WO2008023836A1

WO2008023836A1 - Procédé de fabrication d'un composé du benzaldéhyde

Info

Publication number: WO2008023836A1
Application number: PCT/JP2007/066820
Authority: WO
Inventors: Takashi Doi; Yoshihiro Yoshida; Satoru Fujitsu
Original assignee: Ube Industries, Ltd.
Priority date: 2006-08-23
Filing date: 2007-08-23
Publication date: 2008-02-28
Also published as: CN101506134A; JP4935819B2; JPWO2008023836A1; TW200821281A; CN101506134B

Description

ベンズアルデヒド化合物の製造方法

技術分野

本発明は、例えば脱離性基（例えばハロゲン原子など）を有するベンジル化合物とへキサメチレンテトラミンとのソムレー（Somme 1

明

et) 反応によりベンズアルデヒド化合物を製造する方法に関するものである。更に詳しく述べるなら田ば . 、本発明は脱離性基を有するベンジル化合物と、へキサメチレンテト書ラミンとのソムレー反応によりべンズアルデヒド化合物を製造するに際し、へキサメチレンテトラミンの使用量を、少なくして、目的化合物を工業的に満足できる収率をもって製造し、しかも反応廃棄物の生成量を削減することを可能にする、工業的に有利な方法に関するものである。

本発明方法により製造されるべンズアルデヒド化合物は、医薬及び農業薬品の合成中間体及び香料として、有用な化合物である。

背景技術

本発明方法の背景技術は、下記文献に記載されている。

【特許文献 1】特開 2002— 193872号公報

【特許文献 2】特開昭 54— 135770号公報

【非特許文献 1】 R. C. Larock, Comprehensive Organic Trans f ormat ions. Second edi t ion, ppll98〜 1620 (1999) , lohn Wi 1 ey & Sons, Inc.

【非特許文献 2】 Organic React ions, Chapter4, The Somme 1 e t react ion, ppl97〜217 (1954) John Wiley & Sons, Inc.

【非特許文献 3】 Food and Cosmetics Toxicology, Volume 12 , Issues 7-8, December 1974, pp907〜908

これまで芳香族アルデヒドの製造方法としては、ベンジルアルコール誘導体を酸化あるいは脱水素する方法、ベンゾィルハライド誘導体を還元する方法（Rosenmund還元）、ジハロメチルベンゼン誘導体を加水分解する方法、芳香族炭化水素に無水塩化銅（ I ) 及び塩化アルミニウムを触媒として塩化水素と一酸化炭素を作用させた後、加水分解する方法（Gattermann— Koch反応）、芳香族炭化水素に塩化アルミニウムを触媒としてシアン化水素と塩化水素を作用させた後、加水分解する方法（Gattermannのアルデヒド合成）及びべンジル化合物を酸化する方法等が知られている。

しかし、これらの方法では、非特許文献 1 に記載されているように、その原料であるべンジルアルコール化合物、ベンゾィルハライド化合物又はジハロメチルベンゼン化合物を得るまでの合成が煩雑な場合があること、また毒性の高い一酸化炭素やシアン化水素などを使用する芳香族アルデヒド合成についても安全性の問題があることから、工業的な製造方法としては十分とはいえなかった。

一方、前記以外の方法としては、例えば特許文献 1及び非特許文献 2 に記載されているように、ベンジル化合物とへキサメチレンテトラミンとを酢酸水溶液中にて反応させることにより、前記べンジル化合物に対応するべンズアルデヒド化合物を得るソムレー（ Somm elet) 反応が知られている。

従来、このソムレー反応では、反応収率を向上させるため、ベンジル化合物に対して過剰量のへキサメチレンテトラミンが使用されており、例えば、非特許文献 2では、ベンジル化合物のモル量に対して、その 2倍以上のモル量のへキサメチレンテトラミンを必要とする旨の記載がある。しかし、このようにすると、反応終了後の処理工程において、過剰分のへキサメチレンテトラミンに由来する反応廃棄物を処理する操作が新たに必要となり、目的化合物の単離、精製まで考慮すると、煩雑で効率性の低いこのような製造方法は、工業的には改善を要する方法であった。

ベンズアルデヒド化合物のうち、ピぺロナ一ルは、例えば、非特許文献 3 に記載されているように、ヘリオトロープ花精油の調合主剤として用いられ、さらに一般香粧品に広く用いられる香料原料である。

ソムレー反応によりピぺロナールを製造する方法として、例えば、特許文献 2 には、塩化ピぺロニルとへキサメチレンテトラミンとの塩を用いる方法が、報告されている。

特許文献 2 に記載されている塩化ピぺロ一ルとへキサメチレンテ卜ラミンとの塩の調製には、収率を向上させるために、塩化ピぺロ一ルと、へキサメチレンテ卜ラミンとをク □ Dホルムなどの非プ口卜ン性溶媒中で反応させ、生成した塩を一旦濾過などにより単離し

、次いで、この塩をソムレ一反応に供して、ベンズアルデヒド化合物を製造している。

しかし、この方法においても、生成したを一旦単離、精製して用いるため、その操作は煩雑であり、また、それに加え、ソムレー反応において、アンモニアを含む酢酸水溶液又はプロピオン酸水溶液を溶剤として用い、このときのアンモニアの使用量が、塩化ピぺロニルとへキサメチレンテトラミンとの塩 1 モルに対し、 0. 5〜4 モル、好ましくは 2〜 3. 5モルという大量であるため、新たにアンモニァ由来の廃棄物が大量に生成し、そのために環境的負荷が増大するという問題を生じ、このためこの方法は、工業的に優れた方法とは言い難かった。

また、引用文献 2 には、塩の製造に用いられる塩化ピぺロニルと、へキサメチレンテ卜ラミンとの使用量比については全く記載がない発明の開示

ソムレー反応を用いるベンズアルデヒド化合物の製造方法において、従来、出発べンジル化合物に対して、過剰量のへキサメチレンテトラミンが使用されてきた。しかし、本発明の発明者らは、へキサメチレンテトラミンが 1 分子当り 4個のアミン性窒素原子（> N - ) を有しているから、へキサメチレンテトラミン 1分子に対し、 1 〜 4分子のベンジル化合物（例えばベンジルク口ライド化合物）が結合して、複数種の塩が形成される可能性があることに着目して、鋭意研究を続け、その結果、本発明を完成した。

本発明は、脱離性基を有するベンジル化合物とへキサメチレンテトラミンとから、ベンズアルデヒド化合物を製造するに際し、へキサメチレンテトラミンの使用量を従来方法における使用量よりも大幅に削減し、しかも、工業上十分満足できる収率をもって、目的べンズアルデヒド化合物を製造する方法を提供しょうとするものである。

