CN1281562C - 铃木偶联反应合成1，1，2－三芳基－1，3－丁二烯类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及的是应用经典的铃木(Suzuki-Miyaura)偶联反应从简单易得的原料一步合成了1，1，2-三芳基-1，3-丁二烯类化合物，并且用简单的已知的转化步骤还可以得到抗癌物它莫西芬Tamoxifen。所得到的这类化合物由于其在结构上含有类似于Tamoxifen的三芳基四取代乙烯单元，可能具有一定的临床的药学应用价值，具有作为一类抗癌药物的筛选和应用的价值。
Description
技术领域
本发明是利用亚甲基环丙烷的开环产物1，1-二芳基-2，4-二碘-1-丁烯和芳基硼酸的铃木(Suzuki-Miyaura)偶联反应来合成1，1，2-三芳基-1，3-丁二烯的方法，这是一种合成抗乳腺癌的天然产物它莫西芬Tamoxifen(Figure 1)及其骨架的简便方法。
背景技术
Figure 1Tamoxifen的结构
一些甾族或非甾族类化合物中都发现含有雌激素的拮抗剂(Mukku，V.R.；Kirkland，J.L.；Stancel，G.M.Trends Pharmacol.Sci.1981，2，98.)。其中最引人注目的此类非甾族类化合物是三芳基乙烯类化合物，其中的代表为它莫西芬Tamoxifen(Figure 1)(Jordan，V.C.；Dix，C.J.；Naylor，K.E.；Prestwich，G.；Rowsby，L.J.Toxicol.Environ.Helth.1978，4，363.)。它莫西芬Tamoxifen可作为拮抗剂的性质使得此化合物在临床上用于恶性肿瘤，特别是乳腺癌的治疗[(a)McGuire，W.L.；Carbone，P.P.；Sears，M.E.；Escher，G.C.In“Estrogen Receptorsand Human Breast Cancer”，McGuire，W.L.；Carbone，P.P.；Volmer，E.P.，Eds.，Raven Press，New York，1976，pp1-7.(b)Fabian，C.；Stemson，L.；El-Serafi，M.；Cain，L.Heame，E.Cancer 1981，48，876.(c)Sutherland，R.L.；Murphy，L.C.Eur.J.Cancer 1980，16，1141.]。
由于它莫西芬Tamoxifen的生物活性及其作为雌激素作用机制研究上的重要理论意义，文献中已有大量的它莫西芬Tamoxifen及其类似物的合成和生物活性的报导[(a)Gao，H.；Katzenellenbogen，J.A.；Garg，R.；Hansch，C.Chem.Rev.1999，99，723.(b)Katzenellenbogen，B.S.；Ferguson，E.R.Endocrinology 1975，97，1.(c)Horwitz，K.B.；McGuire，W.L.J.Biol.Chem.1978，253，8185.]。它莫西芬Tamoxifen的有益的药学性质使得越来越多的研究者来合成此类四取代乙烯类化合物，而且现今已有大量的合成方法在文献中被报导出来，其中应用最广泛的为脱水反应[(a)Robertson，D.W.；Katzenellenbogen，J.A.J.Org.Chem.1982，47，2387.(b)McCague，R.J.Chem.Soc.Perki Trans.l 1987，1011.]和McMurry偶联反应[(a)Gauthier，S.；Mailhot，J.；Labrie，F.J.Org.Chem 1996，61，3890.(b)Meegan，M.J.；Hughes，R.B.；Lloyd，D.G.；Williams，D.C.；Zisterer，D.M.J.Med.Chem.2001，44，1072.(c)Coe，P.L.；Scriven，C.E.J.Chem.Soc.Perkin Trans.l 1986，475.]。金属参与的一些合成方法也被发展出来用于Tamoxifen的制备[(a)Miller，R.B.；Al-Hassan，M.I.J.Org.Chem 1985，50，2121.(b)Cummins，C.H.Synth.Commun 1995，25，4071.(c)Stüdemann，T.；Ibrahim-Ouali，M.；Knochel，P.Tetrahedron 1998，54，1299.(d)Brown，S.D.；Armstrong，R.W.J.Org.Chem 1997，62，7076.(e)Tessier，P.E.；Penwell，A.J.；Souza，F.E.S.；Fallis.A.G.Org.Lett.2003，5，2989.]。但就我们所知的是，所有文献中报导的用于Tamoxifen及其类似物的制备方法，路线都比较长，而且反应的条件都比较苛刻，不太容易操作。
