた化学プロセス装置 発明の開示
本発明は、 特願 2001 -254109 「相溶性一多相有機溶媒システム」 を用いた 化学プロセス装置であって、 特にペプチド合成プロセス装置に関しては、 特願 2002 - 198242で開示された装置の改良技術であるとともに、 特願 2002— 2205 69、 特願 2002— 226946で開示されたぺプチド合成用試薬、 ぺプチド合成用 担体を用いたペプチド合成プロセスを好適に実現する装置を提供する。 ただし、 本案は ペプチド合成プロセスに限定されない。 すなわち、 均一相溶混合溶液系の状態 （以下 「相溶状態という」 ） と分離溶媒系の状態 （以下 「分離状態」 という） が温度で可逆変 化する溶媒の組み合わせをもちいた汎用の化学プロセス装置技術である。 この溶媒の組 み合わせを以下 「溶媒セット」 と記載する。
本発明者は、 温度により相溶状態と分離状態の状態変化を容易に制御でき、 この状態 変化の制御により反応の制御および生成物などの分離 ·精製を容易に実現できる化学プ 口セスを構築できる新規な溶媒セットを提案した。 一例としては、 相溶状態 ·分離状態 の変化により電気的特性を制御できるので、 この特性を利用した電気化学プロセスが可 能であり、 また、 従来の固相ペプチド合成に優るとも劣らない液相ペプチド合成が可能 である。 後者は、 "A liduid phase peptide synthesis in cyclohexane-based bip asic thermomorphic systems", Kazuhiro Chiba, Yusuke Kono, S okaku Kim, Ko suke Nis imoto, Yos ikazu Kitano and Masa iro Tada, - Chem. Comun. , 2002, (Advance Article), The Royal Society of Chemistry, 1766-1767, 2002,. (First published on the web 15th July 2002)に開示されている。 ここで溶媒セッ卜とは、 複 数の溶媒の混合溶媒でもよい第一の溶媒と、 同じく複数の溶媒の混合溶媒でもよい第二 の溶媒による組み合わせの意味である。 溶媒セットは、 特願 2001— 2541 09に て 「相溶性—多相有機溶媒システム」 と表現されたものと同一である。 この溶媒セット を説明する。
ぐ相溶状態 ·分離状態が温度で可逆変化する溶媒セット>
特願 2001— 254109 「相溶性一多相有機溶媒システム」 にて、 温度により相 溶状態と分離状態とが可逆的に変化する溶媒セットが開示されている。 ここで第一の溶 媒と第二の溶媒のそれぞれは、 複数の溶媒の混合溶媒でもよい。 また、 特にこれを用い たペプチド合成装置については、 特願 2 0 0 2— 1 9 8 2 4 2に開示されている。
特願 2 0 0 2— 1 9 8 2 4 2にて第一の溶媒と第二の溶媒の混合実験例として、 下層 の'第二の溶媒に染色剤を混合して可視化した例が開示されている。 この例では、 2 5で で相分離状態、 これを 4 5 °Cに加熱すると相溶状態、 これを冷却していくと再度分離状 態となる。 溶媒セットは、 温度により相溶状態と相分離状態とを可逆的に変化すること が実証されている。
第一の溶媒は、 基本的には低極性有機溶媒であり、 該溶媒を構成する化合物群として は、 アルカン、 シクロアルカン、 アルケン、 アルキン、 芳香族化合物などで、 中でも好 ましいものが、 シクロアルカン系の化合物であり、 特に好適なものとして 「シクロへキ サン」 を挙げることができる。 シクロへキサンのイス型一舟形配座異性体の変換が他の 溶媒との関連で温度的に比較的穏やかな条件で起こることに関連していると推測できる。 シクロへキサンは融点が 6 . 5 °Cと比較的高く、 反応後の生成物などを固化して分離で きるという利点もあり、 最終工程である回収工程でもメリットがありこの面からも好ま しい。
—方、 第一の溶媒と組み合わせる他方の溶媒または混合溶媒 （第二の溶媒） を構成す る有機溶媒は、 基本的には高極性有機溶媒である。 好ましいものとしては、 ニトロアル カン、 二トリル、 アルコール、 八ロゲン化アルキル、 アミド化合物およびスルフォキサ ィドからなる群から選択される少なくとも一種から構成されたものである。
第二の溶媒は、 さらに具体的には、 ニトロアルカンのアルキル基は炭素数が 1、 2ま たは 3であり、 二トリルのアルキル基の炭素数が 1、 2または 3であり、 アミド化合物 は N—ジアルキルまたは N—モノアルキルアミドのアルキル基およびァシル基またはホ ルミル基の炭素数の合計は 6以下であり、 アルコールは炭素数が 8以下であり、 スルフ オキサイドのアルキル基は炭素数が 1、 2または 3であり、 またハロゲン化アルキルの アルキル基は炭素数が 6以下である。
ぐ相溶化温度 >
第一の溶媒あるいは第二の溶媒の構成を変えることによって、 相溶状態と相分離状態 が切り替わる温度も自在に変えることができる。 たとえば、 特願 2 0 0 2— 1 9 8 2 4 2に第一の溶媒であるシクロへキサン （C H) と第二の溶媒であるニトロアルカン混合 溶媒 （NA) の構成と相溶化温度の変化の図で、 パラメ一夕として CHと NAの容積比 を 1 : 5、 2 : 5、 1 : 1、 5 ： 1とし、 それぞれの NAを構成しているニトロメタン (NM) とニトロェタン （NE) の容積混合比を横軸、 溶媒温度を縦軸として、 両溶媒 を混合した際の相溶化温度データをプロットしたもの （図 35) 、 および第一の溶媒で あるシクロへキサン （CH) と第二の溶媒を 1 ： 1の等容積 （それぞれ 50容積％) と 固定して、 第二の溶媒を、 ニトロメタン （NM) とニトロェ夕ン （NE) の混合溶媒、 または、 ァセトニトリル （AN) とプロピオ二トリル （PN) の混合溶媒、 または、 ジ メチルホルムアミド （DMF) とジメチルァセトアミド （DMA) の混合溶媒として、 第二の溶媒の容積混合比を横軸、 溶媒温度を縦軸として、 両溶媒を混合した際の相溶化 温度データをプロットしたもの （図 36) が開示されている。