本発明のベンズアルデヒド化合物の製造方法は、下記一般式（ I ) により表される脱離性基含有べンジル化合物：

〔上記式（ I ) において、 Lはハロゲン原子、ヒドロキシスルホニルォキシ基、置換基を有している又は有していないアルキルスルホニルォキシ基、及び置換基を有している又は有していないァリールスルホニルォキシ基から選ばれた脱離性基を表し、 x、 y、 zは、アルコキシ置換基の数であって、それぞれ 0または 1の整数を表し、かつ、 x + y + zが 1〜 3 となる整数の組み合わせであり、 R¹ 〜R³は、それぞれ互に独立して、水素原子、或いは置換基を有している又は有していない炭化水素基を表し、若しくは、 x + y +z が整数 2または 3 を表す場合、アルコキシ置換基： O R 〇 R²、 O R ³のうち、任意の 2つが、互に結合してアルキレンジォキシ基を形成し、ベンゼン環上の互に隣り合う位置の 2個の炭素原子とともに環状構造を形成することが出来る。〕

と、へキサメチレンテ卜フミンとを、溶剤中において反応させて、生成したベンジル化合物ノへキサメチレンテトラン塩と、溶剤とを含む混合液（ 1 ) 、又は前記式（ I ) の脱離性基含有ベンジル化合物と、溶剤と、へキサメチレンテ hラミンとの混合液（ 2 ) に、水と酸とを混合して、混合反応液を製し、この fit,合反応液を、加熱 · 還流下において反応に供して、下 ϋ ^ 7ϋΧ ( Π ) で表されるベンズアルデヒド化合物：

〔上記式（ Π ) 中、 R '〜R³及び x、 y、 z は、前記定義のとおりである。〕

を製造するに際し、前記混合液（ 1 ) の調製に用いられたへキサメチレンテトラミンのモル量、又は前記混合液（ 2 ) 中に含まれるへキサメチレンテトラミンのモル量の、式（ I ) の脱離性基含有ベンジル化合物のモル量に対するモル比を 0.25以上、但し 1.00未満に調整することを特徴とするものである。

本発明方法において記式（ I ) の脱離性基含有べンジル化合物が、下記一般式（m )

表される 3 , 4 —アルキレンジォキシベンジル化合物：

〔上記式（m ) 中、 L 前記定義のとおりであり、 R ⁴はアルキレン基を表す。〕

であることが好ましい

本発明方法において . 前記式（Π ) の 3， 4 —アルキレンジォキシベンジル化合物が、 3， 4 —メチレンジォキシベンジル化合物であることが好ましい。

本発明方法において、刖目己式 ( Π の化合物の製造工程における前記反応混合液の PHが 6以下に調製れることが好ましい。

本発明方法において、前記式 ( Π の化合物の製造工程において、前記酸が硫酸、リン酸、塩酸、脂肪族カルポン酸、トリフルォロ酢酸及び、脂肪族スルホン酸、芳香族スルホン酸、及びフルォロ脂肪族スルホン酸から選ばれた少なくとも 1種を含むことが好ましい本発明方法において、前記式（ I ) の溶剤が、脂肪族カルボン酸

、有機スルホン酸、脂肪族アルコール、脂肪族炭化水素、アミド化合物、尿素化合物、エーテル化合物、芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素化合物、ニトロ化芳香族炭化水素化合物、八ロゲン化炭化水素化合物、脂肪族カルボン酸エステル化合物、二トリル化合物、スルホキシド化合物、及びスルホン酸化合物から選ばれた 1 種以上を含むことが好ましい。

本発明方法において、一般式（ I ) の脱離性基含有べンジル化合物は、市販品を用いることもできるが、下記一般式（IV) により表されるベンゼン化合物：

Vゾ

〔上記式（IV) 中、 R'〜R³及び x、 y、 zは、前記定義のとおりである〕

を、ホルムアルデヒド又はその多量体、及び塩化水素による Blanc 一 Quelet反応によってクロロメチル化して得られ、かつ下記式（V ) により表されるベンジルクロライド化合物：

〔上記式（V) 中、 R'〜R³及び x、 y、 zは、前記定義のとおりである〕

を使用することもできる。

本発明方法により、脱離性基を有するベンジル化合物とへキサメチレンテトラミンとから、ベンズアルデヒド化合物を製造するに際し、へキサメチレンテトラミンの使用量を少なくし、また、それに伴って、溶剤、例えば酢酸の使用量を少なくして、しかも、工業的に満足できる反応効率をもって、ベンズアルデヒド化合物を製造することを可能にするものであり、それによつて、反応廃棄物の生成量を著しく減少させ、反応廃棄物による環境負荷を少なくすることが可能になる。発明を実施するための最良の形態

本発明に係るベンズアルデヒド化合物の製造方法において、出発原料として用いられる脱離性基を有するベンジル化合物は、下記一般式（ I ) により表される。

上記式（ I ) において Lは、ハロゲン原子、ヒドロキシスルホニルォキシ基、置換基を有している又は有していないアルキルスルホ二ルォキシ基、及び置換基を有している又は有していないァリールスルホニルォキシ基から選ばれた脱離性基を表し、

x、 y、 z は、アルコキシ置換基の数で、それぞれ 0または 1の整数を表し、かつ、 X + y + z力 1 〜 3 となるような整数の組み合わせで、 R i〜 R 3は、それぞれ互に独立に、水素原子、或いは置換基を有している又は有していない炭化水素基を表し、若しくは、 X + y + zが整数 2または 3を表す場合、ァルコキシ置換基：〇 R ¹、

〇 R ²、〇 R ³のうち、任意の 2つが、互に A

TO αしてアルキレンジォキシ基を形成し、ベンゼン環上の互に隣 Ό α う ίι'ι Μの 2個の炭素原子とともに環状構造を形成することが出来る。

前記式（ I ) の脱離性基含有べンジル化合物において、 Lにより表されるハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子である。また、 Lにより表され、置換基を有していないアルキルスルホニルォキシ基としては、メタンスルホ二ルォキシ基を例示することができ、置換基を有するアルキルスルホニルォキシ基としては、トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ基などのような八ロアルキルスルホニルォキシ基を例示することができる。さらに、 Lにより表され、置換基を有していないァリールスルホニルォキシ基として、ベンゼンスルホ二ルォキシ基を例示することができ、置換基を有するァリールスルホニルォキシ基としては、トルエンスルホニルォキシ基をあげることができる。