不久前，Itami及其合作者报导了一例用导向合成的方法来合成Tamoxifen及其类似的四取代乙烯的方法(Scheme 1)(Itami，K.；Kamei，T.；Yoshida，J.-I.J.Am.Chem.Soc.2003，125，14670.)，如Scheme 1所示，他们的方法需要三步操作，其中包括一步碳金属化反应以及两步金属催化的偶联反应，他们的反应中涉及较多步的无水或无氧等比较苛刻的条件，因此他们仍然没有解决前人所碰到的制备路线长及操作复杂的难题。
Scheme 1多样性导向合成Tamoxifen类四取代烯烃
发明内容
本发明的目的是用一种非常简便的方法一步合成了1，1，2-三芳基-1，3-丁二烯类化合物，并且用简单的已知的转化步骤还可以得到抗癌物它莫西芬Tamoxifen。我们所得到的这类化合物由于其在结构上含有类似于它莫西芬Tamoxifen的三芳基四取代乙烯单元，可能具有一定的临床的药学应用价值，同时具有作为一类抗癌药物的筛选和应用的价值。
本发明提供了一类新的多芳基取代的丁二烯类化合物，其具有如下结构通式：
式中，R1、R2和Ar可以为苯基、1，3-二氧-5-苯并基(英文名为2-Benzo[1，3]dioxol-5-yl，结构式为
)或各种吸电子基或给电子基取代的苯基，可为单取代或多取代，R1、R2和Ar是相同或不同的基团。
所述的吸电子基团优选是卤素，硝基，CF3，CH3SO2，CH3CH2SO2，PhCH2OCO，或者AcO；所述的给电子基团优选是C1～C6烷氧基，OH，Me2NCH2CH2O，Et2NCH2CH2O，NH2，C1～C4的烷基。
本发明中，应用经典的铃木(Suzuki-Miyaura)偶联反应条件，即应用Pd(PPh3)4为催化剂，加入碱，有机溶剂和水作混合溶剂，在0-100℃的温度下对所考察的底物都以中等到优异的结果得到了相应的1，1，2-三芳基-1，3-丁二烯类化合物。
本发明优选的反应条件，即应用Pd(PPh3)4为催化剂，KOH作碱，四氢呋喃和水(3/1)作混合溶剂，在回流的温度下反应得到了相应的1，1，2-三芳基-1，3-丁二烯类化合物。
具体来说，即是在有机溶剂和水的混合溶剂中(有机溶剂和水用量体积比优选为3∶1)，以Pd(PPh3)4作为催化剂(推荐用量为0.01-0.5mol eq.该摩尔用量比是与二碘化物的用量相比)，二碘化物与芳基硼酸的摩尔比为1∶1-1∶5(推荐用量摩尔比为1∶1.2)，加入碱(碱的推荐用量为2.0-10.0mol eq.该摩尔用量比是与二碘化物的用量相比)，加入相转移催化剂(相转移催化剂的推荐用量为1.0-2.0mol eq.该摩尔用量比是与二碘化物的用量相比，相转移催化剂例如四丁基卤化铵，优选四丁基氯化铵)，在0-100℃下，反应5-100小时，得到相应的多芳基取代的丁二烯类化合物。
式中R1、R2和Ar为芳基。所述的芳基可以为苯基、2-Benzo[1.3]dioxol-5-vl或各种吸电子基或给电子基取代的苯基，可为单取代或多取代，R1、R2和Ar是相同或不同的基团。所述的吸电子基团优选是卤素，硝基，CF3，CH3SO2，CH3CH2SO2，PhCH2OCO，或者AcO；所述的给电子基团优选是C1～C6烷氧基，OH，Me2NCH2CH2O，Et2NCH2CH2O，NH2，C1～C4的烷基。
所述的碱优选碱金属或碱土金属的氢氧化物、其碳酸盐、其碳酸氢盐、其磷酸盐、其氟化物或者其碳酸盐与氧化银的混合物，进一步优选KOH作碱。
反应温度优选30～80℃，进一步优选回流温度。
反应式例如
在这个反应中发现不管是吸电子基或给电子基取代的芳环，反应都可以顺利进行而得到相应的产物。
采用本发明的方法，首先用1，1-二苯基-2，4-二碘-1-丁烯和苯基硼酸为底物，应用Pd(PPh3)4为催化剂，考察了各种各样的溶剂、温度及碱对这个反应的影响。