上記の開示図より、 20 から 60 °Cの温度で相溶化温度が、 第一 ·第二の溶媒構成 で変化することがわかる。 換言すれば、 第一の溶媒と第二の溶媒のセットにおいて、 第 一 -第二の溶媒構成を変える手段をもつことによって、 両溶媒の相溶化温度を変えるこ とができる。 つまり相溶化状態での化学反応を温度が低いレベルでも可能となしうる。 第一 ·第二の溶媒構成は、 第一の溶媒と第二の溶媒の混合比でもよいし、 混合溶媒で ある第一の溶媒あるいは第二の溶媒をなす混合溶媒要素の混合比でもよい。 構成変化手 段は、 第一の溶媒と第二の溶媒の供給混合に際して、 前記構成を変化させるベく、 第一 の溶媒あるいは第二の溶媒の供給量を加減調整したり、 新たに混合溶媒要素を付加した りすればよい。
ぐ溶媒セットをもちいた化学プロセス >
溶媒セットを利用した化学プロセスは特定のプロセスに限定されるわけではないが、 その例については、 特願 2001-254109に実施例が開示されたディールスアル ダー （D i e 1 s— A 1 d e r) 反応プロセス、 および特願 2001-385493 「相溶性一多相有機溶媒システムによりアミノ酸を逐次的に付加する液相べプチド合成 法」 で開示されたペプチド合成反応プロセスなどがある。 また、 ペプチド合成用の好適 な担体として、 電気化学的に開裂 （c l e avage) ができる担体が、 特願 2002 -226946で開示されている。
たとえばディールスアルダー (D i e 1 s - A 1 d e r) 反応プロセスでは、 化学反 応を促進するために、 光エネルギー、 電気エネルギーが付加される場合があり上記先願 特許でもこれを例示している。 また、 電気化学的に開裂 （c l e avage) ができる 担体を用いたペプチド合成反応プロセスでは、 開裂 （c l e avag e) という特定の 反応のみを誘起するために、 電気エネルギーが付加されている （電気分解による酸化反 応） 。 これら反応例は図 5、 図 6を参照のこと。
ぐ化学プロセス装置 >
溶媒セットを用いた化学プロセス装置の典型例は、 特願 2002— 198242に開 示されている図 8、 および図 9である。 これらの図中の電源 EL 1、 電気ィ匕学反応用電 極 EL 2等は、 特願 2002— 198242の開示図には記載されていないが、 基本構 成には大きな差は無い。 図 8は、 合成槽 3の温度制御手段 6によって、 あるプロセス中 の時刻に合成槽 3の第一 ·第二溶媒溶液が、 相溶状態となる温度以上の温度に、 また、 あるプロセス中の時刻に第一 ·第二溶媒溶液が分離状態となる温度以下の温度にする 「合成槽温度の時間変化」 で溶媒セット化学プロセスを実行するものである。 一方、 図 9は、 合成槽 3のほかに第一 ·第二溶媒溶液を相分離状態とする分離槽 17を配備し、 3は相溶状態となる温度以上、 17は分離状態となる温度以下の温度に個別に温度制御 することで 「溶媒の合成槽 ·分離槽の場所移動」 で溶媒セット化学プロセスを実行する ものである。 （図 8、 図 9は基本的には特願 2002— 198242と同じものであり、 3、 17以外の記号は、 「符号の説明」 の項にあるので説明は略す。 ）
また、 特願 2002— 198242のぺプチド合成反応装置にて、 特願 2002 _ 2 26946で開示された電気化学的に開裂 （c l e avage) ができる担体を用いた ペプチド合成反応プロセスを行う場合、 図 8あるいは図 9の図中の電源 L 1、 電気化学 反応用電極 E L 2が必要となるだろう。 ここで電極 E L 2を保持移動する手段を配備し、 必要に応じて電極を反応容器に挿入し電気化学反応し、 その後は電極を出す、 といった 構成でもよい。
(発明が解決しょうとする課題）
本案発明が解決しょうとする第一の課題は、 特願 2002— 1 98242に開示され ている装置にて、 「合成槽温度の時間変化」 によって行われる溶媒セット化学プロセス の時間変化の間のプロセス時間のロス、 または 「溶媒の合成槽 ·分離槽の場所移動」 に よつて行われる溶媒セッ卜化学プ口セスの移動に伴う時間のロスの解消である。
本案発明が解決しょうとする第二の課題は、 化学反応系の一般的な問題の解決である。 すなわち化学反応系では、 ある出発物から反応中間体を得て、 それを系内に存在する中 間体捕捉剤で直ちに捕捉することにより生成物とする手法が数多く用いられる。 しかし、 出発物から反応中間体への変換過程で、 中間体捕捉剤も同時に分解反応が起こる場合が 多く、 このような反応の妨げになっている。 この問題解決を第二の課題とする。
本案発明が解決しょうとする第三の課題は、 溶媒セットを利用した化学プロセスにて 化学プロセスの反応を促進させるエネルギーを付加する手段を好適に組み込んだ装置を 提供することである。 ここで付加エネルギーは、 温度制御のために与えられる熱ェネル ギー以外のものであって、 光エネルギー、 電気エネルギー、 音波エネルギー、 機械振動 エネルギー、 電磁波エネルギー、 放射線エネルギーの少なくともひとつが含まれるもの である。 従来、 こういったエネルギーを付加する場合、 光エネルギー、 電気エネルギー、 音波エネルギー、 機械振動エネルギー、 電磁波エネルギー、 放射線エネルギーが反応容 器の全体に均等に行き渡らない、 あるいは付加するエネルギー分布自体が不均一である などで、 反応の局在化、 反応の不均一が容器内部で発生する。 そのためプロセス効率、 プロセス歩留まりが悪くなる。 この問題解決にはかかる付加エネルギーを反応容器内に 好適に （均一に） 付加する装置の構成が重要である。 本案第三の課題は、 溶媒セットを 利用し、 かつ、 反応促進エネルギー付加手段付の化学プロセス装置構成を提供すること である。
第二の課題である化学反応系の一般的問題を電気分解反応の例で補足する。 電解化学 反応系では、 図 1のようにある出発物 （〇） から反応中間体 （秦） を得て、 それを系内 に存在する中間体捕捉剤 （△) で直ちに捕捉することにより生成物 （國） とする手法が 数多く用いられる。 図 1 ( a ) は電気化学 （電気分解） 反応における反応系の典型的フ ロー、 （b ) は典型的フローの一例、 （c ) は典型的フローの記号置き換え （図 1 1か ら図 1 4などで使用） である。 図 2は、 電気化学反応典型的フローの一例 （図 1 ( b ) ) をさらに具体的化合物で示した図である。