本発明方法において、脱離性基 Lは、ハロゲン原子であることが好ましく、塩素原子又は臭素原子であることがより好ましい。

一般式（ I ) の脱離性基含有べンジル化合物において、 R '〜 R ³ により表され、置換基を有していない炭化水素基としては、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、へキシル基等の炭素数 1〜 9 の直鎖状アルキル基又は炭素数 3〜 12の分岐鎖状アルキル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基等の炭素数 3〜 12の環状アルキル基、ビニル基、ァリル基、プロぺニル基等の炭素数 2〜 10の直鎖状アルケニル基、イソプ口ぺニル基、イソプレニル基、ゲラニル基等の炭素数 3〜 12の分岐鎖状アルケニル基、シクロプロぺニル基、シクロブテニル基、シク口ペンテニル基等の炭素数 3〜 12の環状アルケニル基、フエニル基、ビフエ二ル基、ナフチル基等のァリール基、ェチニル基、及びブ口パルギル基等の炭素数 2〜 9のアルキニル基などが挙げられる。なお、これらの基は、それぞれ各種異性体を包含する。

また、置換基を有する炭化水素基（R '〜 R ³ ) は、前記炭化水素基に置換基が結合したものであって、このような置換基としては、酸素原子含有置換基、窒素原子含有置換基及び硫黄含有置換基などがある。

酸素原子含有置換基には、酸素原子を介して前記炭化水素基に結合する置換基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルォキシ基、へキシルォキシ基、へプチルォキシ基、ベンジルォキシ基等のアルコキシ基；フエノキシ基、トルイルォキシ基、ナフチルォキシ基等のァリールォキシ基などがあり、その他にァセチル基、プロピオニル基、ァクリロイル基、ビバロイル基、シクロへキシルカルボニル基、ベンゾィル基、ナフトイル基等のァシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の炭素数 1 〜 9 のアルコキシカルポニル基、フエノキシカルボニル基等のァリールォキシカルポニル基が包含される。なお、これらの基は、それぞれ各種異性体を含む。

窒素原子含有置換基としては、シァノ基及びニトロ基が例示され、窒素原子含有置換基により置換された炭化水素基としては、例えば、シァノメチル基、ニトロメチル基等の炭素原子数が 1 から 8のシァノアルキル基又はニトロアルキル基；シァノフエニル基、ニト口フエニル基等のシァノアリール基及び二トロアリール基が挙げられる。

硫黄原子含有置換基としては、硫黄原子を介して、前記炭化水素基に結合する置換基、例えば、メチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基等の炭素原子数が 1 から 8 のアルキルチオ基、フエニルチォ基、トルイルチオ基、ナフチルチオ基等のァリールチオ基等が挙げられる。なお、これらの基は、それぞれ各種異性体を含む。

一般式（ I ) において、 x 、 y 、 z はアルコキシ置換基の数であつて、 0 または 1 の整数を表し、かつ、 x + y + zが 1 〜 3 となる整数の組み合わせである。一般式（ I ) の化合物は、 x + y + zが整数 2 又は 3である場合、アルコキシ置換基： O R 〇 R ²、 O R ³は、ベンゼン核に結合する位置に格別の制限がない態様と、及び任意の 2個のアルコキシ置換基が互に結合してアルキレンジォキシ基を形成し、ベンゼン核の互に隣接する位置にある 2個の炭素原子とともに環状構造を形成する態様とを包含する。 2個のアルコキシ置換基が結合して形成される—〇 _ R⁴ —〇一基において、 R⁴は、アルキレン基、例えば、メチレン及びエチレン基を表す。好ましい、一〇— R⁴ — O—基としてはメチレンジォキシ基（一〇 _CH₂—〇 -) 及びエチレンジォキシ基（一〇— C₂H₄ _ 0— ) などがある。一般式（ I ) で表わされる脱離性基含有べンジル化合物としては

、例えば、（ 1 ) ピぺロニルフ□り Η 、ピぺロ一ルクロリド、ピぺロニルブロミド、ピぺロニルョ一ジ Η 、 3 , 4 ェチレンジォキシ

ヽ

ベンジルフロリド、、 3 , 4 ―ェチレノジォキシベヽ

ノジルクロリド、

3， 4—ェチレンン才キシベンジルブ □ミド、 3 4一エチレンジォキシベンジルョージド等のアルキレンジォキシベンジル八ライド

ヽ

類；（ 2 ) 4 -メトキシべノジルク D りド、 4 ―メ卜キシベンジルプロミド、 3， 4一ジメ卜キシベンシルクロリ、 3 , 4—ジメ卜キシベンジルブ口ミド、 2 ， 5 -ジメ卜キシべンンルクロリド、 2

， 5 —ジメトキシベンジルブ □ミド、 3 , 4 , 5 ― 卜リメ卜キシべンジルクロリド、 3 , 4 , 5ー卜リメ卜キシべンシルブロミド、 2

ヽ

, 3， 4— 卜リメ卜キシべノジルク □ U ド、、 2 ， 3 ， 4一卜リメ卜キシベンジルブ □ミド、 2 ， 3， 6 ―卜リメ卜キシベンジルクロリ

、■*·

ド、 2 , 3， 6 一卜りメ卜キシベンンルブロミ F 、 2 , 4， 6— 卜リメ卜キシベンジルクロリ、 2 , 4 ， 6 — 卜 Uメ卜キシベンジルブロミド等のァルコキシべンジル八ライド類； ( 3 ) 4ーヒドロキシベンジルクロリド、 4—ヒドロキシベンジルブ Πミド、 3 , 4 - ジヒドロキシべンジルクロド、、 3 4—ジヒ Η □キシベンジルブ

□ S ド、 2， 5 ージヒドロキシベンシルクロリド' 、 2 , 5—ジヒドロキシベンジルブロミド、 3 ， 4 , 5一卜 U ヒド' キシベンジルク口リド、 3， 4 ， 5 — 卜リヒドロキシベンジルブ □ミド、 2 , 3 , 4 — トリヒドロキシベンジルクロリド、 2 3 4 一卜りヒ Fロキシベンジルブ口ミド、 2 , 3 , 6 - 卜 U ヒド□キシべンジルク □ U ド、 2 , 3 ， 6 - 卜 ' J ヒドロキシベンジルブ□ ド'、 2 ， 4 6 一トリヒドロキシベンジルクロ U ド、、 2 , 4 , 6 卜 U ヒド□キシベンジルブロミド等のヒドロキシベンジル八ラィ類； ( 4 ) 3 一メ卜キシ一 4 ーヒドロキシベンジルクロリド、 3 ヒドロキシ ― 4 一メ卜キシベンジルクロリド、 3 一メトキシー 4 ヒドロキシベンンルプロミド、 3 —ヒドロキシ一 4 ーメ卜キシベンジルブ口ミ、 3 一エトキシ一 4 ーヒドロキシベンジルクロリ 3 一ヒド□キシ一 4 —エトキシベンジルクロリド、 3 -ェ卜キシ 4 一ヒド□キシべンジルブロミド、 3 —ヒドロキシ _ 4 一エトキベンジルブ π S F 、 2 —メトキシ一 5 —ヒドロキシベンジルク□ ド、 2 —ヒ Fロキキシリト