表格1在各种条件下的1a(0.25mmol)with 2a(0.30mmol)的偶联反应
| entrya | solvent | baseb | temp./time(h) | yield/(％)c | |
| 3aa | 4 | ||||
| 1234567891011121314 | THF/H2OTHF/H2OTHF/H2OTHF/H2OTHF/H2OTHF/H2OTHF/H2OTHF/H2OTHF/H2ODME/H2OToluene/H2ODMF/H2OBenzene/H2ODioxane/H2O | K2CO3NaHCO3K3PO4KFK2CO3/Ag2OdCs2CO3/Ag2OdKOHCsOHCsFKOHKOHKOHKOHKOH | Reflux/24hReflux/24hReflux/24hReflux/24hReflux/24hReflux/24hReflux/58hReflux/32hReflux/32hReflux/58h100℃/48h100℃/48hReflux/58h100℃/58h | 2711307147508221-6867177565 | 29233517---3122----- |
a四丁基碘化铵(TBAC)(0.25mmol)作添加剂；b除特别说明的以外，碱的作量都为1.2mmol(4eq.).c分离收率.dM2CO3/Ag2O(4eq/0.1eq)
从上述表格中可以发现，进一步优选的反应条件为，以四氢呋喃和水为混合溶剂，以Pd(PPh3)4为催化剂，KOH作碱，用四丁基氯化铵作相转移催化剂，在回流的温度下反应48小时，可以得到好的结果(表格1，Entry 7)。
以下的实施例中我们就应用上述得到的进一步优选的反应条件，对各种芳基取代的二碘化物和各种芳基硼酸进行了考察，结果如下所示：
表格2在优化的条件下二碘化物2(0.25mmol)和芳基硼酸
3(0.30mmol)的Suzuki-Miyaura反应
| entry | R1/R2 | Ar | yield/(％)a |
| 1234567891011121314 | C6H5/C6H5(1a)C6H5/C6H5(1a)C6H5/C6H5(1a)C6H5/C6H5(1a)p-CH3OC6H4/C6H5(1b)p-CH3C6H4/p-CH3C6H4(1c)p-CH3C6H4/p-CH3C6H4(1c)p-CH3C6H4/p-CH3C6H4(1c)p-CH3C6H4/p-CH3C6H4(1c)p-ClC6H4/p-ClC6H4(1d)p-ClC6H4/p-ClC6H4(1d)p-ClC6H4/p-ClC6H4(1d)p-ClC6H4/p-ClC6H4(1d)p-ClC6H4/p-ClC6H4(1d) | p-ClC6H4(2b)p-CH3C6H4(2c)o-CH3C6H4(2d)2-Benzo[1，3]dioxol-5-yl(2e)C6H5(2a)p-CH3C6H4(2c)C6H5(2a)o-CH3C6H4(2d)2-Benzo[1，3]dioxol-5-yl(2e)p-ClC6H4(2b)C6H5(2a)p-CH3C6H4(2c)o-CH3C6H4(2d)2-Benzo[1，3]dioxol-5-yl(2e) | 3ab.723ac.683ad.993ae.703ba，88(1/1)b3cc.673ca.703cd.783ce.703db.833da.823dc.753dd.773de.73 |
a分离收率.bE/Z.
这个反应对于各种取代的二碘化物和芳基硼酸，不管是吸电子基团还是给电子基团取代这个反应都可以顺利进行，得到相应的1，1，2-三芳基-1，3-丁二烯类化合物。
我们从产物3ba出发，参照文献中报导的简单的转化即可以得到(E，Z)-Tamoxifen(Scheme 2)[(a)Mori，K.；Ohki，M.；Sato，A.；Matsui，M.Tetrahedron 1972，28，3739.(b)Schneider，M.R.；Angerer，E.V.；Schnenberger，H.；Michel，R.T.；Fortmeyer，H.P.J.Med.Chem.1982，25，1070.(c)Miller，R.B.；Al-Hassen，M.I.J.Org.Chem.1985，50，2121.]。
Scheme 2从产物3ba简单合成(E，Z)-Tamoxifen.
