CN104788331A

CN104788331A - 基于非贵金属催化的C—H/C—H氧化偶联反应高效制备β-(杂)芳基丙氨酸衍生物的方法

Info

Publication number: CN104788331A
Application number: CN201510189661.8A
Authority: CN
Inventors: 游劲松; 李开治; 吴迪; 郭强; 兰静波; 高戈
Original assignee: Sichuan University
Current assignee: Sichuan University
Priority date: 2015-04-21
Filing date: 2015-04-21
Publication date: 2015-07-22
Anticipated expiration: 2035-04-21
Also published as: CN104788331B

Abstract

本发明涉及一种基于非贵金属催化的C—H/C—H氧化偶联反应高效制备β-(杂)芳基丙氨酸衍生物的方法。本发明针对现有技术的不足，提供一种较传统方法更简洁、高效、环境友好的β-(杂)芳基丙氨酸衍生物的制备方法，使用非贵金属催化，使用α-氨基酸衍生物与(杂)芳基甲烷衍生物作为起始原料，采用温和的有机氧化剂，避免使用贵金属盐与强碱，从而可以大大降低成本，减少合成步骤，降低操作难度，减少毒害废弃物，减轻设备腐蚀，具有很好的工业生产前景。

Description

基于非贵金属催化的C—H/C—H氧化偶联反应高效制备β-(杂)芳基丙氨酸衍生物的方法

技术领域

本发明涉及一种基于非贵金属催化的C―H/C―H氧化偶联反应高效制备β-(杂)芳基丙氨酸衍生物的方法。

背景技术

近年来，随着基因组学与蛋白质工程的迅速发展，天然或非天然氨基酸得到了越来越广泛的研究，对于天然或非天然氨基酸的合成需要也越来越迫切。β-(杂)芳基丙氨酸衍生物作为一类重要的氨基酸衍生物，广泛存在于天然产物、多肽、糖肽、蛋白质以及药物化学中，同时也是重要的有机合成中间体（如下）。[参见：(a) Hughes, A. B. (Ed.) Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry: Origins and Synthesis of Amino Acid. Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany. (2009); (b) Greenspan, P. D.; Clark, K. L.; Tommasi, R. A.; Cowen, S. D.; McQuire, L. W.; Farley, D. L.; van Duzer, J. H.; Goldberg, R. L.; Zhou, H.; Du, Z.; Fitt, J. J.; Coppa, D. E.; Fang, Z.; Macchia, W.; Zhu, L.; Capparelli, M. P.; Goldstein, R.; Wigg, A. M.; Doughty, J. R.; Bohacek, R. S.; Knap, A. K. J. Med. Chem. 2001, 44, 4524–4534; (c) Boyle, S.; Guard, S.; Hodgson, J.; Horwell, D. C.; Howson, W.; Hughes, J.; McKnight, A.; Martin, K.; Pritchard, M. C.; Watling K. J.; Woodruff, G. N. Bioorg. Med. Chem. 1994, 2, 101-113; (d) Wildemann, D.; Erdmann, F.; Hernandez Alvarez, B.; Stoller, G.; Zhou, X.Z.; Fangh?nel, J.; Schutkowski, M.; Lu, K.P.; Fischer, G. J. Med. Chem. 2006, 49, 2147-2150; (e) Jayashankar, L.; Sundar, B. S.; Awasthi, S.; Madhulika; B. Internet Electron. J. Mol. Des. 2009, 8, 29-41; (f) Tanneeru, K.; Sahu, I.; Guruprasad, L. Med. Chem. Res. 2013, 22, 4401–4409.]寻找简洁高效的方法来构建β-(杂)芳基丙氨酸衍生物成为合成领域的一大热点。

目前，文献报道的β-(杂)芳基丙氨酸衍生物的合成方法有：经典的Strecker-type反应，脱氢的氨基酸前体进行氢化反应和对α-氨基酸α位的烷基化反应。这些反应或需要使用剧毒的氰化物作为氰源，或需要多步合成反应前体，或需要使用强碱等苛刻的反应条件。[参见：Nájera, C.; Sansano, J. M. Chem. Rev. 2007, 107, 4584–4671.]这些条件步骤冗长、操作复杂、产率低、在进行工业生产时设备腐蚀严重、环境污染大，更严重的是，强碱等苛刻反应条件限制官能团耐受性，从而限制了那些方法的实用性。

