JPWO2008023836A1 - ベンズアルデヒド化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
式（Ｉ）の脱離性基Ｌを有するベンジル化合物とヘキサメチレンテトラミンとを溶剤中において反応させて得られた塩と溶剤を含む混合液（１）、又は前記式（Ｉ）の化合物とその溶剤とヘキサメチレンテトラミンとを含む混合液（２）に、水と酸とを混合して混合反応液を調製し、該混合反応液を反応に供して、式（ＩＩ）のベンズアルデヒド化合物を製造するに際し、ヘキサメチレンテトラミンの、式（Ｉ）の化合物に対するモル比を０．２５以上１．００未満に調整する。［Ｌはハロゲン原子などを表し、ｘ、ｙ、ｚは、それぞれ０又は１で、かつｘ＋ｙ＋ｚが１〜３となる整数を表し、Ｒ１〜Ｒ３は、それぞれ水素原子又は置換基を有しても良い炭化水素基を表すか、任意の２つが互いに結合してアルキレンジオキシ基を形成し、ベンゼン環上の互いに隣り合う位置の２個の炭素原子とともに環状構造を形成する。］
Description
本発明は、例えば脱離性基（例えばハロゲン原子など）を有するベンジル化合物とヘキサメチレンテトラミンとのソムレー（Ｓｏｍｍｅｌｅｔ）反応によりベンズアルデヒド化合物を製造する方法に関するものである。更に詳しく述べるならば、本発明は脱離性基を有するベンジル化合物と、ヘキサメチレンテトラミンとのソムレー反応によりベンズアルデヒド化合物を製造するに際し、ヘキサメチレンテトラミンの使用量を、少なくして、目的化合物を工業的に満足できる収率をもって製造し、しかも反応廃棄物の生成量を削減することを可能にする、工業的に有利な方法に関するものである。
本発明方法により製造されるベンズアルデヒド化合物は、医薬及び農業薬品の合成中間体及び香料として、有用な化合物である。
本発明方法により製造されるベンズアルデヒド化合物は、医薬及び農業薬品の合成中間体及び香料として、有用な化合物である。
本発明方法の背景技術は、下記文献に記載されている。
特開２００２−１９３８７２号公報
特開昭５４−１３５７７０号公報
Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ．Ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｐ１１９８〜１６２０（１９９９），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ４，Ｔｈｅ Ｓｏｍｍｅｌｅｔ ｒｅａｃｔｉｏｎ，ｐｐ１９７〜２１７（１９５４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．
Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ １２，Ｉｓｓｕｅｓ ７−８，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １９７４，ｐｐ９０７〜９０８
これまで芳香族アルデヒドの製造方法としては、ベンジルアルコール誘導体を酸化あるいは脱水素する方法、ベンゾイルハライド誘導体を還元する方法（Ｒｏｓｅｎｍｕｎｄ還元）、ジハロメチルベンゼン誘導体を加水分解する方法、芳香族炭化水素に無水塩化銅（Ｉ）及び塩化アルミニウムを触媒として塩化水素と一酸化炭素を作用させた後、加水分解する方法（Ｇａｔｔｅｒｍａｎｎ−Ｋｏｃｈ反応）、芳香族炭化水素に塩化アルミニウムを触媒としてシアン化水素と塩化水素を作用させた後、加水分解する方法（Ｇａｔｔｅｒｍａｎｎのアルデヒド合成）及びベンジル化合物を酸化する方法等が知られている。
しかし、これらの方法では、非特許文献１に記載されているように、その原料であるベンジルアルコール化合物、ベンゾイルハライド化合物又はジハロメチルベンゼン化合物を得るまでの合成が煩雑な場合があること、また毒性の高い一酸化炭素やシアン化水素などを使用する芳香族アルデヒド合成についても安全性の問題があることから、工業的な製造方法としては十分とはいえなかった。
一方、前記以外の方法としては、例えば特許文献１及び非特許文献２に記載されているように、ベンジル化合物とヘキサメチレンテトラミンとを酢酸水溶液中にて反応させることにより、前記ベンジル化合物に対応するベンズアルデヒド化合物を得るソムレー（Ｓｏｍｍｅｌｅｔ）反応が知られている。
従来、このソムレー反応では、反応収率を向上させるため、ベンジル化合物に対して過剰量のヘキサメチレンテトラミンが使用されており、例えば、非特許文献２では、ベンジル化合物のモル量に対して、その２倍以上のモル量のヘキサメチレンテトラミンを必要とする旨の記載がある。しかし、このようにすると、反応終了後の処理工程において、過剰分のヘキサメチレンテトラミンに由来する反応廃棄物を処理する操作が新たに必要となり、目的化合物の単離、精製まで考慮すると、煩雑で効率性の低いこのような製造方法は、工業的には改善を要する方法であった。
ベンズアルデヒド化合物のうち、ピペロナールは、例えば、非特許文献３に記載されているように、ヘリオトロープ花精油の調合主剤として用いられ、さらに一般香粧品に広く用いられる香料原料である。
ソムレー反応によりピペロナールを製造する方法として、例えば、特許文献２には、塩化ピペロニルとヘキサメチレンテトラミンとの塩を用いる方法が、報告されている。
特許文献２に記載されている塩化ピペロニルとヘキサメチレンテトラミンとの塩の調製には、収率を向上させるために、塩化ピペロニルと、ヘキサメチレンテトラミンとをクロロホルムなどの非プロトン性溶媒中で反応させ、生成した塩を一旦濾過などにより単離し、次いで、この塩をソムレー反応に供して、ベンズアルデヒド化合物を製造している。
しかし、この方法においても、生成した塩を一旦単離、精製して用いるため、その操作は煩雑であり、また、それに加え、ソムレー反応において、アンモニアを含む酢酸水溶液又はプロピオン酸水溶液を溶剤として用い、このときのアンモニアの使用量が、塩化ピペロニルとヘキサメチレンテトラミンとの塩１モルに対し、０．５〜４モル、好ましくは２〜３．５モルという大量であるため、新たにアンモニア由来の廃棄物が大量に生成し、そのために環境的負荷が増大するという問題を生じ、このためこの方法は、工業的に優れた方法とは言い難かった。
また、引用文献２には、塩の製造に用いられる塩化ピペロニルと、ヘキサメチレンテトラミンとの使用量比については全く記載がない。
しかし、これらの方法では、非特許文献１に記載されているように、その原料であるベンジルアルコール化合物、ベンゾイルハライド化合物又はジハロメチルベンゼン化合物を得るまでの合成が煩雑な場合があること、また毒性の高い一酸化炭素やシアン化水素などを使用する芳香族アルデヒド合成についても安全性の問題があることから、工業的な製造方法としては十分とはいえなかった。
一方、前記以外の方法としては、例えば特許文献１及び非特許文献２に記載されているように、ベンジル化合物とヘキサメチレンテトラミンとを酢酸水溶液中にて反応させることにより、前記ベンジル化合物に対応するベンズアルデヒド化合物を得るソムレー（Ｓｏｍｍｅｌｅｔ）反応が知られている。
従来、このソムレー反応では、反応収率を向上させるため、ベンジル化合物に対して過剰量のヘキサメチレンテトラミンが使用されており、例えば、非特許文献２では、ベンジル化合物のモル量に対して、その２倍以上のモル量のヘキサメチレンテトラミンを必要とする旨の記載がある。しかし、このようにすると、反応終了後の処理工程において、過剰分のヘキサメチレンテトラミンに由来する反応廃棄物を処理する操作が新たに必要となり、目的化合物の単離、精製まで考慮すると、煩雑で効率性の低いこのような製造方法は、工業的には改善を要する方法であった。
ベンズアルデヒド化合物のうち、ピペロナールは、例えば、非特許文献３に記載されているように、ヘリオトロープ花精油の調合主剤として用いられ、さらに一般香粧品に広く用いられる香料原料である。
ソムレー反応によりピペロナールを製造する方法として、例えば、特許文献２には、塩化ピペロニルとヘキサメチレンテトラミンとの塩を用いる方法が、報告されている。
特許文献２に記載されている塩化ピペロニルとヘキサメチレンテトラミンとの塩の調製には、収率を向上させるために、塩化ピペロニルと、ヘキサメチレンテトラミンとをクロロホルムなどの非プロトン性溶媒中で反応させ、生成した塩を一旦濾過などにより単離し、次いで、この塩をソムレー反応に供して、ベンズアルデヒド化合物を製造している。
しかし、この方法においても、生成した塩を一旦単離、精製して用いるため、その操作は煩雑であり、また、それに加え、ソムレー反応において、アンモニアを含む酢酸水溶液又はプロピオン酸水溶液を溶剤として用い、このときのアンモニアの使用量が、塩化ピペロニルとヘキサメチレンテトラミンとの塩１モルに対し、０．５〜４モル、好ましくは２〜３．５モルという大量であるため、新たにアンモニア由来の廃棄物が大量に生成し、そのために環境的負荷が増大するという問題を生じ、このためこの方法は、工業的に優れた方法とは言い難かった。
また、引用文献２には、塩の製造に用いられる塩化ピペロニルと、ヘキサメチレンテトラミンとの使用量比については全く記載がない。
ソムレー反応を用いるベンズアルデヒド化合物の製造方法において、従来、出発ベンジル化合物に対して、過剰量のヘキサメチレンテトラミンが使用されてきた。しかし、本発明の発明者らは、ヘキサメチレンテトラミンが１分子当り４個のアミン性窒素原子（＞Ｎ−）を有しているから、ヘキサメチレンテトラミン１分子に対し、１〜４分子のベンジル化合物（例えばベンジルクロライド化合物）が結合して、複数種の塩が形成される可能性があることに着目して、鋭意研究を続け、その結果、本発明を完成した。
本発明は、脱離性基を有するベンジル化合物とヘキサメチレンテトラミンとから、ベンズアルデヒド化合物を製造するに際し、ヘキサメチレンテトラミンの使用量を従来方法における使用量よりも大幅に削減し、しかも、工業上十分満足できる収率をもって、目的ベンズアルデヒド化合物を製造する方法を提供しようとするものである。
本発明のベンズアルデヒド化合物の製造方法は、下記一般式（Ｉ）により表される脱離性基含有ベンジル化合物：
〔上記式（Ｉ）において、Ｌはハロゲン原子、ヒドロキシスルホニルオキシ基、置換基を有している又は有していないアルキルスルホニルオキシ基、及び置換基を有している又は有していないアリールスルホニルオキシ基から選ばれた脱離性基を表し、ｘ、ｙ、ｚは、アルコキシ置換基の数であって、それぞれ０または１の整数を表し、かつ、ｘ＋ｙ＋ｚが１〜３となる整数の組み合わせであり、Ｒ１〜Ｒ３は、それぞれ互に独立して、水素原子、或いは置換基を有している又は有していない炭化水素基を表し、若しくは、ｘ＋ｙ＋ｚが整数２または３を表す場合、アルコキシ置換基：ＯＲ１、ＯＲ２、ＯＲ３のうち、任意の２つが、互に結合してアルキレンジオキシ基を形成し、ベンゼン環上の互に隣り合う位置の２個の炭素原子とともに環状構造を形成することが出来る。〕
と、ヘキサメチレンテトラミンとを、溶剤中において反応させて、生成したベンジル化合物／ヘキサメチレンテトラミン塩と、溶剤とを含む混合液（１）、又は前記式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物と、溶剤と、ヘキサメチレンテトラミンとの混合液（２）に、水と酸とを混合して、混合反応液を調製し、この混合反応液を、加熱・還流下において反応に供して、下記一般式（ＩＩ）で表されるベンズアルデヒド化合物：
〔上記式（ＩＩ）中、Ｒ１〜Ｒ３及びｘ、ｙ、ｚは、前記定義のとおりである。〕
を製造するに際し、前記混合液（１）の調製に用いられたヘキサメチレンテトラミンのモル量、又は前記混合液（２）中に含まれるヘキサメチレンテトラミンのモル量の、式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物のモル量に対するモル比を０．２５以上、但し１．００未満に調整することを特徴とするものである。
本発明方法において前記式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物が、下記一般式（ＩＩＩ）で表される３，４−アルキレンジオキシベンジル化合物：
〔上記式（ＩＩＩ）中、Ｌは、前記定義のとおりであり、Ｒ４はアルキレン基を表す。〕
であることが好ましい。
本発明方法において、前記式（ＩＩＩ）の３，４−アルキレンジオキシベンジル化合物が、３，４−メチレンジオキシベンジル化合物であることが好ましい。
本発明方法において、前記式（ＩＩ）の化合物の製造工程における前記反応混合液のｐＨが６以下に調製されることが好ましい。
本発明方法において、前記式（ＩＩ）の化合物の製造工程において、前記酸が硫酸、リン酸、塩酸、脂肪族カルボン酸、トリフルオロ酢酸及び、脂肪族スルホン酸、芳香族スルホン酸、及びフルオロ脂肪族スルホン酸から選ばれた少なくとも１種を含むことが好ましい。
本発明方法において、前記式（Ｉ）の溶剤が、脂肪族カルボン酸、有機スルホン酸、脂肪族アルコール、脂肪族炭化水素、アミド化合物、尿素化合物、エーテル化合物、芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素化合物、ニトロ化芳香族炭化水素化合物、ハロゲン化炭化水素化合物、脂肪族カルボン酸エステル化合物、ニトリル化合物、スルホキシド化合物、及びスルホン酸化合物から選ばれた１種以上を含むことが好ましい。
本発明方法において、一般式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物は、市販品を用いることもできるが、下記一般式（ＩＶ）により表されるベンゼン化合物：
〔上記式（ＩＶ）中、Ｒ１〜Ｒ３及びｘ、ｙ、ｚは、前記定義のとおりである〕
を、ホルムアルデヒド又はその多量体、及び塩化水素によるＢｌａｎｃ−Ｑｕｅｌｅｔ反応によってクロロメチル化して得られ、かつ下記式（Ｖ）により表されるベンジルクロライド化合物：
〔上記式（Ｖ）中、Ｒ１〜Ｒ３及びｘ、ｙ、ｚは、前記定義のとおりである〕
を使用することもできる。
本発明方法により、脱離性基を有するベンジル化合物とヘキサメチレンテトラミンとから、ベンズアルデヒド化合物を製造するに際し、ヘキサメチレンテトラミンの使用量を少なくし、また、それに伴って、溶剤、例えば酢酸の使用量を少なくして、しかも、工業的に満足できる反応効率をもって、ベンズアルデヒド化合物を製造することを可能にするものであり、それによって、反応廃棄物の生成量を著しく減少させ、反応廃棄物による環境負荷を少なくすることが可能になる。
本発明は、脱離性基を有するベンジル化合物とヘキサメチレンテトラミンとから、ベンズアルデヒド化合物を製造するに際し、ヘキサメチレンテトラミンの使用量を従来方法における使用量よりも大幅に削減し、しかも、工業上十分満足できる収率をもって、目的ベンズアルデヒド化合物を製造する方法を提供しようとするものである。
本発明のベンズアルデヒド化合物の製造方法は、下記一般式（Ｉ）により表される脱離性基含有ベンジル化合物：