シ一 5 —メトキシベンジルク P U ド、 2 -メシ一 5 —ヒ Fロキシベノジルブロミド、 2 ―ヒド口キシー 5—メキシベンジルブ口ミド、 2 —エトキシ一 5 ―ヒド□キシべンジルク □ U ド、、 2 ―ヒド

、、、

ロキシ — 5 -ェ卜キシベンンルク□ U ド、 2 -ェ卜キシー 5 ―ヒドロキシベンジルブ口、 2 ーヒドロキシ一 5 一ェ卜キシべンジルブ口ド等のヒドロキシ ―メ卜キシ一ベンジル八ライド類； ( 5 ) 卜ルェンスルホン酸一 3 4 一メチレンジォ十シベンジルェステル

、卜ルエンスルホン酸 ― 3 4 一エチレンジォキシべンジルェステル、卜ルエンスルホン酸 ― 4 一メトキシベンジルエステル、卜ルェンスルホン酸— 3 , 4 —ジメ卜キシベンジルエステル、トルエンスルホン酸— 2 ， 5 —ジメトキシべンジルエステル、ベンゼンスルホン酸一 3 , 4—メチレンジォキシベンジルエステル、ベンゼンスルホン酸— 3 , 4—エチレンジォキシベンジルエステル、ベンゼンスルホン酸一 4 ーメトキシベンジルェステル、ベンゼンスルホン酸一 3 , 4 —ジメトキシベンジルエスル、ベンゼンスルホン酸— 2 ， 5ージメトキシベンジル： tステル等のベンゼンスルホン酸べンジルエステル類；（ 6 ) メタンスルホン酸一 3 , 4—メチレンジォキシベンジルエステル、メタンスルホン酸一 3 , 4—エチレンジォキシベンジルェズテル、メタンスルホン酸— 4ーメトキシベンジルエステル、メタンスルホン酸一 3， 4ージメトキシベンジルエステル、メタンスルホン酸一 2 , 5—ジメトキシベンジルエステル等のタンスルホン酸べンジルエステル類；（ 7 ) トリフルォロメ夕ンスルホン酸一 3， 4ーメチレンジォキシベンジルエステル、トリフルォロメ夕ンスルホン酸一 3 , 4—エチレンジォキシベンジルエステル、トリフルォロメ夕ンスルホン酸— 4—メトキシベンジルエステル、トリフルォロメタンスルホン酸— 3 , 4—ジメトキシベンジルェステル、トリフルォロメ夕ンスルホン酸— 2， 5—ジメトキシベンジルエステル、トリフルォロメ夕ンスルホン酸一 3 , 4—メチレンジォキシベンジルエステル等のトリフルォロメタンスルホン酸ベンジルエステル類が挙げられる。

本発明方法に用いられる一般式（ I ) の脱離性基含有ベンジル化合物は、市販品を用いることができる。これらの化合物のうちベンジルクロライド化合物は、例えば、

L. F. F ieser and M. Fieser, Advanced Organic Chemistry, p778 (New York, 1961)

に記載の方法に従って、下記一般式（IV) により表されるベンゼン化合物と、ホルムアルデヒド又はその等価体、例えばパラホルムァルデヒドと、塩化水素とを、 Blanc— Quelet反応に供して、下記反、式：

(IV) (V)

〔上記式中の R'〜R³及び x、 y、 zは前記定義されたとおりである〕

により式（IV) のベンゼン化合物をクロロメチル化して上記式（V

) のべンジルクロライド化合物を製造することができる。

上記反応により製造されたべンジルクロライド化合物含有反応混合液を、そのまま本発明方法に供してもよいし、ベンジルクロライド化合物を精製して本発明方法に供してもよい。

本発明方法に用いられるへキサメチレンテトラミンは、市販のものを使用することができる。

本発明方法において、式（ I ) の脱離性基含有べンジル化合物とへキサメチレンテトラミンとを、溶剤中において塩形成反応させて得られ、かつ生成したベンジル化合物 Zへキサメチレンテトラミン塩と、前記溶剤とを含む混合液（ 1 ) 、又は、前記式（ I ) の脱離性基含有べンジル化合物と、その溶剤と、へキサメチレンテトラミンとの混合液（ 2 ) に、水と酸とを混合して、混合反応液を調製し、この混合反応液を、加熱還流下において反応（ソムレー反応）に供して、前記式（ Π ) のべンズアルデヒド化合物を製造する。本発明方法においては、前記混合液（ 1 ) の調製に用いられたへキサメチレンテトラミンのモル量、又は前記混合液（ 2 ) に含まれるへキサメチレンテトラミンのモル量の、式（ I ) の脱離性基含有べンジル化合物のモル量に対するモル比が、 0.25以上、但し、 1.00未満、好ましくは 0.30〜0.95、より好ましくは、 0.35〜0.90に調整される前記式（ Π ) のべンズアルデヒド化合物生成反応に供される混合液（ 1 ) 又は混合液（ 2 ) は、いずれも溶剤を含むものであって、前記べンズアルデヒド化合物生成反応（ソムレー反応）はこの溶剤の存在下において行われる、この溶剤は出発原料として用いられる式（ I ) の脱離性基含有べンジル化合物を溶解する溶剤であり、か

、生成する式（ Π ) のべンズアルデヒド化合物に対しても溶剤として挙動する。このような本発明方法用溶剤として、水、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルォ口酢酸等の脂肪族力ルポン酸類、メ夕ンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸等の有機スルホン酸類のような有機酸；メ夕ノール、エタノール、ィソプ Dピルアルコール、 t _ブチルアルコール、ェチレングリコ一ル、卜 Uェチレングリコール等の脂肪族アルコール類、 n —ペン夕ン、 n ―へキサン、 n —ヘプタン、シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類、 N， N ージメチルホルムアミド、 N， N —ジメチルァセトアミド、 N —メチルピロリドン等のアミド類、 N， N， _ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ卜ラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロ口ベンゼン、 1 , 2 —ジクロロベンゼン、 1 , 3 —ジクロ口ベンゼン、 1， 4 —ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類、ニトロベンゼン等のニトロ化芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のカルボン酸エステル類、ァセ卜二卜リル、プロピオ二トリル、ベンゾニ卜リル等の二トリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、スルホラン等のスルホン類のような有機溶媒が挙げられ、好ましくは

、芳香族炭化水素類、アルコール類、脂肪族カルボン酸類が用いられ、より好ましくは、トルエン、メタノール、エタノール、蟻酸及び酢酸（氷酢酸）が用いられ、特に好ましくは、酢酸（氷酢酸）が挙げられる。なお、これらの溶媒は、単一種で用いられてもよく、又は二種以上を混合して使用してもよい。

尚、前記溶剤として、有機酸を用いた場合、この有機酸は、式（

Π ) のべンズアルデヒド化合物生成反応（ソムレー反応）の際に、酸として挙動することができる。

本発明方法において、前記溶剤の使用量はその種類、それを含む反応液の均一性、及び撹拌条件などに応じて適宜に設定されるが、好ましくは、式（ I ) の脱離性基含有べンジル化合物 1 モルに対して、：！〜 5000m lであり、より好ましくは、 10〜 1000m lであり、より好ましくは、 50〜 500m lである。