从上述结果可以看出，这个反应对各种取代的二碘化物和芳基硼酸都适应，在优化的条件下都可以顺利的得到相应的1，1，2-三芳基-1，3-丁二烯类衍生物。相对于最新文献中已经报导的最优的方法[Itami，K.；Kamei，T.；Yoshida，J.-I.J.AmChem.Soc.2003，125，14670.]，此方法需要三步操作，其中包括一步碳金属化反应以及两步金属催化的偶联反应，该反应中涉及较多步的无水或无氧等比较苛刻的条件，反应的总收率约为35-65％，因此此方法仍然没有解决前人所碰到的制备路线长及操作复杂的难题。而本发明应用经典的Suzuki-Miyaura偶联反应条件从简单易得的原料一步即可以得到所需要的三芳基四取代乙烯结构单元，收率相对较高，如表格2所示为67-99％。所以本发明是一种非常简单易行的，相对于已知文献而言为步骤最短的制备多芳基取代的四取代乙烯骨架的方法。我们所得到的这类化合物由于其在结构上含有类似于它莫西芬Tamoxifen的三芳基四取代乙烯单元，可能具有一定的临床的药学应用价值，具有作为一类抗癌药物的筛选和应用的价值。
具体实施方式
通过以下实施例有助于理解本发明，但并不限制于本发明的内容。
实施例1
反应的一般操作步骤
氩气保护下，向反应管中加入二碘化物1(0.25mmol)，芳基硼酸2(0.30mmol)，催化剂Pd(PPh3)4(0.025mmol)，四丁基氯化铵(TBAC)(0.25mmol)和碱KOH(1.2mmol)，加完后抽换气三次。用干冰-丙酮浴冷却体系至-78℃，再加入四氢呋喃和水(1.0mL/0.3mL)，抽换气三次。加热、搅拌，使回流，并维持回流反应48小时。反应液用二氯甲烷稀释，再用无水硫酸钠干燥。旋干，快速柱层析得到相应的产物。
产物4.无色液体，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ5.33(dd，1H，J＝0.9，10.2Hz)，5.65(dd，1H，J＝0.9，15.6Hz)，6.13(dd，1H，J＝10.2，15.6Hz)，7.16-7.37(m，10H，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ105.91，124.52，127.61，127.70，128.05，128.19，129.11，129.72，136.84，140.56，146.58，151.20.IR(CH2Cl2)v3075，3055，3011，2918，1697，1596，14891265，740cm-1.MS(％)m/e 332(M+，12.47)，205(100).HRMS Calcd.for C16H13I：332.0062，Found：332.0649.
产物3aa.白色固体，熔点：110-111℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ4.93(dd，1H，J＝2.1，17.4Hz，)，5.15(dd，1H，J＝1.8，10.5Hz)，6.76(dd，1H，J＝10.5，17.4Hz)，6.86-6.89(m，2H，Ar)，6.90-7.01(m，3H，Ar)，7.13-7.35(m，10H，Ar).13CNMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ118.06，126.19，126.49，127.16，127.28，127.72，127.92，130.86，130.89，131.37，138.37，138.97，139.88，142.24，142.59.IR(CH2Cl2)v3078，3054，3021，2935，2855，1949，1884，1598，1576，1492，1443cm-1.MS(％)m/e 282(M+，100)，191(97.13).Anal.Calcd.for C22H18：C，93.58％；H，6.42％.Found：C，93.46％；H，6.33％.
产物3ab.白色固体，熔点：124-127℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ4.91(dd，1H，J＝1.8，17.4Hz)，5.16(dd，1H，J＝1.8，11.1Hz)，6.73(dd，1H，J＝11.1，17.1Hz)，6.78-6.88(m，2H，Ar)，7.02-7.17(m，5H，Ar)，7.23-7.26(m，2H，Ar)，7.30-7.34(m，5H，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ118.11，126.43，127.33，127.49，127.95，128.02，130.81，132.30，132.73，137.70，138.14，138.42，141.93，142.24，142.80.IR(CH2Cl2)v3080，3054，2290，1905，1827，1606，1491，1442，1265，741cm-1.MS(％)m/e 316(M+，100)，191(89.73).Anal.Calcd.for C22H17Cl：C，83.40％；H，5.41％.Found：C，83.35％；H，5.26％.
产物3ac.白色固体，熔点：108-110℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ2.27(s，3H)，4.95(dd，1H，J＝1.8，17.1Hz)，5.14(dd，1H，J＝1.8，10.5Hz)，6.74(dd，1H，J＝10.5，17.1Hz)，6.87-6.90(m，2H，Ar)，7.00-7.04(m，7H，Ar)，7.23-7.34(m，5H，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ21.19，117.92，126.06，127.07，127.28，127.89，128.47，128.48，130.89，130.90，130.91，131.23，131.24，136.00，136.76，138.54，138.90，141.96，142.43，142.79.IR(CH2Cl2)v3087，3043，3014，2920，2870，1819，1735，1590，1509，1491，1442cm-1.MS(％)m/e 296(M+，100).HRMS Calcd.for C23H20：296.1565，Found：296.1546.
