CN1560002A - 铃木偶联反应合成1，1，2-三芳基-1，3-丁二烯类化合物 - Google Patents

铃木偶联反应合成1，1，2-三芳基-1，3-丁二烯类化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1560002A
CN1560002A CNA2004100169270A CN200410016927A CN1560002A CN 1560002 A CN1560002 A CN 1560002A CN A2004100169270 A CNA2004100169270 A CN A2004100169270A CN 200410016927 A CN200410016927 A CN 200410016927A CN 1560002 A CN1560002 A CN 1560002A
Authority
CN
China
Prior art keywords
butadiene compounds
replaces
synthetic method
tamoxifen
butadiene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2004100169270A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1281562C (zh
Inventor
敏 施
施敏
邵黎雄
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Original Assignee
Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS filed Critical Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority to CN 200410016927 priority Critical patent/CN1281562C/zh
Publication of CN1560002A publication Critical patent/CN1560002A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1281562C publication Critical patent/CN1281562C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及的是应用经典的铃木(Suzuki－Miyaura)偶联反应从简单易得的原料一步合成了1，1，2－三芳基－1，3－丁二烯类化合物，并且用简单的已知的转化步骤还可以得到抗癌物它莫西芬Tamoxifen。所得到的这类化合物由于其在结构上含有类似于Tamoxifen的三芳基四取代乙烯单元，可能具有一定的临床的药学应用价值，具有作为一类抗癌药物的筛选和应用的价值。

Description

铃木偶联反应合成1，1，2-三芳基-1，3-丁二烯类化合物
技术领域
本发明是利用亚甲基环丙烷的开环产物1，1-二芳基-2，4-二碘-1-丁烯和芳基硼酸的铃木(Suzuki-Miyaura)偶联反应来合成1，1，2-三芳基-1，3-丁二烯的方法，这是一种合成抗乳腺癌的天然产物它莫西芬Tamoxifen(Figure 1)及其骨架的简便方法。
背景技术
Figure 1 Tamoxifen的结构
Figure A20041001692700041
一些甾族或非甾族类化合物中都发现含有雌激素的拮抗剂(Mukku，V.R.；Kirkland，J.L.；Stancel，G.M.Trends Pharmacol.Sci.1981，2，98.)。其中最引人注目的此类非甾族类化合物是三芳基乙烯类化合物，其中的代表为它莫西芬Tamoxifen(Figure 1)(Jordan，V.C.；Dix，C.J.；Naylor，K.E.；Prestwich，G.；Rowsby，L.J. Toxicol.Environ.Helth.1978，4，363.)。它莫西芬Tamoxifen可作为拮抗剂的性质使得此化合物在临床上用于恶性肿瘤，特别是乳腺癌的治疗[(a)McGuire，W.L.；Carbone，P.P.；Sears，M.E.；Escher，G.C.In“Estrogen Receptorsand Human Breast Cancer”，McGuire，W.L.；Carbone，P.P.；Volmer，E.P.，Eds.，Raven Press，New York，1976，pp1-7.(b)Fabian，C.；Sternson，L；El-Serafi，M.；Cain，L.Hearne，E.Cancer 1981，48，876.(c)Sutherland，R.L.；Murphy，L.C.Eur.J.Cancer 1980，16，1141.]。
由于它莫西芬Tamoxifen的生物活性及其作为雌激素作用机制研究上的重要理论意义，文献中已有大量的它莫西芬Tamoxifen及其类似物的合成和生物活性的报导[(a)Gao，H.；Katzenellenbogen，J.A.；Garg，R.；Hansch，C.Chem.Rev.1999，99，723.(b)Katzenellenbogen，B.S.；Ferguson，E.R.Endocrinology 1975，97，1.(c)Horwitz，K.B.；McGuire，W.L.J. Biol.Chem.1978，253，8185.]。它莫西芬Tamoxifen的有益的药学性质使得越来越多的研究者来合成此类四取代乙烯类化合物，而且现今已有大量的合成方法在文献中被报导出来，其中应用最广泛的为脱水反应[(a)Robertson，D.W.；Katzenellenbogen，J.A.J. Org.Chem.1982，47，2387.(b)McCague，R.J.Chem.Soc.Perki Trans.1 1987，1011.]和McMurry偶联反应[(a)Gauthier，S.；Mailhot，J.；Labrie，F.J. Org.Chem.1996，61，3890.(b)Meegan，M.J.；Hughes，R.B.；Lloyd，D.G.；Williams，D.C.；Zisterer，D.M.J. Med.Chem.2001，44，1072.(c)Coe，P.L.；Scriven，C.E.J. Chem.Soc.Perkin Trans.1 1986，475.]。金属参与的一些合成方法也被发展出来用于Tamoxifen的制备[(a)Miller，R.B.；Al-Hassan，M.I.J. Org.Chem.1985，50，2121.(b)Cummins，C.H.Synth.Commun.1995，25，4071.(c)Stüdemann，T.；Ibrahim-Ouali，M.；Knochel，P.Tetrahedron 1998，54，1299.(d)Brown，S.D.；Armstrong，R.W.J. Org.Chem.1997，62，7076.(e)Tessier，P.E.；Penwell，A.J.；Souza，F.E.S.；Fallis，A.G.Org.Lett.2003，5，2989.]。但就我们所知的是，所有文献中报导的用于Tamoxifen及其类似物的制备方法，路线都比较长，而且反应的条件都比较苛刻，不太容易操作。