混合液（ 1 ) は、溶剤の存在において、式（ I ) の脱離性基含有ベンジル化合物と、へキサメチレンテトラミンとの反応により、生成されたベンジル化合物ノへキサメチレンテトラミン塩を含む反応混合液のままであることが好ましいが、この反応混合液から、前記溶剤に溶解した生成塩の溶液を分離したものであってもよいし、或は、前記反応混合液から、生成塩を単離し、これを、前記溶剤に溶解した溶液であってもよい。

混合液（ 1 ) の調製のための、式（ I ) の脱離性基含有べンジル化合物と、へキサメチレンテトラミンとの溶剤中の塩生成反応は、好ましくは- 20〜150 、より好ましくは 0〜 140で、さらに好ましくは 10で〜 130でにおいて、必要により発生する蒸気を冷却液化して還流しながら行うことが好ましく、反応時間は好ましくは 1〜 10 時間であり、より好ましくは 2〜 5時間である。反応圧力については格別の制限はないが常圧下で行うことが好ましい。反応雰囲気は、空気であってもよく、或は窒素又はアルゴンなどの不活性ガスを用いてもよい。

混合液（ 2 ) は、式（ I ) の脱離性基含有べンジル化合物と、その溶剤と、へキサメチレンテトラミンを、任意の順序に、又は同様に混合して調製してもよいが、好ましくは、式（ I ) の脱離性基含有べンジル化合物にその溶剤を混合して、これを溶解し、この溶液にへキサメチレンテトラミンを混合することが好ましい。

本発明方法において、混合液（ 1 ) 又は（ 2) と、水と酸との反応に使用される酸は、鉱酸類、例えば硫酸、リン酸及び塩酸など；脂肪族カルボン酸類、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、トリフルォロ酢酸など；並びに有機スルホン酸類、例えば、メ夕ンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びトルエンスルホン酸などであり、好ましくは、鉱酸類、有機スルホン酸類及びトリフルォロ酢酸が用いられ、より好ましくは、硫酸、リン酸、塩酸が用いられ、さらに好ましくは、塩酸水溶液が用いられる。上記酸類は単一種で用いられてもよく、或は 2種以上の混合物として用いられてもよい。上記酸と、水とは、別々に混合液（ 1 ) 又は（ 2) に混合されてもよいし、予め混合され、酸水溶液として、混合液（ 1 ) 又は（2 ) に混合されてもよい。或は、酸は予め有機溶剤中に溶解され、この溶液が、水とともに、又は水とは別に混合液（ 1 ) 又は（ 2 ) に混合されてもよい。

混合液（ 1 ) 又は（ 2 ) と、水及び酸との混合は、混合液（ 1 ) 又は（ 2) に、水及び酸を、滴下する方法により行われることが好ましく、このとき、混合系を好ましくは 20〜130で、より好ましくは 40〜120t:に、さらに好ましくは 60〜 110でに加熱し、発生する蒸気を冷却液化し還流することが好ましい。

上述のようにして調製された混合反応液の ρΗは、前記酸によって、 6以下に調整されることが好ましく、より好ましい ρΗ値は 0.01〜 6. 0であり、さらに好ましくは 0. 05〜3. 0である。

また、上記混合反応液に含まれる水は、式（ I ) の脱離性基含有ベンジル化合物 1 gに対して、 0. l〜 10m lであることが好ましく、より好ましくは 0. 3〜 5 m lであり、さらに好ましくは 0. 5〜 2 m lである。

混合反応液の pH値が、 6より高い場合は、塩の分解により目的ァルデヒド化合物を製造する際、所望の反応中間体が得られないことがあり、或は反応中間体から目的アルデヒド化合物への変換が十分に進行しないことがある。またそれが 0. 01より低い場合は、好ましくない副反応が発生し、例えばアルコキシ置換基の開裂などを生ずることがある。

また、混合反応液中の水の含有量が式（ I ) の脱離性基含有ベンジル化合物 l gに対して、 0. 1ml未満であると、前述と同様に塩の分解により目的アルデヒド化合物を製造する際、所望の反応中間体が得られないことがあり、或は、反応中間体から目的アルデヒド化合物への変更が十分に進行しないことがあり、またそれが、 l Oia lを超えると、反応速度が遅くなり、例えば、所望反応時間が著しく長くなることがある。

このように調製された混合反応液は、好ましくは 20〜 130^、より好ましくは 40〜 120で、さらに好ましくは 60〜 1 10でにて、好ましくは 1 〜 10時間、より好ましくは 2〜 5時間、撹拌及び還流下において加熱され、それによつて式（ Π ) のべンズアルデヒド化合物生成反応（ソムレー反応）が進行する。

上記反応における反応圧力については、格別の制限はないが、常圧下において行うことが好ましく、反応雰囲気についても格別の制限はなく、空気中において行われてもよく、或は、窒素又はアルゴンなどの不活性ガス中において行われてもよい。本発明方法により生成したベンズアルデヒド化合物は、反応終了後、適宜の単離 · 精製方法、例えば、抽出、濾過、濃縮、蒸留、精留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー及び Z又は高速液体クロマトグラフィーにより精製することができる。

本発明方法において、混合液（ 1 ) 中に含まれるへキサメチレンテトラミンのモル量、すなわち、混合液（ 1 ) の調製に用いられたへキサメチレンテトラミンのモル量又は混合液（ 2 ) 中に含まれるへキサメチレンテトラミンのモル量の、前記式（ I ) の脱離性基含有べンジル化合物のモル量に対するモル比は、前述のように、 0.25 以上、但し、 1.00未満、好ましくは 0.30〜0.95、より好ましくは 0. 35〜0.90に調製される。

このように前記モル比を調製することによって、従来方法にくらベて、格段に少ないへキサメチレンテトラミンの使用量及び、それに伴って、低減された溶剤（例えば酢酸）の使用量において、工業的に満足できる反応効率をもって、目的べンズアルデヒド化合物を製造することができる。本発明方法において、その反応効率を、下記のようにして、測定、算出される相乗平均反応収率によって表すことができる。

( 1 ) 目的べンズアルデヒド化合物の収量（モル）と、出発ベンジル化合物のモル量とから、目的化合物のモル収率（％) を算出する。このモル収率（％) を、出発べンジル化合物基準の収率 a (% ) と記す。

( 2 ) 目的べンズアルデヒド化合物の収量（モル）と、使用されたへキサメチレンテトラミンのモル量とから、目的化合物のモル収率（％) を算出する。このモル収率（％) を、へキサメチレンテトラミン基準の収率 b (%) と記す。