し力 ^し、 出発物から反応中間体への変換過程で、 中間体捕捉剤も同時に分解反応が起 こる場合が多く、 このような反応の妨げになっている。 すなわち、 出発物を陽極での電 解反応によって、 電解反応中間体に変換すると、 系内に共存させた中間体捕捉剤も陽極 で同時に酸化、 分解される。 これを図 4に図示する。 また、 電解反応中間体は図 3で図 示する右側の陰極で還元を受け、 出発物に戻ることも多い。 従来は選択的イオン透過膜 などのセパレー夕を電解槽に設けて、 第二の問題解決を図ろうとしていた。 こういった 隔膜を反応系に加えるとセパレ一夕により溶液拡散移動が阻害され反応効率が下がるの で好ましくない。 第二の問題解決のためには、 陽極には出発物だけが到達し、 陰極には中間体捕捉剤を 極在させることにより、 電解反応中間体が到達する前に、 目的とする反応が進行するよ うなシステムの構築が必要となる。 以下に説明する本案は、 相溶性二相溶液システム (溶媒セット） によって、 一方の電極または電極周辺の容器を加温することにより、 部 分的に相溶状態を形成させ、 特定の化学成分のみを特定の部分に局在させることを可能 にする。
(発明の効果）
従来装置にて、 「合成槽温度の時間変化」 によって行われる溶媒セット化学プロセス の時間変化の間のプロセス時間のロス、 または 「溶媒の合成槽 ·分離槽の場所移動」 に よって行われる溶媒セット化学プロセスの移動に伴う時間のロスが同一容器内で行える ことで解消される。
従来の電気化学反応系で不可能であった、 陽極にはたとえば出発物だけが局在、 陰極 にはたとえば中間体捕捉剤を極在させることが可能になり、 目的とする反応が理想的に 進行するようなシステムの構築が可能となる。
溶媒セットを利用した化学プロセスにて化学プロセスの反応を促進させるエネルギー を付加する手段を好適に組み込んだ装置であって、 付加エネルギーが反応容器の全体に 均等に行き渡らない、 あるいは付加するエネルギー分布自体が不均一であるなどの問題 のないプロセス効率、 プロセス歩留まりがよい装置を提供できる。 図面の簡単な説明
(図 1 ) ( a) 電気化学 （電気分解） 反応における反応系の典型的フロー、 （b ) 典型 的フローの一例、 ( c ) 典型的フローの記号置き換え （図 1 1から図 1 4などで使用）
(図 2 ) 電気化学反応典型的フローの一例 （図 1 (b ) ) をさらに具体的化合物で示し た図
(図 3 ) 電気化学 （電気分解） 反応における問題の説明図その 1
(図 4 ) 電気化学 （電気分解） 反応における問題の説明図その 2
(図 5 ) D i e 1 s — A 1 d e r (ディールス ·アルダー） 反応による化合物合成例そ の 1
(図 6 ) D i e 1 s -A 1 d e r (ディールス ·アルダー） 反応による化合物合成例そ の 2 ( c h r om a n合成） (図 7) 液体触媒を用いる化合物合成例
(図 8) 特願 2002— 198242開示の装置に電気化学 （電気分解） 反応用電極を 加えた構成図その 1 (混合槽 ·分離槽ー体型）
(図 9) 特願 2002— 198242開示の装置に電気化学 （電気分解） 反応用電極を 加えた構成図その 2 (混合槽 ·分離槽別々型）
(図 10 本案装置の基本構成第一例の説明図
(図 11 第一例の機能の説明図 （その 1) 1T、 2 Τは図示省略
(図 12 第一例の機能の説明図 （その 2) 1Τ、 2 Τは図示省略
(図 13 第一例の機能の説明図 （その 3) Ι Τ、 2 Τは図示省略
(図 14 第一例の機能の説明図 （その 4) 1Τ、 2 Τは図示省略
(図 15 本案装置の基本構成第二例の説明図 （縦型）
(図 16 本案装置の基本構成第三例の説明図 （U字型）
(図 17 本案装置の基本構成第四例の説明図 （横型エネルギー付加手段付）
(図 18 本案装置の基本構成第五例の説明図 （縦型エネルギー付加手段付）
(図 19 本案装置の基本構成第六例の説明図 （流動手段付で触媒の循環再利用の例） (図 20 本案装置の基本構成第六例の説明図 （その 2 ：ニ段階の触媒反応）
(図 21 本案装置の基本構成第六例の説明図 （螺旋状の二段階反応室をもつ例） (図 22 本案装置の基本構成第七例の説明図 （二重管構造で内管 ·外管の管壁が隔壁
Sである反応室 Rを有する構成）
(図 23 第七例の説明図で隔壁の温度制御が固体の熱媒体である例
(図 24 第七例の説明図で隔壁の温度制御が流体の熱媒体である例
(図 25 第七例の説明図で化学プロセス前後に容器全体相分離の状態 （b) の説明図 (図 26 第七例の説明図で容器全体相分離の状態で抽出 ·排除工程の説明図
(図 27 第七例の応用説明図で電解電極 （電気エネルギー付加手段） を配備した例 (図 28 第七例の応用説明図で光照射 （光エネルギー付加） 手段を配備した例 (図 29 本案装置の基本構成第八例の説明図 （ペルチェ素子を利用した平行平板構
(図 30 第八例の説明図でペルチェ素子の発熱面側の 1 Rを示す図
(図 31 第八例の応用説明図で電解電極 （電気エネルギー付加手段） を配備した例 (図 32 第八例の応用説明図で光照射 （光エネルギー付加） 手段を配備した例 (図 3 3 ) 第八例の応用説明図でフロー系の装置とした例
(図 3 4 ) 第八例の応用説明図で原料溶液導入時、 プロセス反応時、 生成物抽出時で 9 0 ° ずつ転回させる転回手段を組み合わせた例
(図 3 5 ) 相溶化温度変化を示す例
(図 3 6 ) 相溶化温度変化を示す例
(図面の符号の説明）
1 第一の溶媒溶液と前記第二の溶媒溶液とを混合する容器
1 R 容器 1内部の一の部分領域
1 T 1 Rを第一 ·第二の溶媒溶液とが相溶状態となる温度以上の温度に制御する第一 の温度制御手段
2 R 容器 1内部の他の部分領域
2 T 2 Rを第一 ·第二の溶媒溶液とが分離状態となる温度以下の温度に制御する第二 の温度制御手段 （大気放冷などで自然に分離状態となる温度以下となる場合も含む） 3 第一溶媒溶液と第二溶媒溶夜とを混合する混合槽
4 第二の溶媒に、 結合前処理後のアミノ酸を溶解した、 第二溶媒溶液 Β 1 2の準備槽 5 第二溶媒溶液 Β 1 2を混合槽 3に供給する手段
5 a 5の一部で、 第二溶媒溶夜の移送流路 （配管）
5 b &の一部で、 流路開閉手段 （バルブ等） および移送ポンプなど
6 合成槽 3の温度制御手段
6 a 第一 ·第二溶媒溶液が相溶状態となる温度に制御 （加熱） 中である温度制御手段
6 b 第一 ·第二溶媒溶液が相分離状態となる温度に制御 （冷却） 中である温度制御手 段 .