と、ヘキサメチレンテトラミンとを、溶剤中において反応させて、生成したベンジル化合物／ヘキサメチレンテトラミン塩と、溶剤とを含む混合液（１）、又は前記式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物と、溶剤と、ヘキサメチレンテトラミンとの混合液（２）に、水と酸とを混合して、混合反応液を調製し、この混合反応液を、加熱・還流下において反応に供して、下記一般式（ＩＩ）で表されるベンズアルデヒド化合物：
を製造するに際し、前記混合液（１）の調製に用いられたヘキサメチレンテトラミンのモル量、又は前記混合液（２）中に含まれるヘキサメチレンテトラミンのモル量の、式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物のモル量に対するモル比を０．２５以上、但し１．００未満に調整することを特徴とするものである。
本発明方法において前記式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物が、下記一般式（ＩＩＩ）で表される３，４−アルキレンジオキシベンジル化合物：
であることが好ましい。
本発明方法において、前記式（ＩＩＩ）の３，４−アルキレンジオキシベンジル化合物が、３，４−メチレンジオキシベンジル化合物であることが好ましい。
本発明方法において、前記式（ＩＩ）の化合物の製造工程における前記反応混合液のｐＨが６以下に調製されることが好ましい。
本発明方法において、前記式（ＩＩ）の化合物の製造工程において、前記酸が硫酸、リン酸、塩酸、脂肪族カルボン酸、トリフルオロ酢酸及び、脂肪族スルホン酸、芳香族スルホン酸、及びフルオロ脂肪族スルホン酸から選ばれた少なくとも１種を含むことが好ましい。
本発明方法において、前記式（Ｉ）の溶剤が、脂肪族カルボン酸、有機スルホン酸、脂肪族アルコール、脂肪族炭化水素、アミド化合物、尿素化合物、エーテル化合物、芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素化合物、ニトロ化芳香族炭化水素化合物、ハロゲン化炭化水素化合物、脂肪族カルボン酸エステル化合物、ニトリル化合物、スルホキシド化合物、及びスルホン酸化合物から選ばれた１種以上を含むことが好ましい。
本発明方法において、一般式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物は、市販品を用いることもできるが、下記一般式（ＩＶ）により表されるベンゼン化合物：
を、ホルムアルデヒド又はその多量体、及び塩化水素によるＢｌａｎｃ−Ｑｕｅｌｅｔ反応によってクロロメチル化して得られ、かつ下記式（Ｖ）により表されるベンジルクロライド化合物：
を使用することもできる。
本発明方法により、脱離性基を有するベンジル化合物とヘキサメチレンテトラミンとから、ベンズアルデヒド化合物を製造するに際し、ヘキサメチレンテトラミンの使用量を少なくし、また、それに伴って、溶剤、例えば酢酸の使用量を少なくして、しかも、工業的に満足できる反応効率をもって、ベンズアルデヒド化合物を製造することを可能にするものであり、それによって、反応廃棄物の生成量を著しく減少させ、反応廃棄物による環境負荷を少なくすることが可能になる。
本発明に係るベンズアルデヒド化合物の製造方法において、出発原料として用いられる脱離性基を有するベンジル化合物は、下記一般式（Ｉ）により表される。
上記式（Ｉ）においてＬは、ハロゲン原子、ヒドロキシスルホニルオキシ基、置換基を有している又は有していないアルキルスルホニルオキシ基、及び置換基を有している又は有していないアリールスルホニルオキシ基から選ばれた脱離性基を表し、
ｘ、ｙ、ｚは、アルコキシ置換基の数で、それぞれ０または１の整数を表し、かつ、ｘ＋ｙ＋ｚが１〜３となるような整数の組み合わせで、Ｒ１〜Ｒ３は、それぞれ互に独立に、水素原子、或いは置換基を有している又は有していない炭化水素基を表し、若しくは、ｘ＋ｙ＋ｚが整数２または３を表す場合、アルコキシ置換基：ＯＲ１、ＯＲ２、ＯＲ３のうち、任意の２つが、互に結合してアルキレンジオキシ基を形成し、ベンゼン環上の互に隣り合う位置の２個の炭素原子とともに環状構造を形成することが出来る。
前記式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物において、Ｌにより表されるハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子である。また、Ｌにより表され、置換基を有していないアルキルスルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキシ基を例示することができ、置換基を有するアルキルスルホニルオキシ基としては、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などのようなハロアルキルスルホニルオキシ基を例示することができる。さらに、Ｌにより表され、置換基を有していないアリールスルホニルオキシ基として、ベンゼンスルホニルオキシ基を例示することができ、置換基を有するアリールスルホニルオキシ基としては、トルエンスルホニルオキシ基をあげることができる。
本発明方法において、脱離性基Ｌは、ハロゲン原子であることが好ましく、塩素原子又は臭素原子であることがより好ましい。
一般式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物において、Ｒ１〜Ｒ３により表され、置換基を有していない炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜９の直鎖状アルキル基又は炭素数３〜１２の分岐鎖状アルキル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等の炭素数３〜１２の環状アルキル基、ビニル基、アリル基、プロペニル基等の炭素数２〜１０の直鎖状アルケニル基、イソプロペニル基、イソプレニル基、ゲラニル基等の炭素数３〜１２の分岐鎖状アルケニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基等の炭素数３〜１２の環状アルケニル基、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基等のアリール基、エチニル基、及びプロパルギル基等の炭素数２〜９のアルキニル基などが挙げられる。なお、これらの基は、それぞれ各種異性体を包含する。
また、置換基を有する炭化水素基（Ｒ１〜Ｒ３）は、前記炭化水素基に置換基が結合したものであって、このような置換基としては、酸素原子含有置換基、窒素原子含有置換基及び硫黄含有置換基などがある。
酸素原子含有置換基には、酸素原子を介して前記炭化水素基に結合する置換基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、ベンジルオキシ基等のアルコキシ基；フェノキシ基、トルイルオキシ基、ナフチルオキシ基等のアリールオキシ基などがあり、その他にアセチル基、プロピオニル基、アクリロイル基、ピバロイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基、ナフトイル基等のアシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の炭素数１〜９のアルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基が包含される。なお、これらの基は、それぞれ各種異性体を含む。
窒素原子含有置換基としては、シアノ基及びニトロ基が例示され、窒素原子含有置換基により置換された炭化水素基としては、例えば、シアノメチル基、ニトロメチル基等の炭素原子数が１から８のシアノアルキル基又はニトロアルキル基；シアノフェニル基、ニトロフェニル基等のシアノアリール基及びニトロアリール基が挙げられる。
硫黄原子含有置換基としては、硫黄原子を介して、前記炭化水素基に結合する置換基、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等の炭素原子数が１から８のアルキルチオ基、フェニルチオ基、トルイルチオ基、ナフチルチオ基等のアリールチオ基等が挙げられる。なお、これらの基は、それぞれ各種異性体を含む。
一般式（Ｉ）において、ｘ、ｙ、ｚはアルコキシ置換基の数であって、０または１の整数を表し、かつ、ｘ＋ｙ＋ｚが１〜３となる整数の組み合わせである。一般式（Ｉ）の化合物は、ｘ＋ｙ＋ｚが整数２又は３である場合、アルコキシ置換基：ＯＲ１、ＯＲ２、ＯＲ３は、ベンゼン核に結合する位置に格別の制限がない態様と、及び任意の２個のアルコキシ置換基が互に結合してアルキレンジオキシ基を形成し、ベンゼン核の互に隣接する位置にある２個の炭素原子とともに環状構造を形成する態様とを包含する。２個のアルコキシ置換基が結合して形成される−Ｏ−Ｒ４−Ｏ−基において、Ｒ４は、アルキレン基、例えば、メチレン及びエチレン基を表す。好ましい、−Ｏ−Ｒ４−Ｏ−基としてはメチレンジオキシ基（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）及びエチレンジオキシ基（−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−）などがある。
一般式（Ｉ）で表わされる脱離性基含有ベンジル化合物としては、例えば、（１）ピペロニルフロリド、ピペロニルクロリド、ピペロニルブロミド、ピペロニルヨージド、３，４−エチレンジオキシベンジルフロリド、３，４−エチレンジオキシベンジルクロリド、３，４−エチレンジオキシベンジルブロミド、３，４−エチレンジオキシベンジルヨージド等のアルキレンジオキシベンジルハライド類；（２）４−メトキシベンジルクロリド、４−メトキシベンジルブロミド、３，４−ジメトキシベンジルクロリド、３，４−ジメトキシベンジルブロミド、２，５−ジメトキシベンジルクロリド、２，５−ジメトキシベンジルブロミド、３，４，５−トリメトキシベンジルクロリド、３，４，５−トリメトキシベンジルブロミド、２，３，４−トリメトキシベンジルクロリド、２，３，４−トリメトキシベンジルブロミド、２，３，６−トリメトキシベンジルクロリド、２，３，６−トリメトキシベンジルブロミド、２，４，６−トリメトキシベンジルクロリド、２，４，６−トリメトキシベンジルブロミド等のアルコキシベンジルハライド類；（３）４−ヒドロキシベンジルクロリド、４−ヒドロキシベンジルブロミド、３，４−ジヒドロキシベンジルクロリド、３，４−ジヒドロキシベンジルブロミド、２，５−ジヒドロキシベンジルクロリド、２，５−ジヒドロキシベンジルブロミド、３，４，５−トリヒドロキシベンジルクロリド、３，４，５−トリヒドロキシベンジルブロミド、２，３，４−トリヒドロキシベンジルクロリド、２，３，４−トリヒドロキシベンジルブロミド、２，３，６−トリヒドロキシベンジルクロリド、２，３，６−トリヒドロキシベンジルブロミド、２，４，６−トリヒドロキシベンジルクロリド、２，４，６−トリヒドロキシベンジルブロミド等のヒドロキシベンジルハライド類；（４）３−メトキシ−４−ヒドロキシベンジルクロリド、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルクロリド、３−メトキシ−４−ヒドロキシベンジルブロミド、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルブロミド、３−エトキシ−４−ヒドロキシベンジルクロリド、３−ヒドロキシ−４−エトキシベンジルクロリド、３−エトキシ−４−ヒドロキシベンジルブロミド、３−ヒドロキシ−４−エトキシベンジルブロミド、２−メトキシ−５−ヒドロキシベンジルクロリド、２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジルクロリド、２−メトキシ−５−ヒドロキシベンジルブロミド、２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジルブロミド、２−エトキシ−５−ヒドロキシベンジルクロリド、２−ヒドロキシ−５−エトキシベンジルクロリド、２−エトキシ−５−ヒドロキシベンジルブロミド、２−ヒドロキシ−５−エトキシベンジルブロミド等のヒドロキシ−メトキシ−ベンジルハライド類；（５）トルエンスルホン酸−３，４−メチレンジオキシベンジルエステル、トルエンスルホン酸−３，４−エチレンジオキシベンジルエステル、トルエンスルホン酸−４−メトキシベンジルエステル、トルエンスルホン酸−３，４−ジメトキシベンジルエステル、トルエンスルホン酸−２，５−ジメトキシベンジルエステル、ベンゼンスルホン酸−３，４−メチレンジオキシベンジルエステル、ベンゼンスルホン酸−３，４−エチレンジオキシベンジルエステル、ベンゼンスルホン酸−４−メトキシベンジルエステル、ベンゼンスルホン酸−３，４−ジメトキシベンジルエステル、ベンゼンスルホン酸−２，５−ジメトキシベンジルエステル等のベンゼンスルホン酸ベンジルエステル類；（６）メタンスルホン酸−３，４−メチレンジオキシベンジルエステル、メタンスルホン酸−３，４−エチレンジオキシベンジルエステル、メタンスルホン酸−４−メトキシベンジルエステル、メタンスルホン酸−３，４−ジメトキシベンジルエステル、メタンスルホン酸−２，５−ジメトキシベンジルエステル等のメタンスルホン酸ベンジルエステル類；（７）トリフルオロメタンスルホン酸−３，４−メチレンジオキシベンジルエステル、トリフルオロメタンスルホン酸−３，４−エチレンジオキシベンジルエステル、トリフルオロメタンスルホン酸−４−メトキシベンジルエステル、トリフルオロメタンスルホン酸−３，４−ジメトキシベンジルエステル、トリフルオロメタンスルホン酸−２，５−ジメトキシベンジルエステル、トリフルオロメタンスルホン酸−３，４−メチレンジオキシベンジルエステル等のトリフルオロメタンスルホン酸ベンジルエステル類が挙げられる。
本発明方法に用いられる一般式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物は、市販品を用いることができる。これらの化合物のうちベンジルクロライド化合物は、例えば、
Ｌ．Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐ７７８（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６１）
に記載の方法に従って、下記一般式（ＩＶ）により表されるベンゼン化合物と、ホルムアルデヒド又はその等価体、例えばパラホルムアルデヒドと、塩化水素とを、Ｂｌａｎｃ−Ｑｕｅｌｅｔ反応に供して、下記反応式：
〔上記式中のＲ１〜Ｒ３及びｘ、ｙ、ｚは前記定義されたとおりである〕
により式（ＩＶ）のベンゼン化合物をクロロメチル化して上記式（Ｖ）のベンジルクロライド化合物を製造することができる。