不久前，Itami及其合作者报导了一例用导向合成的方法来合成Tamoxifen及其类似的四取代乙烯的方法(Scheme 1)(Itami，K.；Kamei，T.；Yoshida，J.-I.J.Am.Chem.Soc.2003，125，14670.)，如Scheme 1所示，他们的方法需要三步操作，其中包括一步碳金属化反应以及两步金属催化的偶联反应，他们的反应中涉及较多步的无水或无氧等比较苛刻的条件，因此他们仍然没有解决前人所碰到的制备路线长及操作复杂的难题。
Scheme 1多样性导向合成Tamoxifen类四取代烯烃
发明内容
本发明的目的是用一种非常简便的方法一步合成了1，1，2-三芳基-1，3-丁二烯类化合物，并且用简单的已知的转化步骤还可以得到抗癌物它莫西芬Tamoxifen。我们所得到的这类化合物由于其在结构上含有类似于它莫西芬Tamoxifen的三芳基四取代乙烯单元，可能具有一定的临床的药学应用价值，同时具有作为一类抗癌药物的筛选和应用的价值。
本发明提供了一类新的多芳基取代的丁二烯类化合物，其具有如下结构通式：
式中，R1、R2和Ar可以为苯基、1，3-二氧-5-苯并基(英文名为2-Benzo[1，3]dioxol-5-yl)或各种吸电子基或给电子基取代的苯基，可为单取代或多取代，R1、R2和Ar是相同或不同的基团。
所述的吸电子基团优选是卤素，硝基，CF3，CH3SO2，CH3CH2SO2，PhCH2OCO，或者AcO；所述的给电子基团优选是C1～C6烷氧基，OH，Me2NCH2CH2O，Et2NCH2CH2O，NH2，C1～C4的烷基。
本发明中，应用经典的铃木(Suzuki-Miyaura)偶联反应条件，即应用Pd(PPh3)4为催化剂，加入碱，有机溶剂和水作混合溶剂，在0-100℃的温度下对所考察的底物都以中等到优异的结果得到了相应的1，1，2-三芳基-1，3-丁二烯类化合物。
本发明优选的反应条件，即应用Pd(PPh3)4为催化剂，KOH作碱，四氢呋喃和水(3/1)作混合溶剂，在回流的温度下反应得到了相应的1，1，2-三芳基-1，3-丁二烯类化合物。
具体来说，即是在有机溶剂和水的混合溶剂中(有机溶剂和水用量体积比优选为3∶1)，以Pd(PPh3)4作为催化剂(推荐用量为0.01-0.5mol eq.该摩尔用量比是与二碘化物的用量相比)，二碘化物与芳基硼酸的摩尔比为1∶1-1∶5(推荐用量摩尔比为1∶1.2)，加入碱(碱的推荐用量为2.0-10.0mol eq.该摩尔用量比是与二碘化物的用量相比)，加入相转移催化剂(相转移催化剂的推荐用量为1.0-2.0mol eq.该摩尔用量比是与二碘化物的用量相比，相转移催化剂例如四丁基卤化铵，优选四丁基氯化铵)，在0-100℃下，反应5-100小时，得到相应的多芳基取代的丁二烯类化合物。
Figure A20041001692700071
式中R1、R2和Ar为芳基。所述的芳基可以为苯基、2-Benzo[1，3]dioxol-5-yl或各种吸电子基或给电子基取代的苯基，可为单取代或多取代，R1、R2和Ar是相同或不同的基团。所述的吸电子基团优选是卤素，硝基，CF3，CH3SO2，CH3CH2SO2，PhCH2OCO，或者AcO；所述的给电子基团优选是C1～C6烷氧基，OH，Me2NCH2CH2O，Et2NCH2CH2O，NH2，C1～C4的烷基。
所述的碱优选碱金属或碱土金属的氢氧化物、其碳酸盐、其碳酸氢盐、其磷酸盐、其氟化物或者其碳酸盐与氧化银的混合物，进一步优选KOH作碱。
反应温度优选30～80℃，进一步优选回流温度。
反应式例如
在这个反应中发现不管是吸电子基或给电子基取代的芳环，反应都可以顺利进行而得到相应的产物。
采用本发明的方法，首先用1，1-二苯基-2，4-二碘-1-丁烯和苯基硼酸为底物，应用Pd(PPh3)4为催化剂，考察了各种各样的溶剂、温度及碱对这个反应的影响。
表格1在各种条件下的1a(0.25mmol)with 2a(0.30mmol)的偶联反应
Figure A20041001692700081
                                                                     yield/(％)c
entrya          solvent       baseb            temp./time(h)
                                                                   3aa          4
1                 THF/H2O     K2CO3           Reflux/24h       27           29
2                 THF/H2O     NaHCO3           Reflux/24h       11           23
3                 THF/H2O     K3PO4           Reflux/24h       30           35
4                 THF/H2O     KF                Reflux/24h        71           17
5                 THF/H2O     K2CO3/Ag2Od  Reflux/24h       47            -
6                 THF/H2O     Cs2CO3/Ag2Od Reflux/24h       50            -
7                 THF/H2O     KOH               Reflux/58h       82            -
8                 THF/H2O     CsOH              Reflux/32h       21            31
9                 THF/H2O     CsF               Reflux/32h       -             22
10                DME/H2O     KOH               Reflux/58h       68            -
11                Toluene/H2O KOH               100℃/48h        67            -
12                DMF/H2O     KOH               100℃/48h        17            -