7 第二溶媒溶液の量を 2 0より得られる界面位置から判定して混合槽 3から排除する 手段
7 a 7の一部で、 第二溶媒溶液を排除する流路 （配管） 、 流路開閉手段 （バルブ等） 、 ポンプなど
1 2 N末端に保護基 Fm o cなどを結合した結合前処理後のアミノ酸
1 6 混合槽内で相溶状態となつた第一 ·第二溶媒溶液の移送手段
1 6 a 1 6の一部で、 流路開閉手段 （バルブ等） または移送ポンプなど
1 7 第一 ·第二溶媒溶液を相分離状態とする分離槽 18 第二溶媒溶液の量を判定して分離槽 17から排除する手段
18 a 18の一部で、 流路開閉手段 （バルブ等） または移送ポンプなど
20 第一溶媒溶液 Z第二溶媒溶液の界面を検知する界面検知手段
20 a 合成槽 3内に挿入される溶媒物性センサーのプローブ （探触子）
A 第一の溶媒
A 0 任意物質を溶解した第一溶媒溶液
B 第二の溶媒
B 0 任意物質を溶解した第二溶媒溶液
B 12 12を第二の溶媒に溶解した第二溶媒溶液
EE 化学プロセスの反応促進のために光エネルギーを付与する手段
EE 1 光照射器
EE 2 光ファイバ
EE 3 光導波管
E L 化学プロセスの反応促進のために電気エネルギーを付与する手段
EL 1 電源
EL 2 電気化学反応用電極
EP 化学プロセスの反応促進のために音波エネルギー、 機械振動エネルギー、 エネルギー、 放射線エネルギーの少なくともいずれかひとつを付与する手段
P I 二重管構造容器の内管
PO 二重管構造容器の外管
P r ペルチェ素子を用いた平面熱交換エレメント （表面冷却、 裏面発熱）
R 反応室
S 隔壁
Po s i t i on 装置の断面位置を示す横軸、 または装置の断面位置を示す線 TO 相溶状態 ·分離状態が入れ替わる温度
T 1 第一の溶媒溶液と前記第二の溶媒溶液とが相溶状態となる温度以上の温度 ' T 2 第一の溶媒溶液と前記第二の溶媒溶液とが分離状態となる温度以下の温度 T C 1 一の部分領域の温度を相溶状態温度以上の温度に制御する第一の温度制御手段 TC2 他の部分領域の温度を分離状態温度以下の温度に制御する第二の温度制御手段 Temp 温度を示す縦軸 Z o n e 1 第一の温度制御手段で温度制御された容器内の部分領域 （ 1 Rを示す） 発明を実施するための最良の形態
本案は、 温度により相溶状態と分離状態とが可逆的に変化する第一の溶媒と第二の溶 媒の組み合わせをもちいた化学プロセスを行う装置であって、 第一の溶媒に化学プロセ スの出発物質および Zまたは化学プロセスの反応に関与する物質を溶解した第一の溶媒 溶液と第二の溶媒に化学プロセスの出発物質および Zまたは化学プロセスの反応に関与 する物質を溶解した第二の溶媒溶液とを混合する容器と、 該容器内部の一の部分領域の 温度を前記第一の溶媒溶液と前記第二の溶媒溶液とが相溶状態となる温度以上の温度に 制御する第一の温度制御手段と、 該容器内部の他の部分領域の温度を前記第一の溶媒溶 夜と前記第二の溶媒溶液とが分離状態となる温度以下の温度に制御する第二の温度制御 手段を有する化学プロセス装置である。
ここで、 「一の部分領域」 とは、 ひとつの部分領域と読み、 ひとつとは任意を意味す る。 したがって一の部分領域は容器内部の任意の部分の領域である。 また、 その一の部 分領域と一致しない別の任意の領域を他の部分領域と呼ぶことにする。 また、 「容器」 とは、 第一 ·第二の溶媒溶液が混合する場を与えるものでありさえすればよく、 通常の 反応槽のようなもの以外にもフロー系の反応室 （配管） も第一'第二の溶媒溶液が混合 する場を与えるものであれば、 ここでいう 「容器」 に含まれる、 とする。
本発明の本質は、 従来装置で 「合成槽温度の時間変化」 によって行われていた溶媒セ ット相溶 ·分離、 または 「溶媒の合成槽 ·分離槽の場所移動」 によって行われていた溶 媒セット相溶 ·分離を発想の転換で 「ひとつの」 容器内 （あるいは 「ひとつの」 フロー 系反応室内） で同時におこなってしまう、 ということである。 そのために容器内部に温 度分布を恣意的につくる。 温度分布は具体的には、 第一の温度制御手段で温度制御され た一の部分領域 （1 R) 、 第二の温度制御手段で温度制御された他の部分領域 （2 R) であって、 それぞれの温度制御目標が相溶化温度以上、 分離温度以下である。
このような構成であれば、 相溶状態→分離状態→相溶状態 · · ·といった時間的な状 態入れ替え、 あるいは、 相溶 （混合） 槽→分離槽→相溶 （混合） 槽 · · ·といった場所 の移動による状態入れ替えがなく、 一つの容器内で化学プロセスを進行させることがで き溶媒セットのプロセス装置として好適である。 当然、 第一の課題の問題であった 「合 成槽温度の時間変化」 のためのプロセス時間ロス、 または 「溶媒の合成槽 ·分離槽の場 所移動」 のための移動時間ロスが解消される。
本案第二の課題を解決する装置を、 電解反応装置を例として図 1 0に示す。 図 1 0は、 本案装置の基本構成第一例である。 図中に容器 1の横方向 （縦位置は任意） の温度分布 グラフを示す。 ここで第一の温度制御手段 1 Tによって、 陰極側を加熱しているので、 容器 1内部の陰極付近である一の部分領域 （温度グラフ中の 1 Rで示す） にて第一，第 二溶媒溶液が相溶状態になる。 他の部分領域 （温度グラフ中の 2 Rで示す） は、 容器 1内部の陽極付近である。 第二の温度制御手段 2 Tは、 図に示すように大気との対流 - 接触伝熱や放射冷却で、 自然に放冷されることで分離温度になる場合には、 必ずしも必 要としない。 1 Rと 2 Rの分離堰はあれば好適であるが設けても設けなくともよい。 中間体捕捉剤 （△) として、 第一の溶媒に可溶性で、 かつ、 第二の溶媒に難溶性 （第 二の溶媒に可溶性で、 かつ、 第一の溶媒に難溶性） であるように溶媒セットと中間体捕 捉剤 （△) を選定することは可能である。 その場合、 中間体捕捉剤 （△) は、 温度制御 された第一 ·第二の溶媒の相溶部分に多く、 他の部分には少なく容器内分布する。 この 状態を図 1 1に示す。 このようにすれば、 従来の第二の問題の補足にて述べた中間体捕 捉剤 （△) が陽極で分解反応されることがなくなる。 また、 陰極は中間体捕捉剤 （△) が多く局在しているので、 出発物 （〇） が陽極で電解された反応中間体 （書） が元の出 発物に戻る反応の発生確率は激減する。 反応の進行の模式図を図 1 2、 図 1 3、 図 1 4 に示す。