上記反応により製造されたベンジルクロライド化合物含有反応混合液を、そのまま本発明方法に供してもよいし、ベンジルクロライド化合物を精製して本発明方法に供してもよい。
本発明方法に用いられるヘキサメチレンテトラミンは、市販のものを使用することができる。
本発明方法において、式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物とヘキサメチレンテトラミンとを、溶剤中において塩形成反応させて得られ、かつ生成したベンジル化合物／ヘキサメチレンテトラミン塩と、前記溶剤とを含む混合液（１）、又は、前記式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物と、その溶剤と、ヘキサメチレンテトラミンとの混合液（２）に、水と酸とを混合して、混合反応液を調製し、この混合反応液を、加熱還流下において反応（ソムレー反応）に供して、前記式（ＩＩ）のベンズアルデヒド化合物を製造する。本発明方法においては、前記混合液（１）の調製に用いられたヘキサメチレンテトラミンのモル量、又は前記混合液（２）に含まれるヘキサメチレンテトラミンのモル量の、式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物のモル量に対するモル比が、０．２５以上、但し、１．００未満、好ましくは０．３０〜０．９５、より好ましくは、０．３５〜０．９０に調整される。
前記式（ＩＩ）のベンズアルデヒド化合物生成反応に供される混合液（１）又は混合液（２）は、いずれも溶剤を含むものであって、前記ベンズアルデヒド化合物生成反応（ソムレー反応）はこの溶剤の存在下において行われる、この溶剤は出発原料として用いられる式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物を溶解する溶剤であり、かつ、生成する式（ＩＩ）のベンズアルデヒド化合物に対しても溶剤として挙動する。このような本発明方法用溶剤として、水、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の脂肪族カルボン酸類、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機スルホン酸類のような有機酸；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、エチレングリコール、トリエチレングリコール等の脂肪族アルコール類、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，４−ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類、ニトロベンゼン等のニトロ化芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のカルボン酸エステル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、スルホラン等のスルホン類のような有機溶媒が挙げられ、好ましくは、芳香族炭化水素類、アルコール類、脂肪族カルボン酸類が用いられ、より好ましくは、トルエン、メタノール、エタノール、蟻酸及び酢酸（氷酢酸）が用いられ、特に好ましくは、酢酸（氷酢酸）が挙げられる。なお、これらの溶媒は、単一種で用いられてもよく、又は二種以上を混合して使用してもよい。
尚、前記溶剤として、有機酸を用いた場合、この有機酸は、式（ＩＩ）のベンズアルデヒド化合物生成反応（ソムレー反応）の際に、酸として挙動することができる。
本発明方法において、前記溶剤の使用量はその種類、それを含む反応液の均一性、及び撹拌条件などに応じて適宜に設定されるが、好ましくは、式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物１モルに対して、１〜５０００ｍｌであり、より好ましくは、１０〜１０００ｍｌであり、より好ましくは、５０〜５００ｍｌである。
混合液（１）は、溶剤の存在において、式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物と、ヘキサメチレンテトラミンとの反応により、生成されたベンジル化合物／ヘキサメチレンテトラミン塩を含む反応混合液のままであることが好ましいが、この反応混合液から、前記溶剤に溶解した生成塩の溶液を分離したものであってもよいし、或は、前記反応混合液から、生成塩を単離し、これを、前記溶剤に溶解した溶液であってもよい。
混合液（１）の調製のための、式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物と、ヘキサメチレンテトラミンとの溶剤中の塩生成反応は、好ましくは−２０〜１５０℃、より好ましくは０〜１４０℃、さらに好ましくは１０℃〜１３０℃において、必要により発生する蒸気を冷却液化して還流しながら行うことが好ましく、反応時間は好ましくは１〜１０時間であり、より好ましくは２〜５時間である。反応圧力については格別の制限はないが常圧下で行うことが好ましい。反応雰囲気は、空気であってもよく、或は窒素又はアルゴンなどの不活性ガスを用いてもよい。
混合液（２）は、式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物と、その溶剤と、ヘキサメチレンテトラミンを、任意の順序に、又は同様に混合して調製してもよいが、好ましくは、式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物にその溶剤を混合して、これを溶解し、この溶液にヘキサメチレンテトラミンを混合することが好ましい。
本発明方法において、混合液（１）又は（２）と、水と酸との反応に使用される酸は、鉱酸類、例えば硫酸、リン酸及び塩酸など；脂肪族カルボン酸類、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸など；並びに有機スルホン酸類、例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びトルエンスルホン酸などであり、好ましくは、鉱酸類、有機スルホン酸類及びトリフルオロ酢酸が用いられ、より好ましくは、硫酸、リン酸、塩酸が用いられ、さらに好ましくは、塩酸水溶液が用いられる。上記酸類は単一種で用いられてもよく、或は２種以上の混合物として用いられてもよい。上記酸と、水とは、別々に混合液（１）又は（２）に混合されてもよいし、予め混合され、酸水溶液として、混合液（１）又は（２）に混合されてもよい。或は、酸は予め有機溶剤中に溶解され、この溶液が、水とともに、又は水とは別に混合液（１）又は（２）に混合されてもよい。
混合液（１）又は（２）と、水及び酸との混合は、混合液（１）又は（２）に、水及び酸を、滴下する方法により行われることが好ましく、このとき、混合系を好ましくは２０〜１３０℃、より好ましくは４０〜１２０℃に、さらに好ましくは６０〜１１０℃に加熱し、発生する蒸気を冷却液化し還流することが好ましい。
上述のようにして調製された混合反応液のｐＨは、前記酸によって、６以下に調整されることが好ましく、より好ましいｐＨ値は０．０１〜６．０であり、さらに好ましくは０．０５〜３．０である。
また、上記混合反応液に含まれる水は、式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物１ｇに対して、０．１〜１０ｍｌであることが好ましく、より好ましくは０．３〜５ｍｌであり、さらに好ましくは０．５〜２ｍｌである。
混合反応液のｐＨ値が、６より高い場合は、塩の分解により目的アルデヒド化合物を製造する際、所望の反応中間体が得られないことがあり、或は反応中間体から目的アルデヒド化合物への変換が十分に進行しないことがある。またそれが０．０１より低い場合は、好ましくない副反応が発生し、例えばアルコキシ置換基の開裂などを生ずることがある。
また、混合反応液中の水の含有量が式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物１ｇに対して、０．１ｍｌ未満であると、前述と同様に塩の分解により目的アルデヒド化合物を製造する際、所望の反応中間体が得られないことがあり、或は、反応中間体から目的アルデヒド化合物への変更が十分に進行しないことがあり、またそれが、１０ｍｌを超えると、反応速度が遅くなり、例えば、所望反応時間が著しく長くなることがある。
このように調製された混合反応液は、好ましくは２０〜１３０℃、より好ましくは４０〜１２０℃、さらに好ましくは６０〜１１０℃にて、好ましくは１〜１０時間、より好ましくは２〜５時間、撹拌及び還流下において加熱され、それによって式（ＩＩ）のベンズアルデヒド化合物生成反応（ソムレー反応）が進行する。
上記反応における反応圧力については、格別の制限はないが、常圧下において行うことが好ましく、反応雰囲気についても格別の制限はなく、空気中において行われてもよく、或は、窒素又はアルゴンなどの不活性ガス中において行われてもよい。
本発明方法により生成したベンズアルデヒド化合物は、反応終了後、適宜の単離・精製方法、例えば、抽出、濾過、濃縮、蒸留、精留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー及び／又は高速液体クロマトグラフィーにより精製することができる。
本発明方法において、混合液（１）中に含まれるヘキサメチレンテトラミンのモル量、すなわち、混合液（１）の調製に用いられたヘキサメチレンテトラミンのモル量又は混合液（２）中に含まれるヘキサメチレンテトラミンのモル量の、前記式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物のモル量に対するモル比は、前述のように、０．２５以上、但し、１．００未満、好ましくは０．３０〜０．９５、より好ましくは０．３５〜０．９０に調製される。
このように前記モル比を調製することによって、従来方法にくらべて、格段に少ないヘキサメチレンテトラミンの使用量及び、それに伴って、低減された溶剤（例えば酢酸）の使用量において、工業的に満足できる反応効率をもって、目的ベンズアルデヒド化合物を製造することができる。本発明方法において、その反応効率を、下記のようにして、測定、算出される相乗平均反応収率によって表すことができる。
（１）目的ベンズアルデヒド化合物の収量（モル）と、出発ベンジル化合物のモル量とから、目的化合物のモル収率（％）を算出する。このモル収率（％）を、出発ベンジル化合物基準の収率ａ（％）と記す。
（２）目的ベンズアルデヒド化合物の収量（モル）と、使用されたヘキサメチレンテトラミンのモル量とから、目的化合物のモル収率（％）を算出する。このモル収率（％）を、ヘキサメチレンテトラミン基準の収率ｂ（％）と記す。
（３）出発ベンジル化合物基準の収率ａ％と、ヘキサメチレンテトラミン基準の収率ｂ％とから、下記式（１）により相乗平均反応収率；Ｃ（％）を算出する。
Ｃ（％）＝（ａ×ｂ）１／２（％） （１）
上記相乗平均反応収率Ｃ（％）は、式（Ｉ）の出発ベンジル化合物基準のモル収率ａと、ヘキサメチレンテトラミン基準のモル収率ｂとの両方に、依存する目的化合物の製造収率を示すパラメーターである。本発明方法において、混合液（１）又は（２）のヘキサメチレンテトラミンモル量の、式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物のモル量に対するモル比を、０．２５以上、１．００未満に調節することによって、前記相乗平均反応収率；Ｃの値を、従来技術において、モル比を１．０以上にする場合にくらべて、明瞭に高めることができる。
前記モル比が０．２５未満になると、目的化合物の収率が、不十分になり、かつ相乗平均反応収率Ｃも、不十分になり、またそれが１．０以上になると、ヘキサメチレンテトラミン基準のモル収率が不十分になり、相乗平均反応収率；Ｃも不十分になり、反応排出物の量が増大し、環境負荷が大きくなる。
ｘ、ｙ、ｚは、アルコキシ置換基の数で、それぞれ０または１の整数を表し、かつ、ｘ＋ｙ＋ｚが１〜３となるような整数の組み合わせで、Ｒ１〜Ｒ３は、それぞれ互に独立に、水素原子、或いは置換基を有している又は有していない炭化水素基を表し、若しくは、ｘ＋ｙ＋ｚが整数２または３を表す場合、アルコキシ置換基：ＯＲ１、ＯＲ２、ＯＲ３のうち、任意の２つが、互に結合してアルキレンジオキシ基を形成し、ベンゼン環上の互に隣り合う位置の２個の炭素原子とともに環状構造を形成することが出来る。
前記式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物において、Ｌにより表されるハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子である。また、Ｌにより表され、置換基を有していないアルキルスルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキシ基を例示することができ、置換基を有するアルキルスルホニルオキシ基としては、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などのようなハロアルキルスルホニルオキシ基を例示することができる。さらに、Ｌにより表され、置換基を有していないアリールスルホニルオキシ基として、ベンゼンスルホニルオキシ基を例示することができ、置換基を有するアリールスルホニルオキシ基としては、トルエンスルホニルオキシ基をあげることができる。
本発明方法において、脱離性基Ｌは、ハロゲン原子であることが好ましく、塩素原子又は臭素原子であることがより好ましい。
一般式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物において、Ｒ１〜Ｒ３により表され、置換基を有していない炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜９の直鎖状アルキル基又は炭素数３〜１２の分岐鎖状アルキル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等の炭素数３〜１２の環状アルキル基、ビニル基、アリル基、プロペニル基等の炭素数２〜１０の直鎖状アルケニル基、イソプロペニル基、イソプレニル基、ゲラニル基等の炭素数３〜１２の分岐鎖状アルケニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基等の炭素数３〜１２の環状アルケニル基、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基等のアリール基、エチニル基、及びプロパルギル基等の炭素数２〜９のアルキニル基などが挙げられる。なお、これらの基は、それぞれ各種異性体を包含する。
また、置換基を有する炭化水素基（Ｒ１〜Ｒ３）は、前記炭化水素基に置換基が結合したものであって、このような置換基としては、酸素原子含有置換基、窒素原子含有置換基及び硫黄含有置換基などがある。