13                Benzene/H2O KOH               Reflux/58h       75            -
14                Dioxane/H2O KOH               100℃/58h        65            -
a四丁基碘化铵(TBAC)(0.25mmol)作添加剂；b除特别说明的以外，碱的作量都为1.2mmol(4eq.).c分离收率.dM2CO3/Ag2O(4eq./0.1eq)
从上述表格中可以发现，进一步优选的反应条件为，以四氢呋喃和水为混合溶剂，以Pd(PPh3)4为催化剂，KOH作碱，用四丁基氯化铵作相转移催化剂，在回流的温度下反应48小时，可以得到好的结果(表格1，Entry 7)。
以下的实施例中我们就应用上述得到的进一步优选的反应条件，对各种芳基取代的二碘化物和各种芳基硼酸进行了考察，结果如下所示：
表格2在优化的条件下二碘化物2(0.25mmol)和芳基硼酸
3(0.30mmol)的Suzuki-Miyaura反应
entry R1/R2                         Ar                           yield/(％)a
1     C6H5/C6H5(1a)              p-ClC6H4(2b)               3ab，72
2     C6H5/C6H5(1a)              p-CH3C6H4(2c)             3ac，68
3     C6H5/C6H5(1a)              o-CH3C6H4(2d)             3ad，99
4     C6H5/C6H5(1a)              2-Benzo[1，3]dioxol-5-yl(2e)  3ae，70
5     p-CH3OC6H4/C6H5(1b)       C6H5(2a)                   3ba，88(1/1)b
6     p-CH3C6H4/p-CH3C6H4(1c) p-CH3C6H4(2c)             3cc，67
7     p-CH3C6H4/p-CH3C6H4(1c) C6H5(2a)                   3ca，70
8     p-CH3C6H4/p-CH3C6H4(1c) o-CH3C6H4(2d)             3cd，78
9     p-CH3C6H4/p-CH3C6H4(1c) 2-Benzo[1，3]dioxol-5-yl(2e)  3ce，70
10    p-ClC6H4/p-ClC6H4(1d)      p-ClC6H4(2b)               3db，83
11    p-ClC6H4/p-ClC6H4(1d)      C6H5(2a)                   3da，82
12    p-ClC6H4/p-ClC6H4(1d)      p-CH3C6H4(2c)             3dc，75
13    p-ClC6H4/p-ClC6H4(1d)      o-CH3C6H4(2d)             3dd，77
14    p-ClC6H4/p-ClC6H4(1d)      2-Benzo[1，3]dioxol-5-yl(2e)  3de，73
a分离收率.bE/Z.
这个反应对于各种取代的二碘化物和芳基硼酸，不管是吸电子基团还是给电子基团取代这个反应都可以顺利进行，得到相应的1，1，2-三芳基-1，3-丁二烯类化合物。
我们从产物3ba出发，参照文献中报导的简单的转化即可以得到(E，Z)-Tamoxifen(Scheme 2)[(a)Mori，K.；Ohki，M.；Sato，A.；Matsui，M.Tetrahedron 1972，28，3739.(b)Schneider，M.R.；Angerer，E.V.；Schnenberger，H.；Michel，R.T.；Fortmeyer，H.P.J.Med. Chem.1982，25，1070.(c)Miller，R.B.；A1-Hassen，M.I.J.Org.Chem.1985，50，2121.]。
Scheme 2从产物3ba简单合成(E，Z)-Tamoxifen.
从上述结果可以看出，这个反应对各种取代的二碘化物和芳基硼酸都适应，在优化的条件下都可以顺利的得到相应的1，1，2-三芳基-1，3-丁二烯类衍生物。相对于最新文献中已经报导的最优的方法[Itami，K.；Kamei，T.；Yoshida，J.-I.J.Am.Chem.Soc.2003，125，14670.]，此方法需要三步操作，其中包括一步碳金属化反应以及两步金属催化的偶联反应，该反应中涉及较多步的无水或无氧等比较苛刻的条件，反应的总收率约为35-65％，因此此方法仍然没有解决前人所碰到的制备路线长及操作复杂的难题。而本发明应用经典的Suzuki-Miyaura偶联反应条件从简单易得的原料一步即可以得到所需要的三芳基四取代乙烯结构单元，收率相对较高，如表格2所示为67-99％。所以本发明是一种非常简单易行的，相对于已知文献而言为步骤最短的制备多芳基取代的四取代乙烯骨架的方法。我们所得到的这类化合物由于其在结构上含有类似于它莫西芬Tamoxifen的三芳基四取代乙烯单元，可能具有一定的临床的药学应用价值，具有作为一类抗癌药物的筛选和应用的价值。
具体实施方式
通过以下实施例有助于理解本发明，但并不限制于本发明的内容。
                            实施例1
                       反应的一般操作步骤
氩气保护下，向反应管中加入二碘化物1(0.25mmol)，芳基硼酸2(0.30mmol)，催化剂Pd(PPh3)4(0.025mmol)，四丁基氯化铵(TBAC)(0.25mmol)和碱KOH(1.2mmol)，加完后抽换气三次。用干冰-丙酮浴冷却体系至-78℃，再加入四氢呋喃和水(1.0mL/0.3mL)，抽换气三次。加热、搅拌，使回流，并维持回流反应48小时。反应液用二氯甲烷稀释，再用无水硫酸钠干燥。旋干，快速柱层析得到相应的产物。
产物4.无色液体，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ5.33(dd，1H，J＝0.9，10.2Hz)，5.65(dd，1H，J＝0.9，15.6Hz)，6.13(dd，1H，J＝10.2，15.6Hz)，7.16-7.37(m，10H，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ105.91，124.52，127.61，127.70，128.05，128.19，129.11，129.72，136.84，140.56，146.58，151.20.IR(CH2Cl2)ν3075，3055，3011，2918，1697，1596，1489 1265，740cm-1.MS(％)m/e 332(M+，12.47)，205(100).HRMS Calcd.for C16H13I：332.0062，Found：332.0649.