また、 出発物 （〇） が電解された反応中間体 （鲁） を第一の溶媒に可溶性で、 力つ、 第二の溶媒に難溶性 （第二の溶媒に可溶性で、 かつ、 第一の溶媒に難溶性） であるよう に溶媒セットと出発物 （〇） を選定し、 図 1 1〜図 1 4とは逆に、 陽極付近を一の部分 領域 （1 R) として第一の温度制御手段 1 Tによって加温すれば、 反応中間体 （會） が 陰極で還元を受け、 出発物に戻ることが激減する （図示略） 。 このように本案装置によ つて、 陽極には出発物が局在、 あるいは、 陰極には中間体捕捉剤が局在させることがで きる。 したがって、 電解反応中間体が効率よく捕捉され、 目的とする反応が効率よく進 行する。
陽極と陰極の両方を一の部分領域 （1 R) とする構成も可能である。 この場合には両 極の両方に化合物が局在することになるので、 陽極と陰極の制御温度を変えることによ つて、 反応に関与する化合物濃度を反応促進に好適なように調整することが可能である。 図 1 1〜図 1 4では、 第一の温度制御手段 1 Tが容器 1の外部から溶媒温度を加熱す る構成を図示したが、 このほかにも電極 E L 2自体を加熱する構成を採用してもよい。 この場合には、 電極自体にて電極電解面と絶縁物で絶縁された別の抵抗発熱体を組み込 んだ構成として温度制御可能なものとすればよい。
このように本案装置では、 一方の電極または電極周辺の容器を温度制御することによ り、 容器内部にて部分的に相溶状態を形成させ、 従来の化学反応装置ではありえなかつ た特定の化学成分のみを特定の部分に局在させることが可能となる。
図 1 5が本案装置の基本構成第二例の説明図 （縦型） である。 当然のことながら、 1 Rの温度は 2 Rの温度よりも高いので、 第一の温度制御手段で温度制御された一の部分 領域 （1 R) が、 第二の温度制御手段で温度制御された他の部分領域 （2 R) に対して 上方に位置するような構成が好ましい （請求の範囲第 5項） 。
図 1 6が、 本案装置の基本構成第三例の説明図 （U字型：温度制御手段は略） であつ て、 フロー系の反応装置例である。 フロー系とは、 第一'第二の溶媒溶液を、 一の部分 領域 （1 R) から他の部分領域 （2 R) へ、 および Zまたは第一 ·第二の溶媒溶液を、 他の部分領域 （2 R) から一の部分領域 ( 1 R) へ流動させる溶媒溶液の流動手段を有 するものである （請求の範囲第 1 0項） 。 フロー系の流動手段は図示を略すが、 種々の ポンプをもちいればよい。
図 1 6中に、 化学プロセスの反応促進のために電気エネルギーを付与する手段、 具体的には、 電源 E L 1と電気化学反応用電極 E L 2が配備された例を示す。 このよう に、 第一の温度制御手段 （1 T) で温度制御された一の部分領域 （1 R) に化学プロセ スの反応を促進させる任意のエネルギーを付加するエネルギー付加手段を具備させても よい （請求の範囲第 3項） 。
任意のエネルギーは、 温度制御のために与えられる熱エネルギー以外のものであって、 光エネルギー、 電気エネルギー、 音波エネルギー、 機械振動エネルギー、 電磁波ェネル ギ一、 放射線エネルギーの少なくともひとつが含まれるものである （請求の範囲第 4 項） 。 このエネルギー付加は、 図 1 6のようなフロー系装置でなくとも、 図 1 7 (本案 装置の基本構成第四例の説明図 （縦型エネルギー付加手段付） ） 、 あるいは図 1 8 (本 案装置の基本構成第五例の説明図 （横型エネルギー付加手段付） ） でもよい。
また、 化学プロセスに多く見られる触媒反応プロセスにおいても本案の適用は可能で ある。 すなわち、 触媒を一の部分領域 （1 R) に化学プロセスの反応を促進する （反応 エネルギー障壁を下げる） ために、 第一の温度制御手段で温度制御された一の部分領域 に化学プロセスの反応の触媒を配設してもよい （請求の範囲第 2項） 。
同じく触媒をフロー系で用いるものである例を図 1 9 (本案装置の基本構成第六例の 説明図 （流動手段付で触媒の循環再利用の例） ） に示す。 この場合触媒は、 化学プロセ スの反応に関与する物質として、 第一の溶媒に可溶性で第二の溶媒に難溶性の触媒 （第 二の溶媒に可溶性で第一の溶媒に難溶性の触媒） であり、 化学プロセスの反応が、 該触 媒を利用した化合物合成反応である （請求の範囲第 1 1項） 。
図 1 9にては、 触媒 （八） と生成物 （園） は容器の出口付近で分離され、 第一の溶媒 (第二の溶媒） のみを再利用するべく循環させればよい。 図中に示すように、 化学プロ セスの反応促進のために音波エネルギー、 機械振動エネルギー、 電磁波エネルギー、 放 射線エネルギーの少なくともいずれかひとつを付与する手段 E Pを、 第一の温度制御手 段 1 Tに併設してもよい。
図 2 0に本案装置の基本構成第六例の説明図 （その 2 ：ニ段階の触媒反応） を示す。 これはフロー系の二段階の触媒反応への適用例である。 第一反応の触媒 （△) 、 第二 反応の触媒 （V) がそれぞれ、 第一 ·第二の溶媒いずれか一方に可溶性で第一 ·第二の 溶媒いずれか他方に難溶性である。 第一反応部、 第二反応部のそれぞれ出口付近で分離 され、 第一の溶媒 （第二の溶媒） のみを再利用するべく循環させればよい。 装置の具体 的模式図を図 2 1 (本案装置の基本構成第六例の例図 （螺旋状の二段階反応室をもつ 例） ） に示す。