酸素原子含有置換基には、酸素原子を介して前記炭化水素基に結合する置換基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、ベンジルオキシ基等のアルコキシ基；フェノキシ基、トルイルオキシ基、ナフチルオキシ基等のアリールオキシ基などがあり、その他にアセチル基、プロピオニル基、アクリロイル基、ピバロイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基、ナフトイル基等のアシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の炭素数１〜９のアルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基が包含される。なお、これらの基は、それぞれ各種異性体を含む。
窒素原子含有置換基としては、シアノ基及びニトロ基が例示され、窒素原子含有置換基により置換された炭化水素基としては、例えば、シアノメチル基、ニトロメチル基等の炭素原子数が１から８のシアノアルキル基又はニトロアルキル基；シアノフェニル基、ニトロフェニル基等のシアノアリール基及びニトロアリール基が挙げられる。
硫黄原子含有置換基としては、硫黄原子を介して、前記炭化水素基に結合する置換基、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等の炭素原子数が１から８のアルキルチオ基、フェニルチオ基、トルイルチオ基、ナフチルチオ基等のアリールチオ基等が挙げられる。なお、これらの基は、それぞれ各種異性体を含む。
一般式（Ｉ）において、ｘ、ｙ、ｚはアルコキシ置換基の数であって、０または１の整数を表し、かつ、ｘ＋ｙ＋ｚが１〜３となる整数の組み合わせである。一般式（Ｉ）の化合物は、ｘ＋ｙ＋ｚが整数２又は３である場合、アルコキシ置換基：ＯＲ１、ＯＲ２、ＯＲ３は、ベンゼン核に結合する位置に格別の制限がない態様と、及び任意の２個のアルコキシ置換基が互に結合してアルキレンジオキシ基を形成し、ベンゼン核の互に隣接する位置にある２個の炭素原子とともに環状構造を形成する態様とを包含する。２個のアルコキシ置換基が結合して形成される−Ｏ−Ｒ４−Ｏ−基において、Ｒ４は、アルキレン基、例えば、メチレン及びエチレン基を表す。好ましい、−Ｏ−Ｒ４−Ｏ−基としてはメチレンジオキシ基（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）及びエチレンジオキシ基（−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−）などがある。
一般式（Ｉ）で表わされる脱離性基含有ベンジル化合物としては、例えば、（１）ピペロニルフロリド、ピペロニルクロリド、ピペロニルブロミド、ピペロニルヨージド、３，４−エチレンジオキシベンジルフロリド、３，４−エチレンジオキシベンジルクロリド、３，４−エチレンジオキシベンジルブロミド、３，４−エチレンジオキシベンジルヨージド等のアルキレンジオキシベンジルハライド類；（２）４−メトキシベンジルクロリド、４−メトキシベンジルブロミド、３，４−ジメトキシベンジルクロリド、３，４−ジメトキシベンジルブロミド、２，５−ジメトキシベンジルクロリド、２，５−ジメトキシベンジルブロミド、３，４，５−トリメトキシベンジルクロリド、３，４，５−トリメトキシベンジルブロミド、２，３，４−トリメトキシベンジルクロリド、２，３，４−トリメトキシベンジルブロミド、２，３，６−トリメトキシベンジルクロリド、２，３，６−トリメトキシベンジルブロミド、２，４，６−トリメトキシベンジルクロリド、２，４，６−トリメトキシベンジルブロミド等のアルコキシベンジルハライド類；（３）４−ヒドロキシベンジルクロリド、４−ヒドロキシベンジルブロミド、３，４−ジヒドロキシベンジルクロリド、３，４−ジヒドロキシベンジルブロミド、２，５−ジヒドロキシベンジルクロリド、２，５−ジヒドロキシベンジルブロミド、３，４，５−トリヒドロキシベンジルクロリド、３，４，５−トリヒドロキシベンジルブロミド、２，３，４−トリヒドロキシベンジルクロリド、２，３，４−トリヒドロキシベンジルブロミド、２，３，６−トリヒドロキシベンジルクロリド、２，３，６−トリヒドロキシベンジルブロミド、２，４，６−トリヒドロキシベンジルクロリド、２，４，６−トリヒドロキシベンジルブロミド等のヒドロキシベンジルハライド類；（４）３−メトキシ−４−ヒドロキシベンジルクロリド、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルクロリド、３−メトキシ−４−ヒドロキシベンジルブロミド、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルブロミド、３−エトキシ−４−ヒドロキシベンジルクロリド、３−ヒドロキシ−４−エトキシベンジルクロリド、３−エトキシ−４−ヒドロキシベンジルブロミド、３−ヒドロキシ−４−エトキシベンジルブロミド、２−メトキシ−５−ヒドロキシベンジルクロリド、２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジルクロリド、２−メトキシ−５−ヒドロキシベンジルブロミド、２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジルブロミド、２−エトキシ−５−ヒドロキシベンジルクロリド、２−ヒドロキシ−５−エトキシベンジルクロリド、２−エトキシ−５−ヒドロキシベンジルブロミド、２−ヒドロキシ−５−エトキシベンジルブロミド等のヒドロキシ−メトキシ−ベンジルハライド類；（５）トルエンスルホン酸−３，４−メチレンジオキシベンジルエステル、トルエンスルホン酸−３，４−エチレンジオキシベンジルエステル、トルエンスルホン酸−４−メトキシベンジルエステル、トルエンスルホン酸−３，４−ジメトキシベンジルエステル、トルエンスルホン酸−２，５−ジメトキシベンジルエステル、ベンゼンスルホン酸−３，４−メチレンジオキシベンジルエステル、ベンゼンスルホン酸−３，４−エチレンジオキシベンジルエステル、ベンゼンスルホン酸−４−メトキシベンジルエステル、ベンゼンスルホン酸−３，４−ジメトキシベンジルエステル、ベンゼンスルホン酸−２，５−ジメトキシベンジルエステル等のベンゼンスルホン酸ベンジルエステル類；（６）メタンスルホン酸−３，４−メチレンジオキシベンジルエステル、メタンスルホン酸−３，４−エチレンジオキシベンジルエステル、メタンスルホン酸−４−メトキシベンジルエステル、メタンスルホン酸−３，４−ジメトキシベンジルエステル、メタンスルホン酸−２，５−ジメトキシベンジルエステル等のメタンスルホン酸ベンジルエステル類；（７）トリフルオロメタンスルホン酸−３，４−メチレンジオキシベンジルエステル、トリフルオロメタンスルホン酸−３，４−エチレンジオキシベンジルエステル、トリフルオロメタンスルホン酸−４−メトキシベンジルエステル、トリフルオロメタンスルホン酸−３，４−ジメトキシベンジルエステル、トリフルオロメタンスルホン酸−２，５−ジメトキシベンジルエステル、トリフルオロメタンスルホン酸−３，４−メチレンジオキシベンジルエステル等のトリフルオロメタンスルホン酸ベンジルエステル類が挙げられる。
本発明方法に用いられる一般式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物は、市販品を用いることができる。これらの化合物のうちベンジルクロライド化合物は、例えば、
Ｌ．Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐ７７８（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６１）
に記載の方法に従って、下記一般式（ＩＶ）により表されるベンゼン化合物と、ホルムアルデヒド又はその等価体、例えばパラホルムアルデヒドと、塩化水素とを、Ｂｌａｎｃ−Ｑｕｅｌｅｔ反応に供して、下記反応式：
により式（ＩＶ）のベンゼン化合物をクロロメチル化して上記式（Ｖ）のベンジルクロライド化合物を製造することができる。
上記反応により製造されたベンジルクロライド化合物含有反応混合液を、そのまま本発明方法に供してもよいし、ベンジルクロライド化合物を精製して本発明方法に供してもよい。
本発明方法に用いられるヘキサメチレンテトラミンは、市販のものを使用することができる。
本発明方法において、式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物とヘキサメチレンテトラミンとを、溶剤中において塩形成反応させて得られ、かつ生成したベンジル化合物／ヘキサメチレンテトラミン塩と、前記溶剤とを含む混合液（１）、又は、前記式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物と、その溶剤と、ヘキサメチレンテトラミンとの混合液（２）に、水と酸とを混合して、混合反応液を調製し、この混合反応液を、加熱還流下において反応（ソムレー反応）に供して、前記式（ＩＩ）のベンズアルデヒド化合物を製造する。本発明方法においては、前記混合液（１）の調製に用いられたヘキサメチレンテトラミンのモル量、又は前記混合液（２）に含まれるヘキサメチレンテトラミンのモル量の、式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物のモル量に対するモル比が、０．２５以上、但し、１．００未満、好ましくは０．３０〜０．９５、より好ましくは、０．３５〜０．９０に調整される。
前記式（ＩＩ）のベンズアルデヒド化合物生成反応に供される混合液（１）又は混合液（２）は、いずれも溶剤を含むものであって、前記ベンズアルデヒド化合物生成反応（ソムレー反応）はこの溶剤の存在下において行われる、この溶剤は出発原料として用いられる式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物を溶解する溶剤であり、かつ、生成する式（ＩＩ）のベンズアルデヒド化合物に対しても溶剤として挙動する。このような本発明方法用溶剤として、水、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の脂肪族カルボン酸類、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機スルホン酸類のような有機酸；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、エチレングリコール、トリエチレングリコール等の脂肪族アルコール類、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，４−ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類、ニトロベンゼン等のニトロ化芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のカルボン酸エステル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、スルホラン等のスルホン類のような有機溶媒が挙げられ、好ましくは、芳香族炭化水素類、アルコール類、脂肪族カルボン酸類が用いられ、より好ましくは、トルエン、メタノール、エタノール、蟻酸及び酢酸（氷酢酸）が用いられ、特に好ましくは、酢酸（氷酢酸）が挙げられる。なお、これらの溶媒は、単一種で用いられてもよく、又は二種以上を混合して使用してもよい。
尚、前記溶剤として、有機酸を用いた場合、この有機酸は、式（ＩＩ）のベンズアルデヒド化合物生成反応（ソムレー反応）の際に、酸として挙動することができる。
本発明方法において、前記溶剤の使用量はその種類、それを含む反応液の均一性、及び撹拌条件などに応じて適宜に設定されるが、好ましくは、式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物１モルに対して、１〜５０００ｍｌであり、より好ましくは、１０〜１０００ｍｌであり、より好ましくは、５０〜５００ｍｌである。
混合液（１）は、溶剤の存在において、式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物と、ヘキサメチレンテトラミンとの反応により、生成されたベンジル化合物／ヘキサメチレンテトラミン塩を含む反応混合液のままであることが好ましいが、この反応混合液から、前記溶剤に溶解した生成塩の溶液を分離したものであってもよいし、或は、前記反応混合液から、生成塩を単離し、これを、前記溶剤に溶解した溶液であってもよい。
混合液（１）の調製のための、式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物と、ヘキサメチレンテトラミンとの溶剤中の塩生成反応は、好ましくは−２０〜１５０℃、より好ましくは０〜１４０℃、さらに好ましくは１０℃〜１３０℃において、必要により発生する蒸気を冷却液化して還流しながら行うことが好ましく、反応時間は好ましくは１〜１０時間であり、より好ましくは２〜５時間である。反応圧力については格別の制限はないが常圧下で行うことが好ましい。反応雰囲気は、空気であってもよく、或は窒素又はアルゴンなどの不活性ガスを用いてもよい。
混合液（２）は、式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物と、その溶剤と、ヘキサメチレンテトラミンを、任意の順序に、又は同様に混合して調製してもよいが、好ましくは、式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物にその溶剤を混合して、これを溶解し、この溶液にヘキサメチレンテトラミンを混合することが好ましい。
本発明方法において、混合液（１）又は（２）と、水と酸との反応に使用される酸は、鉱酸類、例えば硫酸、リン酸及び塩酸など；脂肪族カルボン酸類、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸など；並びに有機スルホン酸類、例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びトルエンスルホン酸などであり、好ましくは、鉱酸類、有機スルホン酸類及びトリフルオロ酢酸が用いられ、より好ましくは、硫酸、リン酸、塩酸が用いられ、さらに好ましくは、塩酸水溶液が用いられる。上記酸類は単一種で用いられてもよく、或は２種以上の混合物として用いられてもよい。上記酸と、水とは、別々に混合液（１）又は（２）に混合されてもよいし、予め混合され、酸水溶液として、混合液（１）又は（２）に混合されてもよい。或は、酸は予め有機溶剤中に溶解され、この溶液が、水とともに、又は水とは別に混合液（１）又は（２）に混合されてもよい。