产物3ad.白色固体，熔点：69-70℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ2.15(s，3H)，4.70(dd，1H，J＝1.8，17.4Hz)，5.08(dd，1H，J＝1.8，10.5Hz)，6.74(dd，1H，J＝10.5，17.4Hz)，6.87-6.90(m，2H，Ar)，6.97-7.00(m，3H，Ar)，7.06-7.10(m，4H，Ar)，7.28-7.36(m，5H，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ19.73，117.40，125.18，126.36，126.88，127.13，127.20，127.97，130.02，130.80，131.47，136.62，137.60，138.24，138.88，142.09，142.21，142.27.IR(CH2Cl2)v3059，2958，2927，2860，2319，1938，1600，1491，1460，1379，1265cm-1.MS(％)m/e 296(M+，100).HRMS Calcd.for C23H20(Maldi)：297.1609，Found：297.1638.
产物3ae.白色固体，熔点：146-148℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ4.99(dd，1H，J＝1.8，17.4Hz)，5.15(dd，1H，J＝1.8，10.8Hz)，5.89(s，2H)，6.56-6.75(m，4H，Ar)，6.89-6.92(m，2H，Ar)，7.01-7.05(m，3H，Ar)，7.22-7.34(m.5H，Ar).13CNMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ100.72，107.87，111.70，117.97，124.94，126.19，127.13，127.39，127.89，130.73，130.86，133.61，138.40，138.42，142.17，142.24，142.68，146.07，147.01.IR(CH2Cl2)v3087，3054，3017，2893，2761，1956，1666，1604，1501，1486，1246，123cm-1.MS(％)m/e 326(M+，100).HRMS Calcd.forC23H18O2：326.1307，Found：326.1295.
产物3ba.黄色固体，熔点：100-102℃，(Z，trans-isomer)1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ3.74(s，3H，CH3O)，5.01(dd，1H，J＝1.8，17.4Hz)，5.21(dd，1H，J＝1.8，11.1Hz)，6.64(d，2H，J＝9.3Hz，Ar)，6.83(dd，1H，J＝11.1，17.4Hz)，6.88-7.11(m，5H，Ar)，7.21-7.46(m，7H，Ar).(E，trans-isomer)1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ3.90(s，3H，CH3O)，5.04(dd，1H，J＝1.8，15.3Hz)，5.26(dd，1H，J＝1.8，10.8Hz)，6.64(d，2H，J＝9.3Hz，Ar)，6.79-7.11(m，6H，Ar+CH＝CH2)，7.21-7.46(m，7H，Ar).(Z，trans-isomer)13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ54.88，112.64，117.34，126.11，126.37，127.21，127.80，128.22，128.35，129.47，130.94，131.40，132.20，134.93，138.42，138.60，140.15，142.54，157.75.(E，trans-isomer)13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ55.14，113.18，117.62，126.34，127.09，127.65，127.86，128.28，128.55，130.90，131.34，132.12，134.58，138.08，138.54，140.13，141.78，142.87，158.70.IR(CH2Cl2)v 3050，3020，2958，2924，2854，1910，1705，1509，1459，1096，816cm-1.MS(％)m/e 312(M+，100).HRMS Calcd.for C23H20O：312.1514，Found：312.1522.
产物3cc.白色固体，熔点：143-146℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ2.18(s，3H)，2.28(s，3H)，2.36(s，3H)，4.90(dd，1H，J＝1.5，17.1Hz)，5.09(dd，1H，J＝1.5，10.5Hz)，6.69-6.82(m，5H，Ar+CH＝CH2)，7.00-7.01(m，4H，Ar)，7.13(s，4H，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ21.11，21.21，21.25，117.17，127.985，127.994，128.47，128.48，128.55，130.83，130.87，130.88，131.23，135.60，135.80，136.70，137.12，138.16，138.90，139.78，139.96，141.91.IR(CH2Cl2)v3050，3020，2958，2924，2854，1910，1705，1509，1459，1096，816cm-1.MS(％)m/e 324(M+，100)，309(61.58)，219(99.76).HRMS Calcd.for C25H24：324.1878，Found：324.1915.