本案発明の第三の課題解決のため、 溶媒セットを利用した化学プロセスにて化学プロ セスの反応を促進させるエネルギー付加手段を好適に、 すなわちエネルギーの不均等を 排除して組み込んだ装置としては、 一の部分領域 （1 R) または他の部分領域 （2 R) が容器の内壁の近傍であり、 容器内壁または容器外壁が第一または第二の温度制御手段 で温度制御された構成が望ましい （請求の範囲第 6項） 。
また、 容器の内部にひとつ以上の隔壁 （S ) を有するひとつ以上の反応室 （R) を有 し、 一の部分領域または他の部分領域が前記反応室の隔壁 （S ) の近傍であり、 隔壁が 第一または第二の温度制御手段で温度制御された構成であることが望ましい （請求の範 囲第 7項） 。 その理由は、 隔壁で隔離され反応室で付加エネルギーを加えることが多い からであり、 かかる反応室は、 その付加エネルギーを均等化するために形状や大きさを 設計されたものである。
<多重管構造〉 図 22が、 本案装置の基本構成第七例の説明図 （二重管構造で内管 P I ·外管 POの 管壁が隔壁 Sである反応室 Rを有する構成） である。 Rは反応室、 Sは隔壁である。 こ の例では、 内管 P I ·外管 POの間隙に反応室 Rを設けたものである。 内管 P I ·外管 POの管壁が隔壁 Sであり、 内管側にヒータ、 外管の内部に冷却水を流して温度制御し ている。 すなわち、 容器が内管とかかる内管が内部に配備された外管とからなる二重管 構造を有するものであり、 隔壁が前記内管 ·外管の管壁の一部または全部である （請求 の範囲第 8項） 。 こういった二重管構造を入れ子にした三重、 四重、 五重 · · · ·の多 重管を構成してもよい。
図 23は、 前記第七例の別の実施例説明図であり、 反応室 Rの隔壁 Sを共に固体の熱 媒体で温度制御する例である。 図中の （a) (b) に示すように、 外管側隔壁を相溶化 の反応ゾーン （Zone l、 1R) としてもよいし （a) 、 内管側隔壁を相溶化の反応 ゾーンとしてもよい （b) 。 図中 Po s i t i onは装置の断面位置を示す横軸、 また は装置の断面位置を示す線、 T 0は相溶状態 ·分離状態が入れ替わる温度、 T 1は第一 の溶媒溶液と前記第二の溶媒溶液とが相溶状態となる温度以上の温度、 T 2は第一の溶 媒溶液と前記第二の溶媒溶液とが分離状態となる温度以下の温度、 TC 1は一の部分領 域の温度を相溶状態温度以上の温度に制御する第一の温度制御手段、 T C 2は他の部分 領域の温度を分離状態温度以下の温度に制御する第二の温度制御手段、 Tempは温度 を示す縦軸、 Zone 1は第一の温度制御手段で温度制御された容器内の部分領域 ( 1 Rを示す） である。
図 24は、 第七例の説明図で隔壁の温度制御が流体の熱媒体である例である。 説明は 略す。 図 25は、 第七例の説明図で化学プロセス前後に容器全体相分離の状態 （b) の 説明図である。 容器全体を相分離温度以下にして、 図 25の （a) の状態から （b) の ような状態にして、 生成物を抽出 ·不要物を排除すればよい。 この抽出，排除は、 図 2 6 (第七例の説明図で容器全体相分離の状態で抽出 ·排除工程の説明図） のように、 上 部から抽出、 下部から排除、 あるいは下部から溶媒溶液を付加注入して上部からオーバ 一フローさせて抽出 （排除） してもよい。
図 27は、 第七例の応用説明図で電解電極 （電気エネルギー付加手段） を配備した例 である。 図 27 (a) のように隔壁に導電材を表面コートするなど公知の表面電極形成 技術で隔壁表面に電極を設けるのが好適である。 なぜなら、 図 27 (b) のように電極 を挿入する構成に比べ、 隔壁に電極形成した場合の方が、 電極間距離が均一化され、 反 応の均一性がより良好であるからである。
図 2 8は、 第七例の応用説明図で光照射 （光エネルギー付加） 手段を配備した例であ る。 この場合、 図 2 8 ( b ) のように外部の光源、 光ファイバなどを用いてよい。 ただ し、 内管または外管を石英ガラスなどの光導波管として用いて光ガイドしたほうが光ェ ネルギ一は均一化される可能性がある。 もちろん図 2 8 ( b ) のように内管の内音 15に έ 源を挿入してもよい。 すなわち、 付加エネルギーが光エネルギーであって、 光エネルギ 一付加手段が光発生源と、 容器の材質の一部または全部である光透過物質、 あるいは容 器の内部の一の部分領域に導波端をもつ光導波手段とからなり、 該光発生源の光ェネル ギ一を前記光透過物質または光導波手段を介して一の部分領域に付加するものである (請求の範囲第 1 3項） 。
ぐ平行平板組み合わせ構造 >
本案の実施の形態として、 容器が複数の平行平板によって間隙を形成した構造を有す るものであり、 隔壁が前記平行平板の一部または全部である構成でもよい （請求の範囲 第 9項） 。 この好適な例として、 ペルチェ素子を用いた熱交換エレメントを用いたもの を示す。 公知のペルチェ素子を用いた熱交換エレメントは、 平板状であって上面が冷却、 下面が発熱する。 このペルチェ素子熱交換エレメントは高い精度の温度制御が可能であ る。 これを利用した実施形態例を説明する。
図 2 9は、 本案装置の基本構成第八例の説明図 （ペルチェ素子を利用した平行平板構 造） であって、 ペルチェ素子を用いた熱交換エレメント P rが、 平板状であって上面が 冷却、 下面が発熱しているものを複数間隙をもって重ね合わせた構成を示す。 図 3 0は、 第八例の説明図でペルチェ素子の発熱両側に 1 Rが形成されることを示す図である。 図 では省略するが、 1 Rの下方の平行平板間隙に 2 Rが形成される。 この例では均等な距 離、 かつ制御された温度で 1 R、 2 Rを含む Rで反応させることが可能になる。