由贵金属钯催化导向的非活化的C(sp³―H)键与卤苯直接反应合成β-(杂)芳基丙氨酸衍生物的方法已经获得了一些进展。[参见：(a) Reddy, B. V. S.; Reddy, L. R.; Corey, E. J. Org. Lett. 2006, 8, 3391–3394; (b) Tran, L.; Daugulis, D. O. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 5188–5191; (c) Zhang, Q.; Chen, K.; Rao, W.; Zhang, Y.; Chen, F.-J.; Shi, B.-F. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 13588–13592; (d) Wang, B.; Nack, W. A.; He, G.; Zhang, S.-Y.; Chen, G. Chem. Sci. 2014, 5, 3952–3957; (e) He, J.; Li, S.; Deng, Y.; Fu, H.; Laforteza, B. N.; Spangler, J. E.; Homs, A.; Yu, J.-Q. Science 2014, 343,1216-1220; (f) Chen, K.; Zhang, S.-Q.; Xu, J.-W.; Hu, F.; Shi, B.-F. Chem. Commun. 2014, 50, 13924-13927; (g) Gong, W.; Zhang, G.; Liu, T.; Giri, R.; Yu, J.-Q. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 16940?16946; (h) Aspin, S.; Goutierre, A.-S.; Larini, P.; Jazzar, R.; Baudoin, O. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 10808–10811; (i) Noisier, A. F. M.; Brimble, M. A. Chem. Rev. 2014, 114, 8775–8806.] 但是，这类反应原料仍然需要预活化了的为卤苯（主要是碘代和溴代(杂)芳烃）作为偶联试剂，在偶联反应中又要去除碘或溴基团，原子经济性不佳，且合成步骤冗余，增加了操作难度。另外反应还使用了贵金属钯作为催化剂，且大部分还使用化学计量的银盐作为添加剂，在工业规模生产中，这些都提高生产成本，且有可能造成环境污染，从而限制了工业应用。而使用双C―H键直接交叉氧化偶联反应来合成β-(杂)芳基丙氨酸衍生物尚未见报道。

发明内容

本专利使用非贵金属来催化C―H/C―H氧化偶联反应，解决了β-(杂)芳基丙氨酸衍生物合成步骤冗长、条件苛刻、使用有毒试剂和贵金属催化剂等问题，提供了一种较已有报道更加高效、简洁和环境友好的制备方法。直接使用α-氨基酸衍生物与(杂)芳基甲烷衍生物作为起始原料，采用便宜易得的非贵金属催化剂，大大降低了成本，而且反应过程中不会产生有毒有害的重金属和其他废弃物，具有很好的应用前景。

本发明的技术路线如下：

其中R¹为氢、烷基、取代芳基、取代杂芳基、酰基、烷基酰胺、烷基醚、烷硫基、酯基、烷基氨基、烯基或炔基中的一种；R²为烷基、取代芳基、取代杂芳基、烷基醚或烯基中的一种； R³为氢、烷基、取代芳基、取代杂芳基、烷氧基或烯基中的一种；Ar为取代芳基或取代杂芳基；PG为乙酰基、苯甲酰基、苯磺酰基、吡啶甲酰基、嘧啶甲酰基、喹啉甲酰基或苯并噻唑甲酰基中的一种；上述所有取代芳基和取代杂芳基中的取代基团为卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、芳基、杂芳基或醚链中的一种或一种以上；上述所有烷基、烷基酰胺、烷基氨基或烷硫基中的碳链为碳个数为0~40的直链或支链。

其具体制备步骤为：

步骤（1）：将α-氨基酸衍生物、(杂)芳基甲烷衍生物、催化剂、氧化剂、溶剂加入反应容器，在氮气或者空气条件下，在－40~160 ℃下反应0.1~720小时后；回复至室温，加入二氯甲烷，过滤，浓缩滤液后经纯化得到含保护基的β-(杂)芳基丙氨酸衍生物；