产物3ca.白色固体，熔点：99-102℃，1H NMR(CDCl3，300MHz.TMS)δ2.17(s，3H)，2.15(s，3H)，2.37(s，3H)，4.89(dd，1H，J＝1.8，17.4Hz).5.11(dd，1H，J＝1.8，10.5Hz).6.71-6.82(m，5H，Ar+CH＝CH2)，7.13-7.19(m，8H，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ21.09，21.26，117.30，126.32，127.73，128.00，128.59，130.83，130.86，131.40，135.75，136.82，138.26，138.75，139.61，139.80，140.28，142.22.IR(CH2Cl2)v3054，2987，2924，2686，2306，1509，1422，1265cm-1.MS(％)m/e 310(M+，100)，295(65.34)，219(60.28).HRMS Calcd.for C24H22：310.1721，Found：310.1732.
产物3cd.白色固体，熔点：89-90℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ2.13(s，3H)，2.15(s，3H)，2.37(s，3H)，4.65(dd，1H，J＝2.1，17.1Hz)，5.03(dd，1H，J＝1.5，10.5Hz)，6.69-6.78(m，5H，Ar)，7.07-7.10(m，4H，Ar)，7.16(s，4H，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ19.75，21.08，21.26，116.68，125.18，126.72，127.94，128.64，129.77，129.99，130.76，131.51，135.91，136.69，136.76，137.46，137.97，139.25，139.42，139.53，142.18.IR(CH2Cl2)v3050，3022，2987，2922，2865，2305，1908，1806，1605，1509，1265cm-1.MS(％)m/e 324(M+，100)，309(70.92)，219(96.79).Anal.Calcd.for C25H24：C，92.48％；H，7.46％.Found：C，92.48％；H，7.79％.
产物3ce.浅黄色固体，熔点：100-101℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ2.22(s，3H，CH3)，2.38(s，3H，CH3)，4.94(d，1H，J＝11.4Hz)，5.12(d，1H，J＝10.8Hz)，5.92(s，2H)，6.56-6.71(m，4H，Ar+CH＝CH2)，6.74-6.87(m，4H，Ar)，7.13(dd，4H，J＝8.1，13.6Hz，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ21.10，21.24，100.69，107.89，111.74，117.22，124.91，128.10，128.55，130.68，130.82，134.01，135.75，136.80，137.68，138.76，139.59，139.87，142.16，145.94，146.98.IR(CH2Cl2)v 3051，3021，2921，2768，2304，1902，1744，1605，1506，1484，1433，1265cm-1.MS(％)m/e 354(M+，100).HRMS calcd.for C25H22O2：354.1620，Found：354.1630.
产物3db.浅黄色固体，熔点：83-85℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ4.94(dd，1H，J＝1.2，17.4Hz)，5.22(dd，1H，J＝1.8，10.8Hz)，6.67(dd，1H，J＝10.5，17.4Hz)，6.77(dd，2H，J＝1.5，6.0Hz，Ar)，7.00-7.06(m，4H，Ar)，7.14-7.26(m，4H，Ar)，7.29(dd，2H，J＝1.5，6.3Hz，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ119.39，127.91，128.12，128.30，128.34，128.43，129.48，129.87，132.12，132.19，132.58，132.79，133.59，137.64，137.85，138.77，139.93，140.05，140.39.IR(CH2Cl2)v3051，2993，2312，1902，1728，1659，1591，1491，1265，739cm-1.MS(％)m/e 384(M+，68.55)，349(100)，314(82.40).HRMS calcd.for C22H15Cl3：384.0239，Found：384.0191.
产物3da.浅黄色固体，熔点：124-127℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ4.96(dd，1H，J＝1.2，17.1Hz)，5.21(dd，1H，J＝1.2，10.8Hz)，6.69(dd，1H，J＝10.8，17.1Hz)，6.78(d，2H，J＝8.7Hz，Ar)，6.98(d，2H，J＝8.4Hz，Ar)，7.09-7.23(m，7H，Ar)，7.33(d，2H，J＝8.4Hz，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ119.33，126.91，127.68，127.98，128.29，128.43，129.47，131.21，132.16，132.25，133.33，137.87，139.32，139.50，140.03，140.24，140.67.IR(CH2Cl2)v3054，2987，2686，2306，1589，1491，1422，1265cm-1.MS(％)m/e 350(M+，80.52)，315(100).HRMS Calcd.for C22H16Cl2：350.0629，Found：350.0596.