図 3 1は、 第八例の応用説明図で電解電極 （電気エネルギー付加手段） を配備した例、 図 3 2は、 第八例の応用説明図で光照射 （光エネルギー付加） 手段を配備した例である。 これら応用例でも、 均等なエネルギー付加が可能、 かつ制御された温度で反応させるこ とが可能になつて好適である。
図 3 2は、 第八例の応用説明図で、 第八例をフロー系の装置とした例である。 各間隙 を順次流動する Uターン流路を配設すればよい。
第八例で温度分布をつけたプロセスを実施する場合には、 間隙は水平であった方がよ レ^ しかしこの平行平板の反応セル構造に原料溶液を導入するのは容易ではない。 しか し、 間隙を垂直にすれば、 導入は容易になる。 同様に生成物の抽出 ·不要物排除も垂直 にすれば容易である。 したがって、 図 3 4 (第八例の応用説明図で原料溶液導入時、 プ ロセス反応時、 生成物抽出時で 9 0 ° ずつ転回させる転回手段を組み合わせた例） の ように平行平板の反応セル構造の転回手段を組み合わせると好適である。
ぐペプチド合成反応に用いる化学プロセス装置 >
本発明はまた、 上記の装置において、 化学プロセスの反応に関与する物質が、 第一 · 第二の溶媒いずれか一方に可溶性で第一 ·第二の溶媒いずれか他方に難溶性のペプチド の担体化合物であり、 プロセス反応が、 該担体化合物に逐次アミノ酸を結合していくべ プチド合成反応である化学プロセス装置である。
本装置は、 温度を制御すことにより相溶性の状態と相分離の状態とに可逆的に状態を 制御できる溶媒システムを用いてペプチドを合成する方法において、 合成すべきぺプチ ドのカルボキシ末端のアミノ酸残基を導入する残基として、 前記状態を制御できる溶媒 システムを構成する一方の溶媒または混合溶媒 Aに対して溶解度を高める化合物から誘 導される担体基を用い、 該溶媒または混合溶媒 Aと該担体基との組み合わせにより、 該 合成すべきぺプチドのカルポキシ末端のアミノ酸残基を担体基と結合したぺプチド開始 ィ匕合物および前記べプチド開始化合物に順次アミノ酸を導入してぺプチド鎖を伸長した 化合物の前記を該溶媒または混合溶媒 Aへの溶解度を高めうるものを用い、 該溶媒また は混合溶媒 Aと組み合わせる他方の溶媒または混合溶媒 Bとして前記相溶性の状態を形 成する温度以下においては前記べプチド鎖の伸長に用いる種々のアミノ酸を優先的に溶 解し、 前記相溶性の状態を形成する温度以上では前記 Aと相溶性状態の溶媒を形成して 前記ペプチド開始化合物を溶解するものを用いて、 種々の α位ァミノ基に保護基を結合 した保護アミノ酸を溶解した Βを、 相分離の状態において順次置換し、 置換後相溶性状 態を呈する温度に加熱することにより、 前記アミノ酸を順次結合させることを特徴とす る夜相ペプチド合成法に用いるものである。
本装置に用いる溶媒システムは、 少なくとも、 わずかな温度変化により、 可逆的に均 一相溶混合溶媒系の状態と複数相に分離した分離溶媒系の状態とを取り得る二種以上の 単一有機溶媒または混合有機溶媒から成り、 かつ、 一方の有機溶媒または混合有機溶媒 は、 分離溶媒系の状態においてべプチド開始化合物およびこれに順次アミノ酸を結合さ せ伸長したぺプチド鎖を結合した化合物を溶解するが、 前記結合させるアミノ酸を溶解 せず、 他方の有機溶媒または混合有機溶媒は、 分離溶媒系の状態において前記結合させ るアミノ酸を溶解するが、 前記ぺプチド開始化合物およびこれに順次アミノ酸を結合さ せ伸長したペプチド鎖を結合した化合物を溶解しない特性を持つことが基本である。 本装置において、 ペプチド開始化合物としては、 分離溶媒系の状態において一方の単 一の有機溶媒または混合有機溶媒に溶 #Μ生を高め、 前記一方の単一の有機溶媒または混 合有機溶媒と組み合わせる他方の単一の有機溶媒または混合有機溶媒に溶解しないもの を選択することが重要であり、 このようなものとして前記一般式 Αで表される残基およ び炭素数 1 0以上の炭化水素基を基本骨格化合物からの残基から選択される。
Figure imgf000019_0001
一般式 A 一般式 Aにおいて、 1^は、 アミノ酸と結合する水酸基、 チオール基、 アミノ基、 またはカルポニル基と結合する単結合、 該水酸基、 チォ一ル基、 アミノ基、 またはカル ボニル基と結合する原子団、 または点線と結合して 2環の縮合芳香族環を形成する原子 団であり、 点線は Ηとの結合または前記 1^と結合して前記縮合芳香族環を形成する原 子団であり、 Xは 0、 S、 N、 エステル基、 スルフイド基またはイミノ基であり、 Rは、 シクロアルカン系の溶剤への溶解性を高める 0、 S、 または Nを結合原子として含んで いても良い炭素数 1 0以上の炭化水素基である。 nは 1〜5の整数である。
前記一般式 Aの具体例としては、 下記の一般式群 Bの化合物を挙げることができる。
Figure imgf000020_0001
-般式群 B 各一般式において、 X、 Rおよび nは一般式 Aと同じ。 Qは、 単結合または炭化水素 基であり、 R2はアミノ酸と結合する水酸基、 チオール基、 アミノ基、 または力ルポ二 ル基であり、 R 3および R Jま、 下記の一般式 Cの基である。
Figure imgf000020_0002
-般式 C
. R5は、 アミノ酸と結合する水酸基、 チオール基、 アミノ基、 またはカルボニル基で ある。
本装置の液相ペプチド合成に用いられるアミノ酸は、 従来の固相反応ペプチド合成に 用いられる保護アミノ酸、 例えば、 Fmo c (9—フルォレニルメトキシカルポニル） —アミノ酸、 Boc (t—ブトキシカルポニル） 一アミノ酸、 Cbz (ベンジルォキシ カルボニル） 一アミノ酸などを用いることができる。 実施例 1