( 3 ) 出発べンジル化合物基準の収率 a %と、へキサメチレンテトラミン基準の収率 b %とから、下記式（ 1 ) により相乗平均反応収率； C (%) を算出する。

C (%) = ( a X b ) ^{1 / 2} (%) ( 1 )

上記相乗平均反応収率 C (%) は、式（ I ) の出発べンジル化合物基準のモル収率 a と、へキサメチレンテトラミン基準のモル収率 b との両方に、依存する目的化合物の製造収率を示すパラメ一夕一である。本発明方法において、混合液（ 1 ) 又は（ 2 ) のへキサチレンテトラミンモル量の、式（ I ) の脱離性基含有べンジル化合物のモル量に対するモル比を、 0.25以上、 1.00未満に調節することによって、前記相乗平均反応収率； Cの値を、従来技術において、モル比を 1.0以上にする場合にくらベて、明瞭に高めることができる前記モル比が 0.25未満になると、目的化合物の収率が、不十分になり、かつ相乗平均反応収率 Cも、不十分になり、またそれが 1.0 以上になると、へキサメチレンテトラミン基準のモル収率が不十分になり、相乗平均反応収率； Cも不十分になり、反応排出物の量が増大し、環境負荷が大きくなる。実施例

本発明を下記実施例により、さらに説明する。

下記実施例及び比較例における反応生成物のガスクロマトグラフィ一又は高速液体ク口マトグラフィ一による分析条件を下記に示す

( 1 ) ガスクロマトグラフィー分析条件：

カラム： TC— WAX 0.53mmX30mm, 膜厚 l. O^ m

(GL Science (株）社製）

カラム温度： 80で（ 5分保持） → 230で（10分保持）昇温速度： 10で min

INJ温度： 160で

DET温度： 200で

電流： 120mV

He流量： 6.5〜7. Oml/min

内部標準物質：ビフエニル

( 2 ) 高速液体クロマトグラフィー分析条件：

カラム： 0DS— 80TM 4.6mm X 250mm (東ソ一（株）製）溶離液：水 Zァセトニトリル = 2 Z 1 (容量比）

pH： 2.5 ( トリフルォロ酢酸にて調整）

流速： 1. Oml/min

カラムオーブン温度： 40

検出波長： 260nm

( 3 ) 相乗平均反応収率の算出方法

( 3 — 1 ) 目的化合物の収量（モル）と、出発べンジル化合物のモル量とから目的化合物の収率（％) を算出する。この収率を、出発べンジル化合物基準の収率（％) と記す。

( 3 — 2 ) 目的化合物の収量（モル）と、使用されたへキサメチレンテトラミンのモル量とから、目的化合物の収率を算出する。この収率をへキサメチレンテトラミン基準の収率（％) と記す。

( 3 — 3 ) 出発べンジル化合物基準の収率 a %と、へキサメチレンテトラミン基準の収率 b %とから、下記数式（ 1 ) により、相乗平均反応収率； C ( ) を算出する。

C ( ) = ( a X b) ^{1 / 2} (%) ( 1 )

実施例 1 (ヘリオト口ピンの合成：へキサメチレンテトラミンのベンジルクロライド化合物に対するモル比： 0.25)

200mlの 3 ッロフラスコにピぺロニルクロライド 17.06 g ( lOOmmo 1) と、純度 96%以上の酢酸 8.5mlとを混合し、これに、へキサメチレンテトラミン 3.50g (25mmol) を、温度 20〜 27でにおいて加え、 115〜 125^の温度において、還流しながら撹袢して、反応させて、ピぺロニルクロライド Zへキサメチレンテトラミン塩（ 1 ) を含む混合液を調製した。この混合液（ 1 ) を 115〜 125での温度で還流しながら、これに、水 8.5mlと、濃度 35質量％の塩酸水溶液 6.3mlとの混合液を、滴下し、得られた混合反応液（pH : 0.80) に 90〜100での温度で、還流下、 2時間撹拌を施して、ヘリオト口ピンを合成した。上記反応の終了後、得られた反応液を、室温まで放冷し、酢酸ェチル 100mlを用いて、分液 · 抽出し、得られた有機層を水洗し、さらに飽和重曹水及び飽和食塩水により順次に洗浄した。上記洗浄の後、得られた有機溶液を、高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）により分析したところ、ヘリオト口ピンの収量は、 8.66g であった。ヘリオト口ピンのピぺロニルクロリド基準の収率は 58% 、へキサメチレンテトラミン基準の収率は 231%であり、相乗平均反応収率は 112 %であった。

引き続き、前記有機溶液から有機溶剤を留去して、ヘリオト口ピン 8.40 gを取得した。取得したヘリオト口ピンのピぺロニルクロりド基準の収率は、 56%であった。

得られたヘリオト口ピンの物性値は下記の通りであった。

'H—NMRスペクトル（ 300MHz, CDC1₃) δ ppm： 9.81 ( 1 H, s ) , 7.42 ( 1 H , dd, J 1 = 8.0Hz, J 2 = 1.6Hz) ， 7.33 ( 1 H， d， J = 1.6Hz) ， 6.93 ( 1 H, d , J =8.0Hz) ， 6.08 ( 2 H, s ) マススペクトル（CI， m/ z ) ： 151 [M + H] ⁺

実施例 2 (ヘリオト口ピンの合成：へキサメチレンテトラミンのベンジルクロライド化合物に対するモル比： 0.39)

200mlの 3ッロフラスコに、濃度 35重量％の塩酸水溶液 114.6g ( 1. lOmol) と純度 92重量％のパラホルムアルデヒド 9.79g ( 0.300mo 1) とを混合し、フラスコの内温を 8〜 9でに冷却した。前記混合液に 1 , 2—メチレンジォキシベンゼン 12.21 g (0. lOOmol) の卜ルェン 20ml中の溶液を緩やかに滴下し、内温 8〜 9でに維持しながら 7時間撹拌し反応させた。反応終了後、得られた反応液を分液口ートに移し、水層を分離除去した。得られた有機層を 200mlの 3ッ口フラスコに移し、減圧下にてトルエンを留去後、得られた濃縮物をガスクロマトグラフィー（内部標準法）にて定量分析したところピぺロニルクロリドの反応収率は、 85.0% ( 0.085mol) であった。次に、このピぺロニルクロライドのトルエン溶液の濃縮物に、純度 96%以上の酢酸 5.7mlとぺキサメチレンテトラミン 4.63g (0.033 mol) とを混合し、 115〜 125での温度において還流下、 2時間撹拌を行って、ピぺロニルクロライド/へキサメチレンテトラミン塩を含む混合液（ 1 ) を調製した。次いで混合液（ 1 ) 中に水 5.7mlと濃度 35重量％の塩酸水溶液 4.2mlとを 115〜 125での温度において還流しながら滴下し、得られた混合反応液の pHが、 pH試験紙により 2 〜 4であることを確認した。この混合反応液を、 90〜100での温度において 2時間撹拌して反応させた。反応終了後、得られた反応液を室温まで放冷後、酢酸ェチル 100mlを用いて分液，抽出し、得られた有機層を水、飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次に洗浄した。洗浄後、得られた有機層の溶液を高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）にて定量分析したところ、ヘリオト口ピンの収量は 10 .4gであった。ピぺロニルクロリド基準の反応収率は 81.5%、へキサメチレンテトラミン基準の反応収率は 209%であり、相乗平均反応収率は 131 %であった。