步骤（2）：将得到的含保护基的β-(杂)芳基丙氨酸衍生物与三氟化硼乙醚溶液、乙醇混合，加热到140 ℃，反应32小时，脱保护基得到β-(杂)芳基丙氨酸衍生物。

反应步骤（1）所述的催化剂为二氯双(三苯基膦)镍、乙酰丙酮镍、醋酸镍、氯化镍、碘化镍、溴化镍、硫酸镍、双-1,5-环辛二烯镍、氢氧化镍、一水合醋酸铜、二水合氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、碳酸铜、硫酸铜、六水合氯化铁、四水合氯化亚铁、九水合硫酸铁、二茂铁、四水合醋酸钴、二水合氯化钴、六水合硝酸钴中的一种或一种以上。

反应步骤（1）所述氧化剂为过氧叔丁醇、过氧叔丁醚、过氧化氢、过氧化苯甲酰、过氧化苯甲酸叔丁酯、过氧化二异丙苯、醋酸碘苯、苯醌、二氯二氰苯醌中的一种或一种以上。

反应步骤（1）所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、二甲基亚砜、苯、二氯苯、氯苯、甲苯、乙苯、二甲苯、三甲苯、四氢萘、四氢呋喃、环己烷、石油醚、甲醇、乙醇、叔戊醇、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或一种以上。

反应步骤（1）所述的α-氨基酸衍生物 : (杂)芳基甲烷衍生物 : 催化剂 : 氧化剂的摩尔比为1:（0.01~100）: （0.0001~10）:（0.0001~1000）。

反应步骤（1）所述的温度为-40~160 ℃。

反应步骤（1）所述时间为0.1~720小时。

反应步骤（1）所用的α-氨基酸衍生物的反应浓度为0.0001~10 mol/L。

用核磁共振氢谱（¹H NMR）、核磁碳谱（¹³C NMR）以及高分辨质谱（HRMS）证实了β-(杂)芳基丙氨酸类衍生物的结构。检测所用仪器为：Bruker AV II-400 MHz型核磁共振仪，TMS为内标，氘代CDCl₃为溶剂；Waters-Q-TOF-Premier (ESI)型高分辨质谱仪器。

与已有技术路线相比，本发明具有简洁、高效、环境友好、产物多样性等特点，有利于降低生产成本和工艺难度。具体表现为：

1. 本发明采用C―H/C―H直接偶联，比已报道的C―H/C―X等制备技术缩短至少一步有机合成步骤，比更为传统的合成方法更是大大简化了合成步骤，提高了原子经济性；

2. 采用便宜易得的非贵金属作为催化剂，避免贵金属的使用，有利于降低成本，减少环境污染；

3. 使用廉价易得的α-氨基酸衍生物和不需要任何预活化的(杂)芳基甲烷衍生物作为起始原料，有利于降低成本；

4. 使用温和便宜易得的有机氧化剂，增加了产物所带官能团的多样性，减少了腐蚀设备和污染环境的可能性；

5. 避免使用贵金属盐与强碱，增加了产物所带官能团的多样性，减少了腐蚀设备和污染环境的可能性。

综上所述，本发明所述技术更加有利于工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步描述，将有助于对本发明的理解。但并不能以此来限制本发明的权利范围，而本发明的权利范围应以权利要求书阐述的为准。

实施例1：N-叔丁氧羰基-苯丙氨酸乙酯的合成

（1）在氮气下，将Ni(acac)₂（6.4 mg, 0.025 mmol, 10.0 mol%）、N-(2-吡啶甲酰胺基)-甘氨酸乙酯（52.1 mg, 0.25 mmol）加入到甲苯（1.0 mL）的反应管中，在室温下搅拌3 min后将过氧叔丁醚(182.6 μL, 1.0 mmol)加入反应体系，然后将反应管放入预先已加热至140 ℃的油浴锅中维持反应18 h。停止加热、冷却，加入10 mL二氯甲烷，过滤，用10~20 mL二氯甲烷洗涤，合并有机层，减压移去溶剂，残留物通过硅胶柱层析分离，即可得到产物N-(2-吡啶甲酰胺基)-苯丙氨酸乙酯65.3 mg, 产率88%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ = 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.16 (dd, J = 6.4 Hz, 2.8 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.94-4.99 (m, 1H), 7.11-7.21 (m, 5H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.44-8.47 (m, 2H) ppm. ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 14.2, 38.4, 53.5, 61.5, 122.2, 126.4, 127.1, 128.6, 129.4, 136.1, 137.3, 148.4, 149.4, 164.0, 171.4 ppm. HRMS (ESI⁺):计算值：C₁₇H₁₈N₂NaO₃ [M+Na]⁺ 321.1215, 实测值：321.1215.