产物3aa.白色固体，熔点：110-111℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ4.93(dd，1H，J＝2.1，17.4Hz，)，5.15(dd，1H，J＝1.8，10.5Hz)，6.76(dd，1H，J＝10.5，17.4Hz)，6.86-6.89(m，2H，Ar)，6.90-7.01(m，3H，Ar)，7.13-7.35(m，10H，Ar).13CNMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ118.06，126.19，126.49，127.16，127.28，127.72，127.92，130.86，130.89，131.37，138.37，138.97，139.88，142.24，142.59.IR(CH2Cl2)ν3078，3054，3021，2935，2855，1949，1884，1598，1576，1492，1443cm-1.MS(％)m/e 282(M+，100)，191(97.13).Anal.Calcd.for C22H18：C，93.58％；H，6.42％.Found：C，93.46％；H，6.33％.
产物3ab.白色固体，熔点：124-127℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ4.91(dd，1H，J＝1.8，17.4Hz)，5.16(dd，1H，J＝1.8，11.1Hz)，6.73(dd，1H，J＝11.1，17.1Hz)，6.78-6.88(m，2H，Ar)，7.02-7.17(m，5H，Ar)，7.23-7.26(m，2H，Ar)，7.30-7.34(m，5H，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ118.11，126.43，127.33，127.49，127.95，128.02，130.81，132.30，132.73，137.70，138.14，138.42，141.93，142.24，142.80.IR(CH2Cl2)ν3080，3054，2290，1905，1827，1606，1491，1442，1265，741cm-1.MS(％)m/e 316(M+，100)，191(89.73).Anal.Calcd.for C22H17Cl：C，83.40％；H，5.41％.Found：C，83.35％；H，5.26％.
产物3ac.白色固体，熔点：108-110℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ2.27(s，3H)，4.95(dd，1H，J＝1.8，17.1Hz)，5.14(dd，1H，J＝1.8，10.5Hz)，6.74(dd，1H，J＝10.5，17.1Hz)，6.87-6.90(m，2H，Ar)，7.00-7.04(m，7H，Ar)，7.23-7.34(m，5H，Ar).13C NMR(CDCl3，75 MHz，TMS)δ21.19，117.92，126.06，127.07，127.28，127.89，128.47，128.48，130.89，130.90，130.91，131.23，131.24，136.00，136.76，138.54，138.90，141.96，142.43，142.79.IR(CH2Cl2)ν3087，3043，3014，2920，2870，1819，1735，1590，1509，1491，1442cm-1.MS(％)m/e 296(M+，100).HRMS Calcd.for C23H20：296.1565，Found：296.1546.
产物3ad.白色固体，熔点：69-70℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ2.15(s，3H)，4.70(dd，1H，J＝1.8，17.4Hz)，5.08(dd，1H，J＝1.8，10.5Hz)，6.74(dd，1H，J＝10.5，17.4Hz)，6.87-6.90(m，2H，Ar)，6.97-7.00(m，3H，Ar)，7.06-7.10(m，4H，Ar)，7.28-7.36(m，5H，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ19.73，117.40，125.18，126.36，126.88，127.13，127.20，127.97，130.02，130.80，131.47，136.62，137.60，138.24，138.88，142.09，142.21，142.27.IR(CH2Cl2)ν3059，2958，2927，2860，2319，1938，1600，1491，1460，1379，1265cm-1.MS(％)m/e 296(M+，100).HRMS Calcd.for C23H20(Maldi)：297.1609，Found：297.1638.
产物3ae.白色固体，熔点：146-148℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ4.99(dd，1H，J＝1.8，17.4Hz)，5.15(dd，1H，J＝1.8，10.8Hz)，5.89(s，2H)，6.56-6.75(m，4H，Ar)，6.89-6.92(m，2H，Ar)，7.01-7.05(m，3H，Ar)，7.22-7.34(m，5H，Ar).13CNMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ100.72，107.87，111.70，117.97，124.94，126.19，127.13，127.39，127.89，130.73，130.86，133.61，138.40，138.42，142.17，142.24，142.68，146.07，147.01.IR(CH2Cl2)ν3087，3054，3017，2893，2761，1956，1666，1604，1501，1486，1246，123cm-1.MS(％)m/e 326(M+，100).HRMS Calcd.forC23H18O2：326.1307，Found：326.1295.