混合液（１）又は（２）と、水及び酸との混合は、混合液（１）又は（２）に、水及び酸を、滴下する方法により行われることが好ましく、このとき、混合系を好ましくは２０〜１３０℃、より好ましくは４０〜１２０℃に、さらに好ましくは６０〜１１０℃に加熱し、発生する蒸気を冷却液化し還流することが好ましい。
上述のようにして調製された混合反応液のｐＨは、前記酸によって、６以下に調整されることが好ましく、より好ましいｐＨ値は０．０１〜６．０であり、さらに好ましくは０．０５〜３．０である。
また、上記混合反応液に含まれる水は、式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物１ｇに対して、０．１〜１０ｍｌであることが好ましく、より好ましくは０．３〜５ｍｌであり、さらに好ましくは０．５〜２ｍｌである。
混合反応液のｐＨ値が、６より高い場合は、塩の分解により目的アルデヒド化合物を製造する際、所望の反応中間体が得られないことがあり、或は反応中間体から目的アルデヒド化合物への変換が十分に進行しないことがある。またそれが０．０１より低い場合は、好ましくない副反応が発生し、例えばアルコキシ置換基の開裂などを生ずることがある。
また、混合反応液中の水の含有量が式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物１ｇに対して、０．１ｍｌ未満であると、前述と同様に塩の分解により目的アルデヒド化合物を製造する際、所望の反応中間体が得られないことがあり、或は、反応中間体から目的アルデヒド化合物への変更が十分に進行しないことがあり、またそれが、１０ｍｌを超えると、反応速度が遅くなり、例えば、所望反応時間が著しく長くなることがある。
このように調製された混合反応液は、好ましくは２０〜１３０℃、より好ましくは４０〜１２０℃、さらに好ましくは６０〜１１０℃にて、好ましくは１〜１０時間、より好ましくは２〜５時間、撹拌及び還流下において加熱され、それによって式（ＩＩ）のベンズアルデヒド化合物生成反応（ソムレー反応）が進行する。
上記反応における反応圧力については、格別の制限はないが、常圧下において行うことが好ましく、反応雰囲気についても格別の制限はなく、空気中において行われてもよく、或は、窒素又はアルゴンなどの不活性ガス中において行われてもよい。
本発明方法により生成したベンズアルデヒド化合物は、反応終了後、適宜の単離・精製方法、例えば、抽出、濾過、濃縮、蒸留、精留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー及び／又は高速液体クロマトグラフィーにより精製することができる。
本発明方法において、混合液（１）中に含まれるヘキサメチレンテトラミンのモル量、すなわち、混合液（１）の調製に用いられたヘキサメチレンテトラミンのモル量又は混合液（２）中に含まれるヘキサメチレンテトラミンのモル量の、前記式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物のモル量に対するモル比は、前述のように、０．２５以上、但し、１．００未満、好ましくは０．３０〜０．９５、より好ましくは０．３５〜０．９０に調製される。
このように前記モル比を調製することによって、従来方法にくらべて、格段に少ないヘキサメチレンテトラミンの使用量及び、それに伴って、低減された溶剤（例えば酢酸）の使用量において、工業的に満足できる反応効率をもって、目的ベンズアルデヒド化合物を製造することができる。本発明方法において、その反応効率を、下記のようにして、測定、算出される相乗平均反応収率によって表すことができる。
（１）目的ベンズアルデヒド化合物の収量（モル）と、出発ベンジル化合物のモル量とから、目的化合物のモル収率（％）を算出する。このモル収率（％）を、出発ベンジル化合物基準の収率ａ（％）と記す。
（２）目的ベンズアルデヒド化合物の収量（モル）と、使用されたヘキサメチレンテトラミンのモル量とから、目的化合物のモル収率（％）を算出する。このモル収率（％）を、ヘキサメチレンテトラミン基準の収率ｂ（％）と記す。
（３）出発ベンジル化合物基準の収率ａ％と、ヘキサメチレンテトラミン基準の収率ｂ％とから、下記式（１）により相乗平均反応収率；Ｃ（％）を算出する。
Ｃ（％）＝（ａ×ｂ）１／２（％） （１）
上記相乗平均反応収率Ｃ（％）は、式（Ｉ）の出発ベンジル化合物基準のモル収率ａと、ヘキサメチレンテトラミン基準のモル収率ｂとの両方に、依存する目的化合物の製造収率を示すパラメーターである。本発明方法において、混合液（１）又は（２）のヘキサメチレンテトラミンモル量の、式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物のモル量に対するモル比を、０．２５以上、１．００未満に調節することによって、前記相乗平均反応収率；Ｃの値を、従来技術において、モル比を１．０以上にする場合にくらべて、明瞭に高めることができる。
前記モル比が０．２５未満になると、目的化合物の収率が、不十分になり、かつ相乗平均反応収率Ｃも、不十分になり、またそれが１．０以上になると、ヘキサメチレンテトラミン基準のモル収率が不十分になり、相乗平均反応収率；Ｃも不十分になり、反応排出物の量が増大し、環境負荷が大きくなる。
本発明を下記実施例により、さらに説明する。
下記実施例及び比較例における反応生成物のガスクロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーによる分析条件を下記に示す。
（１）ガスクロマトグラフィー分析条件：
カラム：ＴＣ−ＷＡＸ φ０．５３ｍｍ×３０ｍｍ、膜厚１．０μｍ
（ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅ（株）社製）
カラム温度：８０℃（５分保持）→２３０℃（１０分保持）
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ
ＩＮＪ温度：１６０℃
ＤＥＴ温度：２００℃
電流：１２０ｍＶ
Ｈｅ流量：６．５〜７．０ｍｌ／ｍｉｎ
内部標準物質：ビフェニル
（２）高速液体クロマトグラフィー分析条件：
カラム：ＯＤＳ−８０ＴＭ φ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（東ソー（株）製）
溶離液：水／アセトニトリル＝２／１（容量比）
ｐＨ：２．５（トリフルオロ酢酸にて調整）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
カラムオーブン温度：４０℃
検出波長：２６０ｎｍ
（３）相乗平均反応収率の算出方法
（３−１）目的化合物の収量（モル）と、出発ベンジル化合物のモル量とから目的化合物の収率（％）を算出する。この収率を、出発ベンジル化合物基準の収率（％）と記す。
（３−２）目的化合物の収量（モル）と、使用されたヘキサメチレンテトラミンのモル量とから、目的化合物の収率を算出する。この収率をヘキサメチレンテトラミン基準の収率（％）と記す。
（３−３）出発ベンジル化合物基準の収率ａ％と、ヘキサメチレンテトラミン基準の収率ｂ％とから、下記数式（１）により、相乗平均反応収率；Ｃ（％）を算出する。
Ｃ（％）＝（ａ×ｂ）１／２（％） （１）
実施例１（ヘリオトロピンの合成：ヘキサメチレンテトラミンのベンジルクロライド化合物に対するモル比：０．２５）
２００ｍｌの３ッ口フラスコにピペロニルクロライド１７．０６ｇ（１００ｍｍｏｌ）と、純度９６％以上の酢酸８．５ｍｌとを混合し、これに、ヘキサメチレンテトラミン３．５０ｇ（２５ｍｍｏｌ）を、温度２０〜２７℃において加え、１１５〜１２５℃の温度において、還流しながら撹拌して、反応させて、ピペロニルクロライド／ヘキサメチレンテトラミン塩（１）を含む混合液を調製した。この混合液（１）を１１５〜１２５℃の温度で還流しながら、これに、水８．５ｍｌと、濃度３５質量％の塩酸水溶液６．３ｍｌとの混合液を、滴下し、得られた混合反応液（ｐＨ：０．８０）に９０〜１００℃の温度で、還流下、２時間撹拌を施して、ヘリオトロピンを合成した。上記反応の終了後、得られた反応液を、室温まで放冷し、酢酸エチル１００ｍｌを用いて、分液・抽出し、得られた有機層を水洗し、さらに飽和重曹水及び飽和食塩水により順次に洗浄した。上記洗浄の後、得られた有機溶液を、高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）により分析したところ、ヘリオトロピンの収量は、８．６６ｇであった。ヘリオトロピンのピペロニルクロリド基準の収率は５８％、ヘキサメチレンテトラミン基準の収率は２３１％であり、相乗平均反応収率は１１２％であった。
引き続き、前記有機溶液から有機溶剤を留去して、ヘリオトロピン８．４０ｇを取得した。取得したヘリオトロピンのピペロニルクロリド基準の収率は、５６％であった。
得られたヘリオトロピンの物性値は下記の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：９．８１（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．０８（２Ｈ，ｓ）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１５１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２（ヘリオトロピンの合成：ヘキサメチレンテトラミンのベンジルクロライド化合物に対するモル比：０．３９）
２００ｍｌの３ッ口フラスコに、濃度３５重量％の塩酸水溶液１１４．６ｇ（１．１０ｍｏｌ）と純度９２重量％のパラホルムアルデヒド９．７９ｇ（０．３００ｍｏｌ）とを混合し、フラスコの内温を８〜９℃に冷却した。前記混合液に１，２−メチレンジオキシベンゼン１２．２１ｇ（０．１００ｍｏｌ）のトルエン２０ｍｌ中の溶液を緩やかに滴下し、内温８〜９℃に維持しながら７時間撹拌し反応させた。反応終了後、得られた反応液を分液ロートに移し、水層を分離除去した。得られた有機層を２００ｍｌの３ッ口フラスコに移し、減圧下にてトルエンを留去後、得られた濃縮物をガスクロマトグラフィー（内部標準法）にて定量分析したところピペロニルクロリドの反応収率は、８５．０％（０．０８５ｍｏｌ）であった。
次に、このピペロニルクロライドのトルエン溶液の濃縮物に、純度９６％以上の酢酸５．７ｍｌとヘキサメチレンテトラミン４．６３ｇ（０．０３３ｍｏｌ）とを混合し、１１５〜１２５℃の温度において還流下、２時間撹拌を行って、ピペロニルクロライド／ヘキサメチレンテトラミン塩を含む混合液（１）を調製した。次いで混合液（１）中に水５．７ｍｌと濃度３５重量％の塩酸水溶液４．２ｍｌとを１１５〜１２５℃の温度において還流しながら滴下し、得られた混合反応液のｐＨが、ｐＨ試験紙により２〜４であることを確認した。この混合反応液を、９０〜１００℃の温度において２時間撹拌して反応させた。反応終了後、得られた反応液を室温まで放冷後、酢酸エチル１００ｍｌを用いて分液・抽出し、得られた有機層を水、飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次に洗浄した。洗浄後、得られた有機層の溶液を高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）にて定量分析したところ、ヘリオトロピンの収量は１０．４ｇであった。ピペロニルクロリド基準の反応収率は８１．５％、ヘキサメチレンテトラミン基準の反応収率は２０９％であり、相乗平均反応収率は１３１％であった。
実施例３（ヘリオトロピンの合成：ヘキサメチレンテトラミンのベンジルクロライド化合物に対するモル比：０．６２）
２００ｍｌの３ッ口フラスコ中において、濃度３５重量％の塩酸水溶液１１４．６ｇ（１．１０ｍｏｌ）と純度９２重量％のパラホルムアルデヒド９．７９ｇ（０．３００ｍｏｌ）とを混合し、フラスコの内温を８〜９℃に冷却した。この混合液に１，２−メチレンジオキシベンゼン１２．２１ｇ（０．１００ｍｏｌ）のトルエン２０ｍｌ中の溶液を緩やかに滴下し、内温８〜９℃に維持しながら１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を分液ロートに移し、水層を分離した。得られた有機層を２００ｍｌの３ッ口フラスコに移し、減圧下にて、トルエンを留去後、得られた濃縮物をガスクロマトグラフィー（内部標準法）にて定量分析したところ、ピペロニルクロリドの収率は、８０．８％（０．０８１ｍｏｌ）であった。
次に、この前記ピペロニルクロライドのトルエン溶液の濃縮物に、酢酸（純度９６％以上）８．７ｍｌと、ヘキサメチレンテトラミン７．０１ｇ（０．０５０ｍｏｌ）と、水８．７ｍｌとを混合し、９０〜１００℃の温度において、還流下、２時間撹拌を行って、ピペロニルクロライド／ヘキサメチレンテトラミン塩を含む混合液（１）を調製した。この反応混合液（１）に、９０〜１００℃の温度で還流しながら、濃度３５重量％の塩酸水溶液６．４ｍｌを還流下に滴下した。得られた混合反応混合液のｐＨは、ｐＨ試験紙により２〜４であることを確認した。この混合反応液に、９０〜１００℃の温度において、還流しながら、２時間の加熱撹拌を施して、ヘリオトロピンを合成した。反応終了後、得られた反応液を室温まで放冷後に、酢酸エチル１００ｍｌで分液・抽出を行い、得られた有機層を水、飽和重曹水、及び飽和食塩水により順次洗浄した。洗浄後、得られた有機層の溶液を高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）にて定量分析したところ、ヘリオトロピンの収量は１１．８ｇであった。ピペロニルクロリド基準の反応収率は９７．３％、ヘキサメチレンテトラミン基準の反応収率は１５７％であり、相乗平均反応収率は１２４％であった。
実施例４（ヘリオトロピンの合成：ヘキサメチレンテトラミンのベンジルクロライド化合物に対するモル比：０．５０）
２００ｍｌの３ッ口フラスコ中において、ピペロニルクロリド１７．０６ｇ（１００ｍｍｏｌ）を酢酸８．５ｍｌに溶解し、この溶液に、ヘキサメチレンテトラミン７．０１ｇ（５０ｍｍｏｌ）を混合し、１１５〜１２５℃において、還流しながら、２時間加熱・撹拌を施して、ピペロニルクロリド／ヘキサメチレンテトラミン塩を含有する混合液（１）を調製した。
得られたピペロニルクロリド／ヘキサメチレンテトラミン塩と、酢酸とを含有する混合液（１）に、水８．５ｍｌと、濃度３５質量％の塩酸６．３ｍｌを、１１５〜１２５℃において、還流しながら滴下混合した。得られた混合反応液はｐＨ：２〜４（ｐＨ試験紙）を有していた。さらに、この混合反応液に９０〜１００℃の温度において２時間加熱・撹拌を施して、ヘリオトロピンを製造した。
上記反応の終了後、得られた反応液を室温まで冷却し、これに酢酸エチル１００ｍｌを混合して、分液・抽出し、得られた有機層を、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。洗浄された有機層中の溶液を、高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）に供して定量分析したところ、ヘリオトロピンの収量は１２．４ｇであった。ピペロニルクロリド基準の反応収率は８２．６％、ヘキサメチレンテトラミン基準の反応収率は１６５％であり、相乗平均反応収率は１１７％であった。