図 5、 図 6のディールスアルダー （D i e l s -A l de r) 反応プロセスを行う装 置として本案装置を採用することは容易である。 また、 ディールスアルダー （D i e 1 s— Al de r) 反応プロセスを、 触媒相と混合、 分離しながら行うという実施例とし て、 図 7の反応を本案のフロー反応系の装置、 たとえば図 16、 図 19、 図 20、 図 2 1、 図 33などの装置で実施することも容易である。 すなわち、 図 7の化合物 A (10 mmo 1 ) を触媒溶液として調製した、 1 OmM過塩素酸リチウム ·ニトロェ夕ン Z二 トロメタン溶液 （ニトロェ夕ン 1 ：ニトロメタン 3) 10 Omlに溶解し、 本案のフロ 一反応系装置に入れる。 図 7の化合物 B ( 10 mm o 1 ) を予め溶解したシクロへキサ ン 10 Omlに溶解し、 フロー注入口から一定の流速 （反応層部分の溶液通過時間を 2 0分となるように設定） で注入する。 本溶液注入完了後は、 純シクロへキサンの注入を 継続する。 反応層 （均一化層） 温度は 70 °Cとし、 二相分離層の温度を 30 に制御す る。 フロー系出口から溶出するシクロへキサン溶液を回収することにより、 目的とする 図 7の生成物 Cが得られる （収率 90%) 。 新たに、 化合物 Aおよび化合物 Bを供給す ることにより、 10 mM過塩素酸リチウム ·ニトロメタン溶液 （触媒溶液） を再利用す ることができた。

Claims

請求の範囲
1 . 温度により相溶状態と分離状態とが可逆的に変化する第一の溶媒と第二の溶媒の 組み合わせをもちいた化学プロセスを行う装置であって、 第一の溶媒に化学プ口セスの 出発物質および/または化学プロセスの反応に関与する物質を溶解した第一の溶媒溶液 と第二の溶媒に化学プロセスの出発物質および zまたは化学プロセスの反応に関与する 物質を溶解した第二の溶媒溶液とを混合する容器と、 該容器内部の一の部分領域の温度 を前記第一の溶媒溶液と前記第二の溶媒溶液とが相溶状態となる温度以上の温度に制御 する第一の温度制御手段と、 該容器内部の他の部分領域の温度を前記第一の溶媒溶液と 前記第二の溶媒溶液とが分離状態となる温度以下の温度に制御する第二の温度制御手段 を有する化学プロセス装置。
2 · 請求の範囲第 1項に記載の装置において、 第一の温度制御手段で温度制御された 一の部分領域に化学プロセスの反応の触媒を配設した化学プロセス装置。
3 . 請求の範囲第 1項から第 2項のいずれかに記載された装置において、 第一の温度 制御手段で温度制御された一の部分領域に化学プロセスの反応を促進させるエネルギー を付加するエネルギー付加手段を具備した化学プロセス装置。
4 . 請求の範囲第 3項に記載の装置において、 エネルギー付加手段で付加するェネル ギ一が、 温度制御のために与えられる熱エネルギー以外のものであって、 光エネルギー、 電気エネルギー、 音波エネルギー、 機械振動エネルギー、 電磁波エネルギー、 放射線ェ ネルギ一の少なくともひとつが含まれるものである化学プロセス装置。
5 . 請求の範囲第 1項から第 4項のいずれかに記載された装置において、 第一の温度 制御手段で温度制御された一の部分領域が、 第二の温度制御手段で温度制御された他の 部分領域に対して上方に位置する化学プロセス装置。
6 . 請求の範囲第 1項から第 5項のいずれかに記載された装置において、 一の部分領 域または他の部分領域が容器の内壁の近傍であり、 容器内壁または容器外壁が第一また は第二の温度制御手段で温度制御された化学プロセス装置。
7 . 請求の範囲第 1項から第 6項のいずれかに記載された装置において、 容器の内部 にひとつ以上の隔壁を有するひとつ以上の反応室を有し、 一の部分領域または他の部分 領域が前記反応室の隔壁の近傍であり、 隔壁が第一または第二の温度制御手段で温度制 御された化学プロセス装置。
8 · 請求の範囲第 7項記載の装置において、 容器が内管とかかる内管が内部に配備さ れた外管とからなる二重管構造を有するものであり、 隔壁が前記内管 ·外管の管壁の一 部または全部である化学プロセス装置。
9 . 請求の範囲第 7項記載の装置において、 容器が複数の平行平板によって間隙を形 成した構造を有するものであり、 隔壁が前記平行平板の一部または全部である化学プロ セス装置。
1 0 . 請求の範囲第 1項から第 9項のいずれかに記載された装置において、 第一 '第 二の溶媒溶液を、 一の部分領域から他の部分領域へ、 および Zまたは第一 ·第二の溶媒 溶液を、 他の部分領域から一の部分領域へ流動させる溶媒溶液の流動手段を有する化学 プロセス装置。
1 1 . 請求の範囲第 1項から第 1 0項のいずれかに記載された装置において、 化学プ 口セスの反応に関与する物質が、 第一 ·第二の溶媒いずれか一方に可溶性で第一 ·第二 の溶媒いずれか他方に難溶性の触媒であり、 化学プロセスの反応が、 該触媒を利用した 化合物合成反応である化学プロセス装置。
1 2 . 請求の範囲第 1項から第 1 0項のいずれかに記載された装置において、 化学プ 口セスの反応に関与する物質が、 第一 ·第二の溶媒いずれか一方に可溶性で第一 ·第二 の溶媒いずれか他方に難溶性のぺプチドの担体化合物であり、 プロセス反応が、 該担体 化合物に逐次アミノ酸を結合していくペプチド合成反応である化学プロセス装置。
1 3 . 請求の範囲第 4項に記載の装置において、 付加エネルギーが光エネルギーであ つて、 光エネルギー付加手段が光発生源と、 容器の材質の一部または全部である光透過 物質、 あるいは容器の内部の一の部分領域に導波端をもつ光導波手段とからなり、 該光 発生源の光エネルギーを前記光透過物質または光導波手段を介して一の部分領域に付加 するものである化学プロセス装置。
1 4. 請求の範囲第 4項に記載の装置において、 付加エネルギーが電気エネルギーで あって、 電気エネルギー付加手段が、 容器の内部の一の部分領域に陰極が配備された電 気化学反応用電極と、 該電極に電気的に接続された外部の電源とからなるものである化 学プロセス装置。
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