产物3ba.黄色固体，熔点：100-102℃，(Z，trans-isomer)1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ3.74(s，3H，CH3O)，5.01(dd，1H，J＝1.8，17.4Hz)，5.21(dd，1H，J＝1.8，11.1Hz)，6.64(d，2H，J＝9.3Hz，Ar)，6.83(dd，1H，J＝11.1，17.4Hz)，6.88-7.11(m，5H，Ar)，7.21-7.46(m，7H，Ar).(E，trans-isomer)1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ3.90(s，3H，CH3O)，5.04(dd，1H，J＝1.8，15.3Hz)，5.26(dd，1H，J＝1.8，10.8Hz)，6.64(d，2H，J＝9.3Hz，Ar)，6.79-7.11(m，6H，Ar+CH＝CH2)，7.21-7.46(m，7H，Ar).(Z，trans-isomer)13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ54.88，112.64，117.34，126.11，126.37，127.21，127.80，128.22，128.35，129.47，130.94，131.40，132.20，134.93，138.42，138.60，140.15，142.54，157.75.(E，trans-isomer)13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ55.14，113.18，117.62，126.34，127.09，127.65，127.86，128.28，128.55，130.90，131.34，132.12，134.58，138.08，138.54，140.13，141.78，142.87，158.70.IR(CH2Cl2)ν3050，3020，2958，2924，2854，1910，1705，1509，1459，1096，816cm-1.MS(％)m/e 312(M+，100).HRMS Calcd.for C23H20O：312.1514，Found：312.1522.
产物3cc.白色固体，熔点：143-146℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ2.18(s，3H)，2.28(s，3H)，2.36(s，3H)，4.90(dd，1H，J＝1.5，17.1Hz)，5.09(dd，1H，J＝1.5，10.5Hz)，6.69-6.82(m，5H，Ar+CH＝CH2)，7.00-7.01(m，4H，Ar)，7.13(s，4H，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ 21.11，21.21，21.25，117.17，127.985，127.994，128.47，128.48，128.55，130.83，130.87，130.88，131.23，135.60，135.80，136.70，137.12，138.16，138.90，139.78，139.96，141.91.IR(CH2Cl2)ν3050，3020，2958，2924，2854，1910，1705，1509，1459，1096，816cm-1.MS(％)m/e 324(M+，100)，309(61.58)，219(99.76).HRMS Calcd.for C25H24：324.1878，Found：324.1915.
产物3ca.白色固体，熔点：99-102℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ2.17(s，3H)，2.15(s，3H)，2.37(s，3H)，4.89(dd，1H，J＝1.8，17.4Hz)，5.11(dd，1H，J＝1.8，10.5Hz)，6.71-6.82(m，5H，Ar+CH＝CH2)，7.13-7.19(m，8H，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ21.09，21.26，117.30，126.32，127.73，128.00，128.59，130.83，130.86，131.40，135.75，136.82，138.26，138.75，139.61，139.80，140.28，142.22.IR(CH2Cl2)ν3054，2987，2924，2686，2306，1509，1422，1265cm-1.MS(％)m/e 310(M+，100)，295(65.34)，219(60.28).HRMS Calcd.for C24H22：310.1721，Found：310.1732.
产物3cd.白色固体，熔点：89-90℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ2.13(s，3H)，2.15(s，3H)，2.37(s，3H)，4.65(dd，1H，J＝2.1，17.1Hz)，5.03(dd，1H，J＝1.5，10.5Hz)，6.69-6.78(m，5H，Ar)，7.07-7.10(m，4H，Ar)，7.16(s，4H，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ19.75，21.08，21.26，116.68，125.18，126.72，127.94，128.64，129.77，129.99，130.76，131.51，135.91，136.69，136.76，137.46，137.97，139.25，139.42，139.53，142.18.IR(CH2Cl2)ν3050，3022，2987，2922，2865，2305，1908，1806，1605，1509，1265cm-1.MS(％)m/e 324(M+，100)，309(70.92)，219(96.79).Anal.Calcd.for C25H24：C，92.48％；H，7.46％.Found：C，92.48％；H，7.79％.
产物3ce.浅黄色固体，熔点：100-101℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ2.22(s，3H，CH3)，2.38(s，3H，CH3)，4.94(d，1H，J＝11.4Hz)，5.12(d，1H，J＝10.8Hz)，5.92(s，2H)，6.56-6.71(m，4H，Ar+CH＝CH2)，6.74-6.87(m，4H，Ar)，7.13(dd，4H，J＝8.1，13.6Hz，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ21.10，21.24，100.69，107.89，111.74，117.22，124.91，128.10，128.55，130.68，130.82，134.01，135.75，136.80，137.68，138.76，139.59，139.87，142.16，145.94，146.98.IR(CH2Cl2)ν3051，3021，2921，2768，2304，1902，1744，1605，1506，1484，1433，1265cm-1.MS(％)m/e 354(M+，100).HRMS calcd.for C25H22O2：354.1620，Found：354.1630.