実施例５（ヘリオトロピンの合成ヘキサメチレンテトラミンのベンジルクロライド化合物に対するモル比：０．７５）
２００ｍｌの３ッ口フラスコ中において、ピペロニルクロリド１７．０６ｇ（１００ｍｍｏｌ）を酢酸８．５ｍｌに溶解し、この溶液に、ヘキサメチレンテトラミン１０．５１ｇ（７５ｍｍｏｌ）を混合し、１１５〜１２５℃において、還流しながら、２時間加熱・撹拌を施して、ピペロニルクロリド／ヘキサメチレンテトラミン塩を含む混合液（１）を調製した。
得られたピペロニルクロリド／ヘキサメチレンテトラミン塩と酢酸とを含有する混合液（１）に、水８．５ｍｌと濃度３５質量％の塩酸６．３ｍｌを、１１５〜１２５℃において、還流しながら滴下混合した。得られた混合反応液はｐＨ：２〜４（ｐＨ試験紙）を有していた。さらに、この混合反応液に９０〜１００℃の温度において２時間の加熱及び撹拌を施して、ヘリオトロピンを製造した。
上記反応の終了後、得られた反応液を室温まで冷却し、これに酢酸エチル１００ｍｌを混合して、分液・抽出し、得られた有機層を、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。洗浄された有機層中の溶液を、高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）に供して定量分析したところ、ヘリオトロピンの収量は、１１．５９ｇであった。ピペロニルクロリド基準の反応収率は７７．２％、ヘキサメチレンテトラミン基準の反応収率は１０３％であり、相乗平均反応収率は８９％であった。
実施例６（ヘリオトロピンの合成：ヘキサメチレンテトラミンのベンジルクロライド化合物に対するモル比：０．８５）
２００ｍｌの３ッ口フラスコ中において、ピペロニルクロリド１７．０６ｇ（１００ｍｍｏｌ）を酢酸８．５ｍｌに溶解し、この溶液に、ヘキサメチレンテトラミン１１．９２ｇ（８５ｍｍｏｌ）を混合し、１１５〜１２５℃において、還流しながら、２時間加熱・撹拌を施して、ピペロニルクロリド／ヘキサメチレンテトラミン塩を含む混合液（１）を調製した。
得られたピペロニルクロリド／ヘキサメチレンテトラミン塩と酢酸とを含有する混合液（１）に、水８．５ｍｌと濃度３５質量％の塩酸６．３ｍｌを、１１５〜１２５℃において、還流しながら滴下混合した。得られた混合反応液はｐＨ：２〜４（ｐＨ試験紙）を有していた。さらに、この混合反応液に、９０〜１００℃の温度において２時間の加熱・撹拌を施して、ヘリオトロピンを製造した。
上記反応の終了後、得られた反応液を室温まで冷却し、これに酢酸エチル１００ｍｌを混合して、分液・抽出し、得られた有機層を、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。洗浄された有機層中の溶液を、高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）に供して定量分析したところ、ヘリオトロピンの収量は、１２．９８ｇであった。ピペロニルクロリド基準の反応収率は８６．４％、ヘキサメチレンテトラミン基準の反応収率は１０１．７％、相乗平均反応収率は９４％であった。
実施例７（ヘリオトロピンの合成：ヘキサメチレンテトラミンのベンジルクロライド化合物に対するモル比：０．９５）
２００ｍｌの３ッ口フラスコ中において、ピペロニルクロリド１７．０６ｇ（１００ｍｍｏｌ）と純度９６％以上の酢酸８．５ｍｌとを混合し、これに、ヘキサメチレンテトラミン１３．３２ｇ（９５ｍｍｏｌ）を加え、１１５〜１２５℃の温度において、還流下、２時間撹拌を行って、ピペロニルクロライド／ヘキサメチレンテトラミン塩（１）を含む混合液（１）を調製した。次に、この混合反応液（ｐＨ：２〜４；ｐＨ試験紙）に、水８．５ｍｌと濃度３５重量％の塩酸水溶液６．３ｍｌとを、１１５〜１２５℃の温度において、還流下にて滴下後、さらに９０〜１００℃の温度において、２時間撹拌を行ってヘリオトロピンを合成した。反応終了後、得られた反応液を室温まで放冷後、酢酸エチル１００ｍｌを用いて分液・抽出し、得られた有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。洗浄後、得られた有機層の溶液を高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）にて定量分析したところヘリオトロピンの収量は、１１．６１ｇであった。ピペロニルクロリド基準の反応収率は７７．３％、ヘキサメチレンテトラミン基準の反応収率は８１．３％であり、相乗平均反応収率は７９％であった。
実施例８（ヘリオトロピンの合成：ヘキサメチレンテトラミンのベンジルクロライド化合物に対するモル比：０．５０）
２００ｍｌの３ッ口フラスコ中において、ピペロニルクロリド１７．０６ｇ（１００ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンテトラミン７．０１ｇ（５０ｍｍｏｌ）、純度９６％以上の酢酸８．５ｍｌからなる混合液（２）に、水８．５ｍｌ及び濃度３５質量％の塩酸水溶液６．３ｍｌを加え、得られた混合反応液（ｐＨ：２〜４；ｐＨ試験紙）を９２〜９５℃の温度において、４時間還流を行って、ヘリオトロピンを合成した。反応終了後、得られた反応液を室温まで放冷後、酢酸エチル１００ｍｌを用いて分液・抽出し、得られた有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。洗浄後、得られた有機層の溶液を高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）にて定量分析したところヘリオトロピンの収量は９．５ｇであった。ピペロニルクロリド基準の反応収率は６３．３％、ヘキサメチレンテトラミン基準の反応収率は１２７％であり、相乗平均反応収率は８９％であった。
実施例９（４−メトキシベンズアルデヒドの合成：ヘキサメチレンテトラミンのベンジルクロライド化合物に対するモル比：０．３３）
５０ｍｌの２ッ口フラスコに４−メトキシベンジルクロリド７．９９ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンテトラミン２．３１ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）、純度９６％以上の酢酸２．９ｍｌとを混合し、１１５〜１２５℃の温度において、還流下、３時間撹拌を行って、４−メトキシベンジルクロライド／ヘキサメチレンテトラミン塩を含む反応液（１）を調製した。次に、この反応液（１）に、水２．９ｍｌと濃度３５質量％の塩酸水溶液２．１ｍｌとを、１１５〜１２５℃の温度において、還流下にて滴下し、得られた混合反応液（ｐＨ：２〜４；ｐＨ試験紙）に、９０〜１００℃の温度において、３時間撹拌を施して、４−メトキシベンズアルデヒドを合成した。反応終了後、得られた反応液を室温まで放冷後、酢酸エチル１００ｍｌを用いて分液・抽出し、得られた有機層を水洗し、さらに飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄した。洗浄後、得られた有機層の溶液を高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）にて分析したところ４−メトキシベンズアルデヒドの収量は６．１ｇであった。４−メトキシベンジルクロリド基準の反応収率は８９．６％、ヘキサメチレンテトラミン基準の反応収率は２７１％であり、相乗平均反応収率は１５６％であった。
比較例１（ヘリオトロピンの合成、ヘキサメチレンテトラミンのベンジルクロライド化合物に対するモル比：２．０）
２００ｍｌの３ッ口フラスコにピペロニルクロリド１７．０６ｇ（１００ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンテトラミン２８．０４ｇ（２００ｍｍｏｌ）、酢酸３４ｍｌ、水３４ｍｌ、及び濃度３５重量％の塩酸水溶液２５ｍｌとを記載の順に混合し、実施例１と同様の温度に加熱し、９０〜１００℃において、４時間撹拌を行って、ヘリオトロピンを含む反応液を調製した。この反応液を室温まで放冷後、酢酸エチル１００ｍｌを用いて分液・抽出し、得られた有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次に洗浄した。洗浄後、得られた有機層の溶液を高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）にて定量分析したところ、ヘリオトロピンの収量は１２．２ｇであった。ピペロニルクロリド基準の反応収率は８１．４％であったが、ヘキサメチレンテトラミン基準の反応収率は４０．６％という低い値であって、多量のヘキサメチレンテトラミンが消費排出された。このため、相乗平均反応収率は５７％であった。
比較例２（ヘリオトロピンの合成、ベンジルクロライドに対するヘキサメチレンテトラミンのモル比：０．１）
２００ｍｌの３ッ口フラスコ中においてピペロニルクロリド１７．０６ｇ（１００ｍｍｏｌ）と酢酸８．５ｍｌとを混合し、さらに、ヘキサメチレンテトラミン１．４０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を混合し、実施例１と同様にして、２時間還流しながら撹拌して、ピペロニルクロライド／ヘキサメチレンテトラミン塩含有反応液を調製した。
前記反応液を実施例１と同様にして、還流しながら、水８．５ｍｌ及び濃度３５重量％の塩酸水溶液６．３ｍｌを滴下し、得られた混合反応液（ｐＨ：２〜４；ｐＨ試験紙）を、さらに２時間撹拌を施して、ヘリオトロピンを合成した。得られた反応液を、室温まで放冷後、これに酢酸エチル１００ｍｌを混合して分液・抽出し、得られた有機層を、水、飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次に洗浄した。洗浄された有機層中の溶液を、高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）にて定量分析したところヘリオトロピンの収量は、１．７ｇであった。ピペロニルクロリド基準の反応収率は１１．３％、ヘキサメチレンテトラミン基準の反応収率は１１３％であり、相乗平均反応収率は３６％であった。
比較例３（ヘリオトロピンの合成、ベンジルクロライド化合物に対するヘキサメチレンテトラミンのモル比：０．１５）
２００ｍｌの３ッ口フラスコにピペロニルクロリド１７．０６ｇ（１００ｍｍｏｌ）と酢酸８．５ｍｌとを混合し、次いで、ヘキサメチレンテトラミン２．１０ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加え、実施例１と同様に加熱し、還流下、２時間撹拌を行って、ピペロニルクロライド／ヘキサメチレンテトラミン塩を含む反応液を調製した。
上記反応液を、実施例１と同様にして、還流しながら、この反応液に水８．５ｍｌと濃度３５重量％の塩酸水溶液６．３ｍｌとを滴下し、得られた混合反応液（ｐＨ：２〜４；ｐＨ試験紙）を実施例１と同様の温度において、さらに２時間撹拌を行って、ヘリオトロピンを合成した。得られた反応液を室温まで放冷後、これに酢酸エチル１００ｍｌを混合して分液・抽出し、得られた有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。
洗浄後、得られた有機層の溶液を高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）にて定量分析したところヘリオトロピンの収量は、３．０６ｇであった。すなわち、ピペロニルクロリド基準の反応収率は２０．３％、ヘキサメチレンテトラミン基準の反応収率は１３６％であり、相乗平均反応収率は５３％であった。
比較例４（ヘリオトロピンの合成、ベンジルクロライドに対するヘキサメチレンテトラミンのモル比：１．０５）
２００ｍｌの３ッ口フラスコ中においてピペロニルクロリド１７．０６ｇ（１００ｍｍｏｌ）と酢酸８．５ｍｌとを混合し、これにヘキサメチレンテトラミン１４．７２ｇ（１０５ｍｍｏｌ）を加え、実施例１と同様に加熱し還流下に、２時間の撹拌を施して、ピペロニルクロライド／ヘキサメチレンテトラミン塩を含む反応液を調製した。この反応液に、実施例１と同様にして、加熱し、これを還流しながら、水８．５ｍｌと濃度３５重量％の塩酸水溶液６．３ｍｌとを滴下し、得られた混合反応液（ｐＨ：２〜４；ｐＨ試験紙）に、実施例１と同様に、２時間の撹拌を施した。得られた反応液を室温まで放冷後、酢酸エチル１００ｍｌを混合して分液・抽出し、得られた有機層を、水、飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次に洗浄した。洗浄後、得られた有機層の溶液を高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）にて定量分析したところヘリオトロピンの収量は、１０．４６ｇであった。ピペロニルクロリド基準の反応収率は６９．７％、ヘキサメチレンテトラミン基準の反応収率は６４．７％であり、相乗平均反応収率は６８％であった。
比較例５（４−メトキシベンズアルデヒドの合成、ヘキサメチレンテトラミンのベンジルクロライド化合物に対するモル比：２．０）
１００ｍｌの２ッ口フラスコ中において４−メトキシベンジルクロリド７．９９ｇ（５０ｍｍｏｌ）ヘキサメチレンテトラミン１４．０２ｇ（１００ｍｍｏｌ）及び酢酸１７ｍｌを混合し、この混合液を、実施例１と同様に、加熱しながら還流下、３時間撹拌を行って、４−メトキシベンジルクロライド／ヘキサメチレンテトラミン塩を含む混合液を調製した。この混合液に、水１７ｍｌと濃度３５質量％の塩酸水溶液１３ｍｌとを混合し、得られた混合反応液（ｐＨ：２〜４；ｐＨ試験紙）を実施例１と同様に、加熱しながら還流下にて、４−メトキシベンズアルデヒドを合成した。反応終了後、得られた反応液を室温まで放冷し、これに酢酸エチル１５０ｍｌを添加して分液・抽出し、得られた有機層を水、飽和重曹水、及び飽和食塩水により順次洗浄した。洗浄後、得られた有機層の溶液を高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）にて定量分析したところ４−メトキシベンズアルデヒドの収量は２．５ｇであった。４−メトキシベンジルクロリド基準の反応収率は３６．７％、ヘキサメチレンテトラミン基準の反応収率は１８．３％であり、相乗平均反応収率は２６％であった。
本発明方法による実施例１〜８において、その溶剤としての酢酸の使用量は、従来技術による比較例１の酢酸使用量に対して、１／４の量であり、また、実施例９においても比較例５の酢酸使用量に対して、１／５以下の量であった。すなわち本発明方法において、溶剤として使用された酢酸の使用量を大幅に削減することが可能になった。