（2）在氮气下，将N-(2-吡啶甲酰胺基)-苯丙氨酸乙酯（1.49 g, 5.0 mmol）加入到乙醇（30.0 mL）的反应管中，在室温下搅拌3 min后将三氟化硼乙醚 (6.3 mL, 50.0 mmol) 滴加入反应体系，然后将反应管放入预先已加热至140 ℃的油浴锅中维持反应32 h。停止加热、冷却至室温后，搅拌下缓慢将饱和Na₂CO₃水溶液滴加入反应体系，然后水相用乙酸乙酯萃取(3×30 mL), 合并有机相后用无水硫酸钠进行干燥，抽滤，减压移除溶剂。将残留物溶解在二氯甲烷(30.0 mL)中，然后加入三乙胺(1.4 mL, 10.0 mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.18 g, 10.0 mmol)，室温搅拌反应过夜。完成后减压移除溶剂，残留物通过硅胶柱层析分离，即可得到产物N-叔丁氧羰基-苯丙氨酸乙酯1.28 g，产率87%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 3.02-3.13 (m, 2H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.53-4.58 (m, 1H), 4.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.13-7.14 (m, 2H), 7.21-7.30 (m, 3H) ppm. ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 14.2, 28.4, 38.5, 54.6, 61.4, 80.0, 127.1, 128.6, 129.5, 136.2, 155.2, 172.0 ppm. HRMS (ESI⁺): 计算值：C₁₆H₂₃NNaO₄ [M+Na]⁺ 316.1525, 实测值：316.1520。

实施例2：N-叔丁氧羰基-β-(3-甲基苯基)丙氨酸乙酯的合成

（1）在氮气下，将Ni(acac)₂（64.0 mg, 0.25 mmol, 10.0 mol%）、N-(2-吡啶甲酰胺基)-甘氨酸乙酯（1.041 g, 5.0 mmol）加入到间二苯（25.0 mL）的反应管中，在室温下搅拌3 min后将过氧叔丁醚(3.65 mL, 20.0 mmol)加入反应体系，然后将反应管放入预先已加热至150 ℃的油浴锅中维持反应18 h。停止加热、冷却，加入50 mL二氯甲烷，过滤，用10~20 mL二氯甲烷洗涤，合并有机层，减压移去溶剂，残留物通过硅胶柱层析分离，即可得到产物N-(2-吡啶甲酰胺基)-β-(3-甲基苯基)丙氨酸乙酯1.259 g, 产率80%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.19 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.99-5.04 (m, 1H), 6.98-7.05 (m, 3H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 7.6 Hz, 4.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.83 (td, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.54-8.56 (m, 1H) ppm. ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 14.2, 21.4, 38.4, 53.6, 61.5, 122.3, 126.4, 126.5, 127.9, 128.5, 130.3, 136.1, 137.3, 138.1, 148.4, 149.5, 164.1, 171.5 ppm. HRMS (ESI⁺): 计算值：C₁₈H₂₀N₂NaO₃ [M+Na]⁺ 335.1372, 实测值：335.1375。