产物3db.浅黄色固体，熔点：83-85℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ4.94(dd，1H，J＝1.2，17.4Hz)，5.22(dd，1H，J＝1.8，10.8Hz)，6.67(dd，1H，J＝10.5，17.4Hz)，6.77(dd，2H，J＝1.5，6.0Hz，Ar)，7.00-7.06(m，4H，Ar)，7.14-7.26(m，4H，Ar)，7.29(dd，2H，J＝1.5，6.3Hz，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ119.39，127.91，128.12，128.30，128.34，128.43，129.48，129.87，132.12，132.19，132.58，132.79，133.59，137.64，137.85，138.77，139.93，140.05，140.39.IR(CH2Cl2)ν3051，2993，2312，1902，1728，1659，1591，1491，1265，739cm-1.MS(％)m/e 384(M+，68.55)，349(100)，314(82.40).HRMS calcd.for C22H15Cl3：384.0239，Found：384.0191.
产物3da.浅黄色固体，熔点：124-127℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ4.96(dd，1H，J＝1.2，17.1Hz)，5.21(dd，1H，J＝1.2，10.8Hz)，6.69(dd，1H，J＝10.8，17.1Hz)，6.78(d，2H，J＝8.7Hz，Ar)，6.98(d，2H，J＝8.4Hz，Ar)，7.09-7.23(m，7H，Ar)，7.33(d，2H，J＝8.4Hz，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ119.33，126.91，127.68，127.98，128.29，128.43，129.47，131.21，132.16，132.25，133.33，137.87，139.32，139.50，140.03，140.24，140.67.IR(CH2Cl2)ν3054，2987，2686，2306，1589，1491，1422，1265cm-1.MS(％)m/e 350(M+，80.52)，315(100).HRMS Calcd.for C22H16Cl2：350.0629，Found：350.0596.
产物3dc.白色固体，熔点：114-116℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ2.29(s，3H)，4.98(dd，1H，J＝1.5，17.1Hz)，5.19(dd，1H，J＝1.5，10.5Hz)，6.67(dd，1H，J＝10.5，17.1Hz)，6.76-6.79(m，2H，Ar)，6.97-7.00(m，5H，Ar)，7.14-7.23(m，3H，Ar)，7.30-7.33(m，2H，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ21.22，119.20，127.68，128.13，128.27，128.44，128.73，129.48，131.09，132.12，132.20，132.29，133.23，136.21，136.54，138.02，139.20，139.98，140.43，140.86.IR(CH2Cl2)ν3087，3047，3025，2921，2866，2290，1905，1673，1589，1509，1489，1265cm-1.MS(％)m/e364(M+，85.29)，329(75.03)，138(100).HRMS Calcd.for C23H18Cl2：364.0786，Found：364.0804.
产物3dd.黄色液体，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ2.11(s，3H)，4.74(dd，1H，J＝1.8，17.4Hz)，5.13(dd，1H，J＝1.8，10.5Hz)，6.67(dd，1H，J＝10.8，17.7Hz)，6.77(dd，2H，J＝2.1，8.4Hz，Ar)，6.95(dd，2H，J＝1.5，8.7Hz，Ar)，7.06-7.24(m，6H，Ar)，7.35(dd，2H，J＝2.1，6.6Hz，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ19.71，118.69，125.40，127.24，127.60，128.35，128.43，129.48，130.04，131.26，131.35，132.16，132.40，133.31，136.41，137.06，138.28，139.24，139.55，140.04，140.31.IR(CH2Cl2)ν3059，3016，2923，2841，1903，1727，1673，1589，1409cm-1.MS(％)m/e 364(M+，57.83)，329(61.29)，248(67.37)，138(100).HRMSCalcd.for C23H18Cl2：364.0786，Found：364.0797.
产物3de.黄色液体，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ5.03(dd，1H，J＝1.8，17.4Hz，)，5.22(dd，1H，J＝1.8，11.1Hz)，5.93(s，2H)，6.54(dd，1H，J＝1.8，8.4Hz)，6.59-6.69(m，3H，Ar+CH＝CH2)，6.81(dd，2H，J＝1.5，6.0Hz，Ar)，7.03(dd，2H，J＝2.1，6.3Hz，Ar)，7.14(dd，2H，J＝1.8，6.3Hz，Ar)，7.31(dd，2H，J＝2.1，6.6Hz，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ100.88，108.07，111.47，119.25，124.87，126.83，127.78，128.25，132.04，132.23，133.01，133.28，137.89，139.40，139.46，140.23，140.77，146.42，147.20.IR(CH2Cl2)ν3053，2987，2891，2297，1608，1586，1504，1489，1265cm-1.MS(％)m/e 394(M+，100).HRMS Calcd.for C23H16Cl2O2：394.0527，Found：394.0539.
                         实施例2
          从产物3ba合成(E，Z)-Tamoxifen的最短步骤：
        Scheme 1 Synthesis of(E，Z)-Tamoxifen from 3ba.