本発明方法による実施例１〜９において、目的化合物の相乗平均反応収率；Ｃは７９〜１５６％であった。これに対して、モル比が、０．２５未満の場合（比較例２，３）、相乗平均反応収率；Ｃは、３６〜５３％であり、モル比１．０以上の場合（比較例１，４，５）のＣは、２６〜６８％であって、いずれも、本発明方法には及ばないことが確認された。
下記実施例及び比較例における反応生成物のガスクロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーによる分析条件を下記に示す。
（１）ガスクロマトグラフィー分析条件：
カラム：ＴＣ−ＷＡＸ φ０．５３ｍｍ×３０ｍｍ、膜厚１．０μｍ
（ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅ（株）社製）
カラム温度：８０℃（５分保持）→２３０℃（１０分保持）
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ
ＩＮＪ温度：１６０℃
ＤＥＴ温度：２００℃
電流：１２０ｍＶ
Ｈｅ流量：６．５〜７．０ｍｌ／ｍｉｎ
内部標準物質：ビフェニル
（２）高速液体クロマトグラフィー分析条件：
カラム：ＯＤＳ−８０ＴＭ φ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（東ソー（株）製）
溶離液：水／アセトニトリル＝２／１（容量比）
ｐＨ：２．５（トリフルオロ酢酸にて調整）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
カラムオーブン温度：４０℃
検出波長：２６０ｎｍ
（３）相乗平均反応収率の算出方法
（３−１）目的化合物の収量（モル）と、出発ベンジル化合物のモル量とから目的化合物の収率（％）を算出する。この収率を、出発ベンジル化合物基準の収率（％）と記す。
（３−２）目的化合物の収量（モル）と、使用されたヘキサメチレンテトラミンのモル量とから、目的化合物の収率を算出する。この収率をヘキサメチレンテトラミン基準の収率（％）と記す。
（３−３）出発ベンジル化合物基準の収率ａ％と、ヘキサメチレンテトラミン基準の収率ｂ％とから、下記数式（１）により、相乗平均反応収率；Ｃ（％）を算出する。
Ｃ（％）＝（ａ×ｂ）１／２（％） （１）
実施例１（ヘリオトロピンの合成：ヘキサメチレンテトラミンのベンジルクロライド化合物に対するモル比：０．２５）
２００ｍｌの３ッ口フラスコにピペロニルクロライド１７．０６ｇ（１００ｍｍｏｌ）と、純度９６％以上の酢酸８．５ｍｌとを混合し、これに、ヘキサメチレンテトラミン３．５０ｇ（２５ｍｍｏｌ）を、温度２０〜２７℃において加え、１１５〜１２５℃の温度において、還流しながら撹拌して、反応させて、ピペロニルクロライド／ヘキサメチレンテトラミン塩（１）を含む混合液を調製した。この混合液（１）を１１５〜１２５℃の温度で還流しながら、これに、水８．５ｍｌと、濃度３５質量％の塩酸水溶液６．３ｍｌとの混合液を、滴下し、得られた混合反応液（ｐＨ：０．８０）に９０〜１００℃の温度で、還流下、２時間撹拌を施して、ヘリオトロピンを合成した。上記反応の終了後、得られた反応液を、室温まで放冷し、酢酸エチル１００ｍｌを用いて、分液・抽出し、得られた有機層を水洗し、さらに飽和重曹水及び飽和食塩水により順次に洗浄した。上記洗浄の後、得られた有機溶液を、高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）により分析したところ、ヘリオトロピンの収量は、８．６６ｇであった。ヘリオトロピンのピペロニルクロリド基準の収率は５８％、ヘキサメチレンテトラミン基準の収率は２３１％であり、相乗平均反応収率は１１２％であった。
引き続き、前記有機溶液から有機溶剤を留去して、ヘリオトロピン８．４０ｇを取得した。取得したヘリオトロピンのピペロニルクロリド基準の収率は、５６％であった。
得られたヘリオトロピンの物性値は下記の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：９．８１（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．０８（２Ｈ，ｓ）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１５１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２（ヘリオトロピンの合成：ヘキサメチレンテトラミンのベンジルクロライド化合物に対するモル比：０．３９）
２００ｍｌの３ッ口フラスコに、濃度３５重量％の塩酸水溶液１１４．６ｇ（１．１０ｍｏｌ）と純度９２重量％のパラホルムアルデヒド９．７９ｇ（０．３００ｍｏｌ）とを混合し、フラスコの内温を８〜９℃に冷却した。前記混合液に１，２−メチレンジオキシベンゼン１２．２１ｇ（０．１００ｍｏｌ）のトルエン２０ｍｌ中の溶液を緩やかに滴下し、内温８〜９℃に維持しながら７時間撹拌し反応させた。反応終了後、得られた反応液を分液ロートに移し、水層を分離除去した。得られた有機層を２００ｍｌの３ッ口フラスコに移し、減圧下にてトルエンを留去後、得られた濃縮物をガスクロマトグラフィー（内部標準法）にて定量分析したところピペロニルクロリドの反応収率は、８５．０％（０．０８５ｍｏｌ）であった。
次に、このピペロニルクロライドのトルエン溶液の濃縮物に、純度９６％以上の酢酸５．７ｍｌとヘキサメチレンテトラミン４．６３ｇ（０．０３３ｍｏｌ）とを混合し、１１５〜１２５℃の温度において還流下、２時間撹拌を行って、ピペロニルクロライド／ヘキサメチレンテトラミン塩を含む混合液（１）を調製した。次いで混合液（１）中に水５．７ｍｌと濃度３５重量％の塩酸水溶液４．２ｍｌとを１１５〜１２５℃の温度において還流しながら滴下し、得られた混合反応液のｐＨが、ｐＨ試験紙により２〜４であることを確認した。この混合反応液を、９０〜１００℃の温度において２時間撹拌して反応させた。反応終了後、得られた反応液を室温まで放冷後、酢酸エチル１００ｍｌを用いて分液・抽出し、得られた有機層を水、飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次に洗浄した。洗浄後、得られた有機層の溶液を高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）にて定量分析したところ、ヘリオトロピンの収量は１０．４ｇであった。ピペロニルクロリド基準の反応収率は８１．５％、ヘキサメチレンテトラミン基準の反応収率は２０９％であり、相乗平均反応収率は１３１％であった。
実施例３（ヘリオトロピンの合成：ヘキサメチレンテトラミンのベンジルクロライド化合物に対するモル比：０．６２）
２００ｍｌの３ッ口フラスコ中において、濃度３５重量％の塩酸水溶液１１４．６ｇ（１．１０ｍｏｌ）と純度９２重量％のパラホルムアルデヒド９．７９ｇ（０．３００ｍｏｌ）とを混合し、フラスコの内温を８〜９℃に冷却した。この混合液に１，２−メチレンジオキシベンゼン１２．２１ｇ（０．１００ｍｏｌ）のトルエン２０ｍｌ中の溶液を緩やかに滴下し、内温８〜９℃に維持しながら１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を分液ロートに移し、水層を分離した。得られた有機層を２００ｍｌの３ッ口フラスコに移し、減圧下にて、トルエンを留去後、得られた濃縮物をガスクロマトグラフィー（内部標準法）にて定量分析したところ、ピペロニルクロリドの収率は、８０．８％（０．０８１ｍｏｌ）であった。
次に、この前記ピペロニルクロライドのトルエン溶液の濃縮物に、酢酸（純度９６％以上）８．７ｍｌと、ヘキサメチレンテトラミン７．０１ｇ（０．０５０ｍｏｌ）と、水８．７ｍｌとを混合し、９０〜１００℃の温度において、還流下、２時間撹拌を行って、ピペロニルクロライド／ヘキサメチレンテトラミン塩を含む混合液（１）を調製した。この反応混合液（１）に、９０〜１００℃の温度で還流しながら、濃度３５重量％の塩酸水溶液６．４ｍｌを還流下に滴下した。得られた混合反応混合液のｐＨは、ｐＨ試験紙により２〜４であることを確認した。この混合反応液に、９０〜１００℃の温度において、還流しながら、２時間の加熱撹拌を施して、ヘリオトロピンを合成した。反応終了後、得られた反応液を室温まで放冷後に、酢酸エチル１００ｍｌで分液・抽出を行い、得られた有機層を水、飽和重曹水、及び飽和食塩水により順次洗浄した。洗浄後、得られた有機層の溶液を高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）にて定量分析したところ、ヘリオトロピンの収量は１１．８ｇであった。ピペロニルクロリド基準の反応収率は９７．３％、ヘキサメチレンテトラミン基準の反応収率は１５７％であり、相乗平均反応収率は１２４％であった。
実施例４（ヘリオトロピンの合成：ヘキサメチレンテトラミンのベンジルクロライド化合物に対するモル比：０．５０）
２００ｍｌの３ッ口フラスコ中において、ピペロニルクロリド１７．０６ｇ（１００ｍｍｏｌ）を酢酸８．５ｍｌに溶解し、この溶液に、ヘキサメチレンテトラミン７．０１ｇ（５０ｍｍｏｌ）を混合し、１１５〜１２５℃において、還流しながら、２時間加熱・撹拌を施して、ピペロニルクロリド／ヘキサメチレンテトラミン塩を含有する混合液（１）を調製した。
得られたピペロニルクロリド／ヘキサメチレンテトラミン塩と、酢酸とを含有する混合液（１）に、水８．５ｍｌと、濃度３５質量％の塩酸６．３ｍｌを、１１５〜１２５℃において、還流しながら滴下混合した。得られた混合反応液はｐＨ：２〜４（ｐＨ試験紙）を有していた。さらに、この混合反応液に９０〜１００℃の温度において２時間加熱・撹拌を施して、ヘリオトロピンを製造した。
上記反応の終了後、得られた反応液を室温まで冷却し、これに酢酸エチル１００ｍｌを混合して、分液・抽出し、得られた有機層を、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。洗浄された有機層中の溶液を、高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）に供して定量分析したところ、ヘリオトロピンの収量は１２．４ｇであった。ピペロニルクロリド基準の反応収率は８２．６％、ヘキサメチレンテトラミン基準の反応収率は１６５％であり、相乗平均反応収率は１１７％であった。
実施例５（ヘリオトロピンの合成ヘキサメチレンテトラミンのベンジルクロライド化合物に対するモル比：０．７５）
２００ｍｌの３ッ口フラスコ中において、ピペロニルクロリド１７．０６ｇ（１００ｍｍｏｌ）を酢酸８．５ｍｌに溶解し、この溶液に、ヘキサメチレンテトラミン１０．５１ｇ（７５ｍｍｏｌ）を混合し、１１５〜１２５℃において、還流しながら、２時間加熱・撹拌を施して、ピペロニルクロリド／ヘキサメチレンテトラミン塩を含む混合液（１）を調製した。
得られたピペロニルクロリド／ヘキサメチレンテトラミン塩と酢酸とを含有する混合液（１）に、水８．５ｍｌと濃度３５質量％の塩酸６．３ｍｌを、１１５〜１２５℃において、還流しながら滴下混合した。得られた混合反応液はｐＨ：２〜４（ｐＨ試験紙）を有していた。さらに、この混合反応液に９０〜１００℃の温度において２時間の加熱及び撹拌を施して、ヘリオトロピンを製造した。
上記反応の終了後、得られた反応液を室温まで冷却し、これに酢酸エチル１００ｍｌを混合して、分液・抽出し、得られた有機層を、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。洗浄された有機層中の溶液を、高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）に供して定量分析したところ、ヘリオトロピンの収量は、１１．５９ｇであった。ピペロニルクロリド基準の反応収率は７７．２％、ヘキサメチレンテトラミン基準の反応収率は１０３％であり、相乗平均反応収率は８９％であった。
実施例６（ヘリオトロピンの合成：ヘキサメチレンテトラミンのベンジルクロライド化合物に対するモル比：０．８５）
２００ｍｌの３ッ口フラスコ中において、ピペロニルクロリド１７．０６ｇ（１００ｍｍｏｌ）を酢酸８．５ｍｌに溶解し、この溶液に、ヘキサメチレンテトラミン１１．９２ｇ（８５ｍｍｏｌ）を混合し、１１５〜１２５℃において、還流しながら、２時間加熱・撹拌を施して、ピペロニルクロリド／ヘキサメチレンテトラミン塩を含む混合液（１）を調製した。
得られたピペロニルクロリド／ヘキサメチレンテトラミン塩と酢酸とを含有する混合液（１）に、水８．５ｍｌと濃度３５質量％の塩酸６．３ｍｌを、１１５〜１２５℃において、還流しながら滴下混合した。得られた混合反応液はｐＨ：２〜４（ｐＨ試験紙）を有していた。さらに、この混合反応液に、９０〜１００℃の温度において２時間の加熱・撹拌を施して、ヘリオトロピンを製造した。
上記反応の終了後、得られた反応液を室温まで冷却し、これに酢酸エチル１００ｍｌを混合して、分液・抽出し、得られた有機層を、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。洗浄された有機層中の溶液を、高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）に供して定量分析したところ、ヘリオトロピンの収量は、１２．９８ｇであった。ピペロニルクロリド基準の反応収率は８６．４％、ヘキサメチレンテトラミン基準の反応収率は１０１．７％、相乗平均反応収率は９４％であった。
実施例７（ヘリオトロピンの合成：ヘキサメチレンテトラミンのベンジルクロライド化合物に対するモル比：０．９５）
２００ｍｌの３ッ口フラスコ中において、ピペロニルクロリド１７．０６ｇ（１００ｍｍｏｌ）と純度９６％以上の酢酸８．５ｍｌとを混合し、これに、ヘキサメチレンテトラミン１３．３２ｇ（９５ｍｍｏｌ）を加え、１１５〜１２５℃の温度において、還流下、２時間撹拌を行って、ピペロニルクロライド／ヘキサメチレンテトラミン塩（１）を含む混合液（１）を調製した。次に、この混合反応液（ｐＨ：２〜４；ｐＨ試験紙）に、水８．５ｍｌと濃度３５重量％の塩酸水溶液６．３ｍｌとを、１１５〜１２５℃の温度において、還流下にて滴下後、さらに９０〜１００℃の温度において、２時間撹拌を行ってヘリオトロピンを合成した。反応終了後、得られた反応液を室温まで放冷後、酢酸エチル１００ｍｌを用いて分液・抽出し、得られた有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。洗浄後、得られた有機層の溶液を高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）にて定量分析したところヘリオトロピンの収量は、１１．６１ｇであった。ピペロニルクロリド基準の反応収率は７７．３％、ヘキサメチレンテトラミン基準の反応収率は８１．３％であり、相乗平均反応収率は７９％であった。