（2）在氮气下，将N-(2-吡啶甲酰胺基)-β-(3-甲基苯基)丙氨酸乙酯（786.7 mg, 2.5 mmol）加入到乙醇（20.0 mL）的反应管中，在室温下搅拌3 min后将三氟化硼乙醚(3.2 mL, 25.0 mmol) 滴加入反应体系，然后将反应管放入预先已加热至140 ℃的油浴锅中维持反应32 h。停止加热、冷却至室温后，搅拌下缓慢将饱和Na₂CO₃水溶液滴加入反应体系，然后水相用乙酸乙酯萃取(3×30 mL), 合并有机相后用无水硫酸钠进行干燥，抽滤，减压移除溶剂。将残留物溶解在二氯甲烷(30.0 mL)中，然后加入三乙胺 (0.7 mL, 5.0 mmol)和二碳酸二叔丁酯 (1.09 g, 5.0 mmol)，室温搅拌反应过夜。完成后减压移除溶剂，残留物通过硅胶柱层析分离，即可得到产物N-叔丁氧羰基-β-(3-甲基苯基)丙氨酸乙酯718.4 mg，产率93%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 2.32 (s, 3H), 2.99-3.09 (m, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.51-4.56 (m, 1H), 4.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92-6.95 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H) ppm. ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 14.3, 21.5, 28.4, 38.4, 54.6, 61.4, 79.9, 126.5, 127.8, 128.5, 130.3, 136.1, 138.2, 155.3, 172.1 ppm. HRMS (ESI⁺): 计算值：C₁₇H₂₅NNaO₄ [M+Na]⁺ 330.1681, 实测值：330.1680。

Claims

1.一种基于非贵金属催化的C—H/C—H氧化偶联反应高效制备β-(杂)芳基丙氨酸衍生物的方法，其特征在于使用α-氨基酸衍生物与(杂)芳基甲烷衍生物在非贵金属催化下直接反应，经脱保护基操作后获得β-(杂)芳基丙氨酸衍生物；

其中R¹为氢、烷基、取代芳基、取代杂芳基、酰基、烷基酰胺、烷基醚、烷硫基、酯基、烷基氨基、烯基或炔基中的一种；R²为烷基、取代芳基、取代杂芳基、烷基醚或烯基中的一种；R³为氢、烷基、取代芳基、取代杂芳基、烷氧基或烯基中的一种；Ar为取代芳基或取代杂芳基；PG为乙酰基、苯甲酰基、苯磺酰基、吡啶甲酰基、嘧啶甲酰基、喹啉甲酰基或苯并噻唑甲酰基中的一种；上述所有取代芳基和取代杂芳基中的取代基团为卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、芳基、杂芳基或醚链中的一种或一种以上；上述所有烷基、烷基酰胺、烷基氨基或烷硫基中的碳链为碳个数为0~40的直链或支链。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于具体步骤如下：

步骤（1）：将α-氨基酸衍生物、(杂)芳基甲烷衍生物、催化剂、氧化剂和溶剂加入反应容器，在氮气或者空气条件下，在－40~160 ℃下反应0.1~720小时后；回复至室温，加入二氯甲烷，过滤，浓缩滤液后经纯化得到含保护基的β-(杂)芳基丙氨酸衍生物；

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（1）所述的催化剂为二氯双(三苯基膦)镍、乙酰丙酮镍、醋酸镍、氯化镍、碘化镍、溴化镍、硫酸镍、双-1,5-环辛二烯镍、氢氧化镍、一水合醋酸铜、二水合氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、碳酸铜、硫酸铜、六水合氯化铁、四水合氯化亚铁、九水合硫酸铁、二茂铁、四水合醋酸钴、二水合氯化钴、六水合硝酸钴中的一种或一种以上。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（1）所述氧化剂为过氧叔丁醇、过氧叔丁醚、过氧化氢、过氧化苯甲酰、过氧化苯甲酸叔丁酯、过氧化二异丙苯、醋酸碘苯、苯醌、二氯二氰苯醌中的一种或一种以上。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（1）所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、二甲基亚砜、苯、二氯苯、氯苯、甲苯、乙苯、二甲苯、三甲苯、四氢萘、四氢呋喃、环己烷、石油醚、甲醇、乙醇、叔戊醇、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或一种以上。

6.权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（1）所述的α-氨基酸衍生物 : (杂)芳基甲烷衍生物 : 催化剂 : 氧化剂的摩尔比为1:（0.01~100）: （0.0001~10）:（0.0001~1000）。

7.根据权利要求2所述的制备方法，特征在于步骤（1）所述α-氨基酸衍生物的反应浓度为0.0001~10 mol/L。