Figure A20041001692700161
A.还原步骤：
3ba(0.44mmol)溶于99％乙醇(0.5mL)和二氯甲烷(2.0mL)中，再加入85％水合肼(3.6mmol)，干冰-丙酮浴冷却至-60℃，10分钟内搅拌下再加入35％过氧化氢(2.6mmol)。加完后使体系自然升至室温，并室温搅拌24小时。反应液用二氯甲烷稀释，再用饱和亚硫酸钠水溶液洗涤，并用二氯甲烷萃取。合并有机相，再用饱和食盐水清洗，硫酸钠干燥，减压下旋干。粗产物A用1H NMR确定，不经进一步处理直接用于下一步反应。
B.去甲基化步骤：
将A溶于无水二氯甲烷(10mL)，冷却到-60℃，氩气保护下加入BBr3(2.0mmol)。反应1小时后，使反应液自然升至室温并室温搅拌4小时。再冷至0℃下加入MeOH(2.0mL)，用二氯甲烷稀释，再用饱和食盐水清洗，无水硫酸钠干燥，减压下旋干。粗产物B用1H NMR确定，不经进一步处理直接用于下一步反应。
C.合成(E，Z)-Tamoxifen：
向乙醇钠的绝对乙醇溶液[35mg钠(1.5mmol)溶于5mL绝对乙醇中制备得到]中加入粗产物B的绝对乙醇溶液(5mL)。再向上述混合物中一次性加入溶于热的绝对乙醇中(5mL)的2-二甲胺基乙基氯的盐酸盐(144mg，1mmol)。将上述混合物加热搅拌回流24小时，冷至室温，倒入水中并用乙醚萃取。合并有机相，再用氢氧化钠水溶液(5％)和饱和食盐水清洗，最后用无水硫酸钠干燥。减压下旋干溶剂得粗产物(E，Z)-Tamoxifen(125mg)，黄色液体，不太容易得到晶体。将粗产物溶于无水乙醚中(12mL)，再向溶液中通入氯化氢气体(约3分钟)。旋干溶剂得到的固体用乙酸乙酯-石油醚重结晶得到(E，Z)-Tamoxifen的盐酸盐，浅黄色固体。得到的固体用氢氧化钠的水溶液处理(0.5N，20mL)。产物用乙醚提取。合并有机相，用饱和食盐水清洗，并用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干溶剂，得(E，Z)-Tamoxifen(105mg)(64％overallyield from 3ba)，白色固体。(E-isomer)1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ0.86-0.98(m，3H)，2.37(s，6H)，2.42-2.54(m，2H)，2.78(t，2H，J＝5.7Hz)，4.10(t，2H，J＝5.7Hz)，6.70-6.98(m，4H，Ar)，7.08-7.37(m，10H，Ar).(Z-isomer)1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ0.86-0.98(m，3H)，2.31(s，6H)，2.42-2.54(m，2H)，2.68(t，2H，J＝5.7Hz)，3.94(t，2H，J＝5.7Hz)，6.54(d，2H，J＝8.7Hz，Ar)，6.70-6.98(m，2H，Ar)，7.08-7.37(m，1 0H，Ar).(E-isomer)13CNMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ13.58，28.89，45.43，58.54，66.39，114.71，125.44，126.32，127.63，127.93，129.39，129.64，130.79，134.03，138.44，140.61，142.47，143.49，155.02.(Z-isomer)13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ15.00，28.92，45.51，58.54，68.03，115.30，125.77，127.11，128.00，129.62，130.56，131.89，134.48，138.63，141.38，142.49，143.92，155.93.

Claims (10)

1.一类多芳基取代的丁二烯类化合物，其具有如下结构通式：
式中，R1、R2和Ar可以为苯基、2-Benzo[1，3]dioxol-5-yl或各种吸电子基或给电子基取代的苯基。
2.如权利要求1所述的多芳基取代的丁二烯类化合物，其特征是所述的吸电子基团是卤素，硝基，CF3，CH3SO2，CH3CH2SO2，PhCH2OCO，或者AcO；所述的给电子基团是C1～C6烷氧基，OH，Me2NCH2CH2O，Et2NCH2CH2O，NH2，C1～C4的烷基。
3.如权利要求1所述的多芳基取代的丁二烯类化合物的合成方法，其特征是应用Pd(PPh3)4为催化剂，二碘化物与芳基硼酸的摩尔比为1∶1-1∶5，有机溶剂和水作混合溶剂，加入碱和相转移催化剂，在0-100℃的温度下，反应5-100小时，得到相应的多芳基取代的丁二烯类化合物，反应式如下：
式中R1、R2和Ar为芳基。
4.如权利要求3所述的丁二烯类化合物的合成方法，其特征是所述的芳基可以为苯基、2-Benzo[1，3]dioxol-5-yl或各种吸电子基或给电子基取代的苯基。
5.如权利要求4所述的丁二烯类化合物的合成方法，其特征是所述的吸电子基团是卤素，硝基，CF3，CH3SO2，CH3CH2SO2，PhCH2OCO，或者AcO；所述的给电子基团是C1～C6烷氧基，OH，Me2NCH2CH2O，Et2NCH2CH2O，NH2，C1～C4的烷基。
6.如权利要求3所述的丁二烯类化合物的合成方法，其特征是所述的碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、氟化物或者其碳酸盐与氧化银的混合物，所述的有机溶剂为甲苯、苯、二氧杂环己烷、DME、DMF、四氢呋喃，所述的相转移催化剂为四丁基卤化铵。
7.如权利要求3所述的丁二烯类化合物的合成方法，其特征是所述的催化剂用量为0.01-0.5mol eq.，碱的用量为2.0-10.0mol eq.，相转移催化剂的用量为1.0-2.0mol eq.，
8.如权利要求3所述的丁二烯类化合物的合成方法，其特征是所述的碱为KOH，所述的相转移催化剂为四丁基氯化铵，所述的有机溶剂为四氢呋喃。
9.如权利要求3所述的丁二烯类化合物的合成方法，其特征是反应在回流温度进行。
10.如权利要求1所述的多芳基取代的丁二烯类化合物的用途，其特征是用于合成它莫西芬。