実施例８（ヘリオトロピンの合成：ヘキサメチレンテトラミンのベンジルクロライド化合物に対するモル比：０．５０）
２００ｍｌの３ッ口フラスコ中において、ピペロニルクロリド１７．０６ｇ（１００ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンテトラミン７．０１ｇ（５０ｍｍｏｌ）、純度９６％以上の酢酸８．５ｍｌからなる混合液（２）に、水８．５ｍｌ及び濃度３５質量％の塩酸水溶液６．３ｍｌを加え、得られた混合反応液（ｐＨ：２〜４；ｐＨ試験紙）を９２〜９５℃の温度において、４時間還流を行って、ヘリオトロピンを合成した。反応終了後、得られた反応液を室温まで放冷後、酢酸エチル１００ｍｌを用いて分液・抽出し、得られた有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。洗浄後、得られた有機層の溶液を高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）にて定量分析したところヘリオトロピンの収量は９．５ｇであった。ピペロニルクロリド基準の反応収率は６３．３％、ヘキサメチレンテトラミン基準の反応収率は１２７％であり、相乗平均反応収率は８９％であった。
実施例９（４−メトキシベンズアルデヒドの合成：ヘキサメチレンテトラミンのベンジルクロライド化合物に対するモル比：０．３３）
５０ｍｌの２ッ口フラスコに４−メトキシベンジルクロリド７．９９ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンテトラミン２．３１ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）、純度９６％以上の酢酸２．９ｍｌとを混合し、１１５〜１２５℃の温度において、還流下、３時間撹拌を行って、４−メトキシベンジルクロライド／ヘキサメチレンテトラミン塩を含む反応液（１）を調製した。次に、この反応液（１）に、水２．９ｍｌと濃度３５質量％の塩酸水溶液２．１ｍｌとを、１１５〜１２５℃の温度において、還流下にて滴下し、得られた混合反応液（ｐＨ：２〜４；ｐＨ試験紙）に、９０〜１００℃の温度において、３時間撹拌を施して、４−メトキシベンズアルデヒドを合成した。反応終了後、得られた反応液を室温まで放冷後、酢酸エチル１００ｍｌを用いて分液・抽出し、得られた有機層を水洗し、さらに飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄した。洗浄後、得られた有機層の溶液を高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）にて分析したところ４−メトキシベンズアルデヒドの収量は６．１ｇであった。４−メトキシベンジルクロリド基準の反応収率は８９．６％、ヘキサメチレンテトラミン基準の反応収率は２７１％であり、相乗平均反応収率は１５６％であった。
比較例１（ヘリオトロピンの合成、ヘキサメチレンテトラミンのベンジルクロライド化合物に対するモル比：２．０）
２００ｍｌの３ッ口フラスコにピペロニルクロリド１７．０６ｇ（１００ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンテトラミン２８．０４ｇ（２００ｍｍｏｌ）、酢酸３４ｍｌ、水３４ｍｌ、及び濃度３５重量％の塩酸水溶液２５ｍｌとを記載の順に混合し、実施例１と同様の温度に加熱し、９０〜１００℃において、４時間撹拌を行って、ヘリオトロピンを含む反応液を調製した。この反応液を室温まで放冷後、酢酸エチル１００ｍｌを用いて分液・抽出し、得られた有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次に洗浄した。洗浄後、得られた有機層の溶液を高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）にて定量分析したところ、ヘリオトロピンの収量は１２．２ｇであった。ピペロニルクロリド基準の反応収率は８１．４％であったが、ヘキサメチレンテトラミン基準の反応収率は４０．６％という低い値であって、多量のヘキサメチレンテトラミンが消費排出された。このため、相乗平均反応収率は５７％であった。
比較例２（ヘリオトロピンの合成、ベンジルクロライドに対するヘキサメチレンテトラミンのモル比：０．１）
２００ｍｌの３ッ口フラスコ中においてピペロニルクロリド１７．０６ｇ（１００ｍｍｏｌ）と酢酸８．５ｍｌとを混合し、さらに、ヘキサメチレンテトラミン１．４０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を混合し、実施例１と同様にして、２時間還流しながら撹拌して、ピペロニルクロライド／ヘキサメチレンテトラミン塩含有反応液を調製した。
前記反応液を実施例１と同様にして、還流しながら、水８．５ｍｌ及び濃度３５重量％の塩酸水溶液６．３ｍｌを滴下し、得られた混合反応液（ｐＨ：２〜４；ｐＨ試験紙）を、さらに２時間撹拌を施して、ヘリオトロピンを合成した。得られた反応液を、室温まで放冷後、これに酢酸エチル１００ｍｌを混合して分液・抽出し、得られた有機層を、水、飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次に洗浄した。洗浄された有機層中の溶液を、高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）にて定量分析したところヘリオトロピンの収量は、１．７ｇであった。ピペロニルクロリド基準の反応収率は１１．３％、ヘキサメチレンテトラミン基準の反応収率は１１３％であり、相乗平均反応収率は３６％であった。
比較例３（ヘリオトロピンの合成、ベンジルクロライド化合物に対するヘキサメチレンテトラミンのモル比：０．１５）
２００ｍｌの３ッ口フラスコにピペロニルクロリド１７．０６ｇ（１００ｍｍｏｌ）と酢酸８．５ｍｌとを混合し、次いで、ヘキサメチレンテトラミン２．１０ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加え、実施例１と同様に加熱し、還流下、２時間撹拌を行って、ピペロニルクロライド／ヘキサメチレンテトラミン塩を含む反応液を調製した。
上記反応液を、実施例１と同様にして、還流しながら、この反応液に水８．５ｍｌと濃度３５重量％の塩酸水溶液６．３ｍｌとを滴下し、得られた混合反応液（ｐＨ：２〜４；ｐＨ試験紙）を実施例１と同様の温度において、さらに２時間撹拌を行って、ヘリオトロピンを合成した。得られた反応液を室温まで放冷後、これに酢酸エチル１００ｍｌを混合して分液・抽出し、得られた有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。
洗浄後、得られた有機層の溶液を高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）にて定量分析したところヘリオトロピンの収量は、３．０６ｇであった。すなわち、ピペロニルクロリド基準の反応収率は２０．３％、ヘキサメチレンテトラミン基準の反応収率は１３６％であり、相乗平均反応収率は５３％であった。
比較例４（ヘリオトロピンの合成、ベンジルクロライドに対するヘキサメチレンテトラミンのモル比：１．０５）
２００ｍｌの３ッ口フラスコ中においてピペロニルクロリド１７．０６ｇ（１００ｍｍｏｌ）と酢酸８．５ｍｌとを混合し、これにヘキサメチレンテトラミン１４．７２ｇ（１０５ｍｍｏｌ）を加え、実施例１と同様に加熱し還流下に、２時間の撹拌を施して、ピペロニルクロライド／ヘキサメチレンテトラミン塩を含む反応液を調製した。この反応液に、実施例１と同様にして、加熱し、これを還流しながら、水８．５ｍｌと濃度３５重量％の塩酸水溶液６．３ｍｌとを滴下し、得られた混合反応液（ｐＨ：２〜４；ｐＨ試験紙）に、実施例１と同様に、２時間の撹拌を施した。得られた反応液を室温まで放冷後、酢酸エチル１００ｍｌを混合して分液・抽出し、得られた有機層を、水、飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次に洗浄した。洗浄後、得られた有機層の溶液を高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）にて定量分析したところヘリオトロピンの収量は、１０．４６ｇであった。ピペロニルクロリド基準の反応収率は６９．７％、ヘキサメチレンテトラミン基準の反応収率は６４．７％であり、相乗平均反応収率は６８％であった。
比較例５（４−メトキシベンズアルデヒドの合成、ヘキサメチレンテトラミンのベンジルクロライド化合物に対するモル比：２．０）
１００ｍｌの２ッ口フラスコ中において４−メトキシベンジルクロリド７．９９ｇ（５０ｍｍｏｌ）ヘキサメチレンテトラミン１４．０２ｇ（１００ｍｍｏｌ）及び酢酸１７ｍｌを混合し、この混合液を、実施例１と同様に、加熱しながら還流下、３時間撹拌を行って、４−メトキシベンジルクロライド／ヘキサメチレンテトラミン塩を含む混合液を調製した。この混合液に、水１７ｍｌと濃度３５質量％の塩酸水溶液１３ｍｌとを混合し、得られた混合反応液（ｐＨ：２〜４；ｐＨ試験紙）を実施例１と同様に、加熱しながら還流下にて、４−メトキシベンズアルデヒドを合成した。反応終了後、得られた反応液を室温まで放冷し、これに酢酸エチル１５０ｍｌを添加して分液・抽出し、得られた有機層を水、飽和重曹水、及び飽和食塩水により順次洗浄した。洗浄後、得られた有機層の溶液を高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）にて定量分析したところ４−メトキシベンズアルデヒドの収量は２．５ｇであった。４−メトキシベンジルクロリド基準の反応収率は３６．７％、ヘキサメチレンテトラミン基準の反応収率は１８．３％であり、相乗平均反応収率は２６％であった。
本発明方法による実施例１〜８において、その溶剤としての酢酸の使用量は、従来技術による比較例１の酢酸使用量に対して、１／４の量であり、また、実施例９においても比較例５の酢酸使用量に対して、１／５以下の量であった。すなわち本発明方法において、溶剤として使用された酢酸の使用量を大幅に削減することが可能になった。
本発明方法による実施例１〜９において、目的化合物の相乗平均反応収率；Ｃは７９〜１５６％であった。これに対して、モル比が、０．２５未満の場合（比較例２，３）、相乗平均反応収率；Ｃは、３６〜５３％であり、モル比１．０以上の場合（比較例１，４，５）のＣは、２６〜６８％であって、いずれも、本発明方法には及ばないことが確認された。
本発明方法は、ヘキサメチレンテトラミンの使用量を少なくし、しかも工業的反応効率を満足できる水準に保持し、その上、反応廃棄物の発生量を少なくし、反応廃棄物の処理コストを低下させることに成功したものであって、実用上高い効果を有するものである。
Claims (8)
- 下記一般式（Ｉ）により表される脱離性基含有ベンジル化合物：
〔上記式（Ｉ）において、Ｌはハロゲン原子、ヒドロキシスルホニルオキシ基、置換基を有している又は有していないアルキルスルホニルオキシ基、及び置換基を有している又は有していないアリールスルホニルオキシ基から選ばれた脱離性基を表し、ｘ、ｙ、ｚは、アルコキシ置換基の数で、それぞれ０または１の整数を表し、かつ、ｘ＋ｙ＋ｚが１〜３となる整数の組み合わせで、Ｒ１〜Ｒ３は、それぞれ互に独立に、水素原子、或いは置換基を有している又は有していない炭化水素基を表し、若しくはｘ＋ｙ＋ｚが整数２または３を表す場合、アルコキシ置換基：ＯＲ１、ＯＲ２、ＯＲ３のうち、任意の２つが、互に結合してアルキレンジオキシ基を形成し、ベンゼン環上の互に隣り合う位置の２個の炭素原子とともに環状構造を形成することが出来る。〕
と、ヘキサメチレンテトラミンとを、溶剤中において反応させて生成したベンジル化合物／ヘキサメチレンテトラミン塩と、溶剤とを含む混合液（１）、又は前記式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物と、その溶剤と、ヘキサメチレンテトラミンとの混合液（２）に、水と酸とを混合して、混合反応液を調製し、この混合反応液を、加熱・還流下において反応に供して、下記一般式（ＩＩ）で表されるベンズアルデヒド化合物：
〔上記式（ＩＩ）中、Ｒ１〜Ｒ３及びｘ＋ｙ＋ｚは、前記定義のとおりである。〕
を製造するに際し、前記混合液（１）の調製に用いられたヘキサメチレンテトラミンのモル量、又は前記混合液（２）中に含まれるヘキサメチレンテトラミンのモル量の、式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物のモル量に対するモル比を０．２５以上、但し１．００未満に調整することを特徴とするベンズアルデヒド化合物の製造方法。 - 前記式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物が、下記一般式（ＩＩＩ）で表される３，４−アルキレンジオキシベンジル化合物：
〔上記式（ＩＩＩ）中、Ｌは、請求の範囲第１項において定義したとおりであり、Ｒ４はアルキレン基を表す。〕
である、請求の範囲第１項に記載の方法。 - 前記式（ＩＩＩ）の３，４−アルキレンジオキシベンジル化合物が、３，４−メチレンジオキシベンジル化合物である、請求の範囲第２項に記載の方法。
- 前記式（ＩＩ）の化合物の製造工程において、前記混合反応液のｐＨが６以下に調製される、請求の範囲第１項に記載の方法。
- 前記式（ＩＩ）の化合物の製造工程において、前記酸が硫酸、リン酸、塩酸、脂肪族カルボン酸、トリフルオロ酢酸及び、脂肪族スルホン酸、芳香族スルホン酸、及びフルオロ脂肪族スルホン酸から選ばれた少なくとも１種を含む、請求の範囲第１項に記載の方法。
- 前記式（Ｉ）の溶剤が、脂肪族カルボン酸、有機スルホン酸、脂肪族アルコール、脂肪族炭化水素、アミド化合物、尿素化合物、エーテル化合物、芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素化合物、ニトロ化芳香族炭化水素化合物、ハロゲン化炭化水素化合物、脂肪族カルボン酸エステル化合物、ニトリル化合物、スルホキシド化合物、及びスルホン酸化合物から選ばれた１種以上を含む、請求の範囲第１項に記載の方法。
- 一般式（Ｉ）の脱離性基含有ベンジル化合物が、下記一般式（ＩＶ）により表されるベンゼン化合物：
〔上記式（ＩＶ）中ｎ及びＲは請求項において定義したとおりである〕
を、ホルムアルデヒド又はその多量体、及び塩化水素によるＢｌａｎｃ−Ｑｕｅｌｅｔ反応によってクロロメチル化して得られ、かつ下記式（Ｖ）により表されるベンジルクロライド化合物：
〔上記式（Ｖ）中、Ｒ１〜Ｒ３及びｘ、ｙ、ｚは請求項１において定義したとおりである〕
である、請求の範囲第１項に記載の方法。 - 前記式（Ｖ）のベンジルクロライド化合物が、ピペロニルクロリドである、請求の範囲第７項に記載の方法。
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