产物3dc.白色固体，熔点：114-116℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ2.29(s，3H)，4.98(dd，1H，J＝1.5，17.1Hz)，5.19(dd，1H，J＝1.5，10.5Hz)，6.67(dd，1H，J＝10.5，17.1Hz)，6.76-6.79(m，2H，Ar)，6.97-7.00(m，5H，Ar)，7.14-7.23(m，3H，Ar)，7.30-7.33(m，2H，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ21.22，119.20，127.68，128.13，128.27，128.44，128.73，129.48，131.09，132.12，132.20，132.29，133.23，136.21，136.54，138.02，139.20，139.98，140.43，140.86.IR(CH2Cl2)v3087，3047，3025，2921，2866，2290，1905，1673，1589，1509，1489，1265cm-1.MS(％)m/e364(M+，85.29)，329(75.03)，138(100).HRMS Calcd.for C23H18Cl2：364.0786，Found：364.0804.
产物3dd.黄色液体，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ2.11(s，3H)，4.74(dd，1H，J＝1.8，17.4Hz)，5.13(dd，1H，J＝1.8，10.5Hz)，6.67(dd，1H，J＝10.8，17.7Hz)，6.77(dd，2H，J＝2.1，8.4Hz，Ar)，6.95(dd，2H，J＝1.5，8.7Hz，Ar)，7.06-7.24(m，6H，Ar)，7.35(dd，2H，J＝2.1，6.6Hz，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ19.71，118.69，125.40，127.24，127.60，128.35，128.43，129.48，130.04，131.26，131.35，132.16，132.40，133.31，136.41，137.06，138.28，139.24，139.55，140.04，140.31.IR(CH2Cl2)v3059，3016，2923，284l，1903，1727，1673，1589，1409cm-1.MS(％)m/e 364(M+，57.83)，329(61.29)，248(673.37)，138(100).HRMSCalcd.for C23H18Cl2：364.0786，Found：364.0797.产物3de.黄色液体，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ5.03(dd，1H，J＝1.8，17.4Hz，)，5.22(dd，1H，J＝1.8，11.1Hz)，5.93(s，2H)，6.54(dd，1H，J＝1.8，8.4Hz)，6.59-6.69(m，3H，Ar+CH＝CH2)，6.81(dd，2H，J＝1.5，6.0Hz，Ar)，7.03(dd，2H，J＝2.1，6.3Hz，Ar)，7.14(dd，2H，J＝1.8，6.3Hz，Ar)，7.31(dd，2H，J＝2.1，6.6Hz，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ100.88，108.07，111.47，119.25，124.87，126.83，127.78，128.25，132.04，132.23，133.01，133.28，137.89，139.40，139.46，140.23，140.77，146.42，147.20.IR(CH2Cl2)v3053，2987，2891，2297，1608，1586，1504，1489，1265cm-1.MS(％)m/e 394(M+，100).HRMS Calcd.for C23H16Cl2O2：394.0527，Found：394.0539.
实施例2
从产物3ba合成(E，Z)-Tamoxifen的最短步骤：
Scheme1 Synthesis of(E，Z)-Tamoxifen from 3ba.
A.还原步骤：
3ba(0.44mmol)溶于99％乙醇(0.5mL)和二氯甲烷(2.0mL)中，再加入85％水合肼(3.6mmol)，干冰-丙酮浴冷却至-60℃，10分钟内搅拌下再加入35％过氧化氢(2.6mmol)。加完后使体系自然升至室温，并室温搅拌24小时。反应液用二氯甲烷稀释，再用饱和亚硫酸钠水溶液洗涤，并用二氯甲烷萃取。合并有机相，再用饱和食盐水清洗，硫酸钠干燥，减压下旋干。粗产物A用1H NMR确定，不经进一步处理直接用于下一步反应。
B.去甲基化步骤：
将A溶于无水二氯甲烷(10mL)，冷却到-60℃，氩气保护下加入BBr3(2.0mmol)。反应1小时后，使反应液自然升至室温并室温搅拌4小时。再冷至0℃下加入MeOH(2.0mL)，用二氯甲烷稀释，再用饱和食盐水清洗，无水硫酸钠干燥，减压下旋干。粗产物B用1H NMR确定，不经进一步处理直接用于下一步反应。
C.合成(E，Z)-Tamoxifen：