CN 200410016927 2004-03-12 2004-03-12 铃木偶联反应合成1，1，2－三芳基－1，3－丁二烯类化合物 Expired - Fee Related CN1281562C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 200410016927 CN1281562C (zh) 2004-03-12 2004-03-12 铃木偶联反应合成1，1，2－三芳基－1，3－丁二烯类化合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 200410016927 CN1281562C (zh) 2004-03-12 2004-03-12 铃木偶联反应合成1，1，2－三芳基－1，3－丁二烯类化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1560002A true CN1560002A (zh) 2005-01-05
CN1281562C CN1281562C (zh) 2006-10-25

Family

ID=34440723

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 200410016927 Expired - Fee Related CN1281562C (zh) 2004-03-12 2004-03-12 铃木偶联反应合成1，1，2－三芳基－1，3－丁二烯类化合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN1281562C (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106188363A (zh) * 2015-05-06 2016-12-07 中国科学院长春应用化学研究所 2-芳基-1,3-丁二烯顺-1,4-聚合物及其制备方法
CN106188364A (zh) * 2015-05-06 2016-12-07 中国科学院长春应用化学研究所 2-芳基-1,3-丁二烯3,4-聚合物及其制备方法
CN106496014A (zh) * 2016-10-17 2017-03-15 河北美星化工有限公司 一种二氟尼柳的制备方法

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106188363A (zh) * 2015-05-06 2016-12-07 中国科学院长春应用化学研究所 2-芳基-1,3-丁二烯顺-1,4-聚合物及其制备方法
CN106188364A (zh) * 2015-05-06 2016-12-07 中国科学院长春应用化学研究所 2-芳基-1,3-丁二烯3,4-聚合物及其制备方法
CN106188363B (zh) * 2015-05-06 2018-10-23 中国科学院长春应用化学研究所 2-芳基-1,3-丁二烯顺-1,4-聚合物及其制备方法
CN106188364B (zh) * 2015-05-06 2018-10-23 中国科学院长春应用化学研究所 2-芳基-1,3-丁二烯3,4-聚合物及其制备方法
CN106496014A (zh) * 2016-10-17 2017-03-15 河北美星化工有限公司 一种二氟尼柳的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN1281562C (zh) 2006-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1033750C (zh) 用于制备具有抗糖尿病和抗肥胖症性能的芳香氨基醇衍生物的中间化合物
CN100338029C (zh) 2－卤代酰基－3－氨基－丙烯酸－衍生物的制备方法
CN110041235B (zh) 一种n-苯基-n-对甲苯磺酰基三氟乙酰胺及应用
CN1501912A (zh) N-(取代的苯基)-3-烷基-,芳基-和杂芳基磺酰基-2-羟基-2-烷基-和卤代烷基丙酰胺化合物的制备方法
JPWO2008023836A1 (ja) ベンズアルデヒド化合物の製造方法
CN1040976A (zh) 取代的β-二酮的制备方法
CN1281562C (zh) 铃木偶联反应合成1，1，2－三芳基－1，3－丁二烯类化合物
CN1332719A (zh) 芳基醚的制备方法
CN111170899B (zh) 一种n-二芳基甲基磺胺化合物的合成方法
CN1117743C (zh) 5－羟基苯并[b]噻吩－3－羧酸衍生物的制备方法
Tanaka et al. Synthesis of aromatic compounds containing a 1, 1-dialkyl-2-trifluoromethyl group, a bioisostere of the tert-alkyl moiety
CN1288117C (zh) 端基炔烃和芳基卤化物的偶联反应
CN1241890C (zh) 制备2,7－二甲基－2,4,6－辛三烯醛单缩醛的方法
CN112094165A (zh) 一种由Suzuki偶联反应制备联芳烃类化合物的方法
JP6686012B2 (ja) ハロ置換トリフルオロアセトフェノンを調製する方法
CN87105818A (zh) 2，3-二氢呋喃的衍生物，它们的制备方法及用作供制备四氢呋喃的中间体的它们的利用
CN1160326C (zh) 制备3-芳基硫异羟肟酸的方法
CN1602298A (zh) 合成氧取代的苯并环庚烯的方法及其在制备组织选择性雌激素时作为有用中间产物的应用
JP4269902B2 (ja) 芳香族不飽和化合物の製造方法
CN1526709A (zh) 3,4,5-三取代-5-羟基-2(5氢)-呋喃酮化合物、合成方法及其用途
CN106748935B (zh) 一种由Bunte盐合成S-取代苯甲酸硫酯衍生物的方法
CN100335454C (zh) 一种二苯乙炔衍生物及其制备方法与应用
CN109422711A (zh) 一种合成三氟甲基二氢异苯并呋喃类化合物的方法
CN110642844B (zh) 3位吲哚取代的异苯并呋喃酮类化合物及其制备方法
KR101214005B1 (ko) 신규한 인덴 유도체와 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20061025

Termination date: 20130312