実施例 3 (ヘリオト口ピンの合成：へキサメチレンテトラミンのベンジルク口ライド化合物に対するモル比： 0.62) 6820

200mlの 3 ッロフラスコ中において、濃度 35重量％の塩酸水溶液 1 14.6g (1. lOmol) と度 92重量％のパラホルムアルデヒド 9.79 g

(0.300mol) とを混合し、フラスコの内温を 8〜 9 °Cに冷却した。この混合液に 1 , 2—メチレンジォキシベンゼン 12.21g (0. lOOmo 1) のトルエン 20ml中の溶液を緩やかに滴下し、内温 8〜 9でに維持しながら 16時間撹拌した。反応終了後、反応液を分液ロートに移し、水層を分離した。得られた有機層を 200mlの 3 ッロフラスコに移し、減圧下にて、トルエンを留去後、得られた濃縮物をガスクロマトグラフィ一（内部標準法）にて定量分析したところ、ピぺロニルクロリドの収率は、 80.8% (0.081mol) であった。

次に、この前記ピぺロニルクロライドのトルエン溶液の濃縮物に、酢酸（純度 96%以上） 8.7mlと、へキサメチレンテトラミン 7.01 g (0.050mol) と、水 8.7mlとを混合し、 90〜 100での温度において、還流下、 2時間撹拌を行って、ピぺロニルクロライド Zへキサメチレンテトラミン塩を含む混合液（ 1 ) を調製した。この反応混合液（ 1 ) に、 90〜 100での温度で還流しながら、濃度 35重量％の塩酸水溶液 6.4mlを還流下に滴下した。得られた混合反応混合液の pH は、 pH試験紙により 2〜 4であることを確認した。この混合反応液に、 90〜100での温度において、還流しながら、 2時間の加熱撹拌を施して、ヘリオト口ピンを合成した。反応終了後、得られた反応液を室温まで放冷後に、酢酸ェチル 100mlで分液 · 抽出を行い、得られた有機層を水、飽和重曹水、及び飽和食塩水により順次洗浄した。洗浄後、得られた有機層の溶液を高速液体クロマトグラフィー

(絶対検量線法）にて定量分析したところ、ヘリオト口ピンの収量は 11.8gであった。ピぺロニルク πリド基準の反応収率は 97.3%、へキサメチレンテトラミン基準の反応収率は 157%であり、相乗平均反応収率は 124%であった。実施例 4 (へリオ卜口ピンの合成：へキサメチレンテトラミンのベンジルクロライド化合物 ίこ対するモル比： 0.50)

200mlの 3ッロフラスコ中において、ピぺロニルクロリド 17.06 g (lOOmmol) を酢酸 8.5mlに溶解し、この溶液に、へキサメチレンテトラミン 7.01g (50mmol) を混合し、 115〜125でにおいて、還流しながら、 2時間加熱 · 撹拌を施して、ピぺロニルクロリド Zへキサメチレンテトラミン塩を含有する混合液（ 1 ) を調製した。

得られたピぺロニルクロリドノへキサメチレンテトラミン塩と、酢酸とを含有する混合液（ 1 ) に、水 8.5mlと、濃度 35質量％の塩酸 6.3mlを、 115〜125でにおいて、還流しながら滴下混合した。得られた混合反応液は pH : 2〜4 (pH試験紙）を有していた。さらに、この混合反応液に 90〜 100での温度において 2時間加熱 ' 撹拌をして、ヘリオト口ピンを製造した。

上記反応の終了後、得られた反応液を室温まで冷却し、これに酢酸ェチル 100mlを混合して、分液 · 抽出し、得られた有機層を、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。洗浄された有機層中の溶液を、高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）に供して定量分析したところ、ヘリオト口ピンの収量は 12.4gであった。ピぺロニルクロリド基準の反応収率は 82.6%、へキサメチレンテトラミン基準の反応収率は 165%であり、相乗平均反応収率は 117%であつた。

実施例 5 (ヘリオト口ピンの合成へキサメチレンテトラミンのベンジルク口ライド化合物に対するモル比： 0.75)

200mlの 3ッロフラスコ中において、ピぺロニルクロりド 17.06 g ( lOOnimol) を酢酸 8.5mlに溶解し、この溶液に、へキサメチレンテトラミン 10.51g (75mmol) を混合し、 115〜125でにおいて、還流しながら、 2時間加熱 · 撹拌を施して、ピぺロニルクロリドノへキサメチレンテトラミン塩を含む混合液（ 1 ) を調製した。

得られたピぺロニルク bリド/へキサメチレンテトラミン塩と酢酸とを含有する混合液（ 1 ) に、水 8.5mlと濃度 35質量％の塩酸 6.3 mlを、 115〜125でにおいて、還流しながら滴下混合した。得られた混合反応液は pH : 2〜4 (pH試験紙）を有していた。さらに、この混合反応液に 90〜 100 の温度において 2時間の加熱及び撹拌を施して、ヘリオト口ピンを製造した。

上記反応の終了後、得られた反応液を室温まで冷却し、これに酢酸ェチル 100mlを混合して、分液 · 抽出し、得られた有機層を、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。洗浄された有機層中の溶液を、高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）に供して定量分析したところ、ヘリオト口ピンの収量は、 11.59 であった。ピぺロニルクロリド基準の反応収率は 77.2%、へキサメチレンテトラミン基準の反応収率は 103%であり、相乗平均反応収率は 89%であった。

実施例 6 (へリオ卜口ピンの合成：へキサメチレンテトラミンのベンジルクロライド化合物に対するモル比： 0.85)

200mlの 3ッロフラスコ中において、ピぺロニルクロリド 17· 06 g ( lOOmmol) を酢酸 8.5mlに溶解し、この溶液に、へキサメチレンテトラミン 11.92g (85mmol) を混合し、 115〜 125でにおいて、還流しながら、 2時間加熱 · 撹拌を施して、ピぺロニルクロリド/ /へキサメチレンテトラミン塩を含む混合液（ 1 ) を調製した。

得られたピぺロニルクロリドへキサメチレンテトラミン塩と酢酸とを含有する混合液（ 1 ) に、水 8.5mlと濃度 35質量％の塩酸 6.3 mlを、 115〜125でにおいて、還流しながら滴下混合した。得られた混合反応液は pH : 2〜4 (pH試験紙）を有していた。さらに、この混合反応液に、 90〜100 の温度において 2時間の加熱 · 撹拌を施して、ヘリオト口ピンを製造した。