向乙醇钠的绝对乙醇溶液[35mg钠(1.5mmol)溶于5mL绝对乙醇中制备得到]中加入粗产物B的绝对乙醇溶液(5mL)。再向上述混合物中一次性加入溶于热的绝对乙醇中(5mL)的2-二甲胺基乙基氯的盐酸盐(144mg，1mmol)。将上述混合物加热搅拌回流24小时，冷至室温，倒入水中并用乙醚萃取。合并有机相，再用氢氧化钠水溶液(5％)和饱和食盐水清洗，最后用无水硫酸钠干燥。减压下旋干溶剂得粗产物(E，Z)-Tamoxifen(125mg)，黄色液体，不太容易得到晶体。将粗产物溶于无水乙醚中(12mL)，再向溶液中通入氯化氢气体(约3分钟)。旋干溶剂得到的固体用乙酸乙酯-石油醚重结晶得到(E，Z)-Tamoxifen的盐酸盐，浅黄色固体。得到的固体用氢氧化钠的水溶液处理(0.5N，20mL)。产物用乙醚提取。合并有机相，用饱和食盐水清洗，并用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干溶剂，得(E，Z)-Tamoxifen(105mg)(64％overallyield from 3ba)，白色固体。(E-isomer)1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ0.86-0.98(m，3H)，2.37(s，6H)，2.42-2.54(m，2H)，2.78(t，2H，J＝5.7Hz)，4.10(t，2H，J＝5.7Hz)，6.70-6.98(m，4H，Ar)，7.08-7.37(m，10H，Ar).(Z-isomer)1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ0.86-0.98(m，3H)，2.31(s，6H)，2.42-2.54(m，2H)，2.68(t，2H，J＝5.7Hz)，3.94(t，2H，J＝5.7Hz).6.54(d，2H，J＝8.7Hz，Ar)，6.70-6.98(m，2H，Ar)，7.08-7.37(m，10H，Ar).(E-isomer)13CNMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ13.58，28.89，45.43，58.54，66.39，114.71，125.44，126.32，127.63，127.93，129.39，129.64，130.79，134.03，138.44，140.61，142.47，143.49，155.02.(Z-isomer)13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ15.00，28.92，45.51，58.54，68.03，115.30，125.77，127.11，128.00，129.62，130.56，131.89，134.48，138.63，141.38，142.49，143.92，155.93.
Claims (8)
1.一类多芳基取代的丁二烯类化合物，其具有如下结构通式：
式中，R1、R2和Ar分别为苯基、2-Benzo[1，3]dioxol-5-yl或者吸电子基或给电子基取代的苯基，所述的2-Benzo[1，3]dioxol-5-yl的结构式为
所述的吸电子基是卤素、硝基、CF3、CH3SO2、CH3CH2SO2、PhCH2OCO或AcO；所述的给电子基是C1～C6烷氧基、OH、Me2NCH2CH2O、Et2NCH2CH2O、NH2或C1～C4的烷基。
2.如权利要求1所述的多芳基取代的丁二烯类化合物的合成方法，其特征是用Pd(PPh3)4为催化剂，二碘化物与芳基硼酸的摩尔比为1∶1-1∶5，有机溶剂和水作混合溶剂，加入碱和相转移催化剂，在0-100℃的温度下，反应5-100小时，得到相应的多芳基取代的丁二烯类化合物，反应式如下：
式中R1、R2和Ar为芳基。
3.如权利要求2所述的丁二烯类化合物的合成方法，其特征是所述的芳基为苯基、2-Benzo[1，3]dioxol-5-yl或者吸电子基或给电子基取代的苯基；所述的2-Benzo[1，3]dioxol-5-yl的结构式为
所述的吸电子基是卤素、硝基、CF3、CH3SO2、CH3CH2SO2、PhCH2OCO或AcO；所述的给电子基是C1～C6烷氧基、OH、Me2NCH2CH2O、Et2NCH2CH2O、NH2或C1～C4的烷基。
4.如权利要求2所述的丁二烯类化合物的合成方法，其特征是所述的碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、氟化物或者其碳酸盐与氧化银的混合物，所述的有机溶剂为甲苯、苯、二氧杂环己烷、DME、DMF或四氢呋喃，所述的相转移催化剂为四丁基卤化铵。
5.如权利要求2所述的丁二烯类化合物的合成方法，其特征是所述的催化剂用量为0.01-0.5mol eq.，碱的用量为2.0-10.0mol eq.，相转移催化剂的用量为1.0-2.0mol eq.，
6.如权利要求2所述的丁二烯类化合物的合成方法，其特征是所述的碱为KOH，所述的相转移催化剂为四丁基氯化铵，所述的有机溶剂为四氢呋喃。
7.如权利要求2所述的丁二烯类化合物的合成方法，其特征是反应在回流温度进行。
8.如权利要求1所述的多芳基取代的丁二烯类化合物的用途，其特征是用于合成它莫西芬。
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2004
- 2004-03-12 CN CN 200410016927 patent/CN1281562C/zh not_active Expired - Fee Related
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| CN1560002A (zh) | 2005-01-05 |
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