上記反応の終了後、得られた反応液を室温まで冷却し、これに酢酸ェチル 100mlを混合して、分液 ' 抽出し、得られた有機層を、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。洗浄された有機層中の溶液を、高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）に供して定量分析したところ、ヘリオト口ピンの収量は、 12.98 であった。ピぺロニルクロリド基準の反応収率は 86.4%、へキサメチレンテ卜ラミン基準の反応収率は 101.7%、相乗平均反応収率は 94%であつた。

実施例 7 (ヘリオト口ピンの合成：へキサメチレンテトラミンのベンジルクロライド化合物に対するモル比： 0.95)

200mlの 3 ッロフラスコ中において、ピぺロニルクロリド 17.06 g ( lOOmmol) と純度 96 %以上の酢酸 8.5mlとを混合し、これに、へキサメチレンテトラミン 13.32 g (95mmol) を加え、 115〜125での温度において、還流下、 2時間撹拌を行って、ピぺロニルクロライドへキサメチレンテトラミン塩（ 1 ) を含む混合液（ 1 ) を調製した。次に、この混合反応液（pH : 2〜 4 ； pH試験紙）に、水 8.5ml と濃度 35重量％の塩酸水溶液 6.3mlとを、 115〜 125での温度において、還流下にて滴下後、さらに 90〜100での温度において、 2時間撹拌を行ってヘリオト口ピンを合成した。反応終了後、得られた反応液を室温まで放冷後、酢酸ェチル 100mlを用いて分液 · 抽出し、得られた有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。洗浄後、得られた有機層の溶液を高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）にて定量分析したところへリオトロピンの収量は、 11.6 lgであった。ピぺロニルクロリド基準の反応収率は 77.3%、へキサメチレンテトラミン基準の反応収率は 81.3%であり、相乗平均反応収率は 79%であった。実施例 8 (ヘリオト口ピンの合成：へキサメチレンテトラミンのベンジルクロライド化合物に対するモル比： 0.50)

200mlの 3ッロフラスコ中において、ピぺロニルクロリド 17.06 g ( lOOmmol) 、へキサメチレンテトラミン 7.01 g (50mmol) 、純度 9 6%以上の酢酸 8.5mlからなる混合液（ 2 ) に、水 8.5ml及び濃度 35 質量％の塩酸水溶液 6.3mlを加え、得られた混合反応液（pH : 2〜 4 ； pH試験紙）を 92〜95 の温度において、 4時間還流を行って、ヘリオト口ピンを合成した。反応終了後、得られた反応液を室温まで放冷後、酢酸ェチル 100mlを用いて分液 ' 抽出し、得られた有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。洗浄後、得られた有機層の溶液を高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）にて定量分析したところへリオトロピンの収量は 9.5gであった。ピぺロニルクロリド基準の反応収率は 63.3%、へキサメチレンテトラミン基準の反応収率は 127%であり、相乗平均反応収率は 89%であつた。

実施例 9 (4—メトキシベンズアルデヒドの合成：へキサメチレンテトラミンのベンジルクロライド化合物に対するモル比： 0.33)

50mlの 2ッロフラスコに 4—メトキシベンジルクロリド 7.99 g ( 50mmol) 、へキサメチレンテトラミン 2.31 g (16.5mniol) 、純度 96 %以上の酢酸 2.9mlとを混合し、 115〜125での温度において、還流下、 3時間撹袢を行って、 4—メトキシベンジルクロライド Zへキサメチレンテトラミン塩を含む反応液（ 1 ) を調製した。次に、この反応液（ 1 ) に、水 2.9mlと濃度 35質量％の塩酸水溶液 2. lmlとを、 115〜 125での温度において、還流下にて滴下し、得られた混合反応液（pH : 2〜4 ； pH試験紙）に、 90〜 100 の温度において、 3 時間撹袢を施して、 4—メトキシベンズアルデヒドを合成した。反応終了後、得られた反応液を室温まで放冷後、酢酸ェチル 100mlを用いて分液，抽出し、得られた有機層を水洗し、さらに飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄した。洗浄後、得られた有機層の溶液を高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）にて分析したところ 4 —メトキシベンズアルデヒドの収量は 6. 1 gであった。 4 —メトキシベンジルクロリド基準の反応収率は 89.6%、へキサメチレンテトラミン基準の反応収率は 271%であり、相乗平均反応収率は 156 %であった。

比較例 1 (ヘリオト口ピンの合成、へキサメチレンテトラミンのベンジルクロライド化合物に対するモル比： 2.0)

200mlの 3 ッロフラスコにピぺロニルクロリド 17.06 g ( lOOmniol ) 、へキサメチレンテトラミン 28.04 g ( 200mmol) 、酢酸 34ml、水 34ml、及び濃度 35重量％の塩酸水溶液 25mlとを記載の順に混合し、実施例 1 と同様の温度に加熱し、 90〜 100でにおいて、 4時間撹拌を行って、ヘリオト口ピンを含む反応液を調製した。この反応液を室温まで放冷後、酢酸ェチル 100mlを用いて分液 · 抽出し、得られた有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次に洗浄した。洗浄後、得られた有機層の溶液を高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）にて定量分析したところ、ヘリオト口ピンの収量は 12.2gであった。ピぺロニルクロリド基準の反応収率は 81.4%であったが、へキサメチレンテトラミン基準の反応収率は 40.6%という低い値であって、多量のへキサメチレンテトラミンが消費排出された。このため、相乗平均反応収率は 57%であった。

比較例 2 (ヘリオト口ピンの合成、ベンジルクロライドに対するへキサメチレンテトラミンのモル比： 0. 1)

200mlの 3 ッロフラスコ中においてピぺロニルクロリド 17.06 g ( lOOmmol) と酢酸 8.5mlとを混合し、さらに、へキサメチレンテトラミン 1.40g (lOmmol) を混合し、実施例 1 と同様にして、 2時間還流しながら撹拌して、ピぺロニルクロライド/へキサメチレンテトラミン塩含有反応液を調製した。

前記反応液を実施例 1 と同様にして、還流しながら、水 8.5ml及び濃度 35重量％の塩酸水溶液 6.3mlを滴下し、得られた混合反応液 (pH： 2〜 4 ； pH試験紙）を、さらに 2時間撹拌を施して、へリオトロピンを合成した。得られた反応液を、室温まで放冷後、これに酢酸ェチル 100mlを混合して分液 · 抽出し、得られた有機層を、水、飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次に洗浄した。洗浄された有機層中の溶液を、高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）にて定量分析したところへリオトロピンの収量は、 1.7gであった。ピぺロニルクロリド基準の反応収率は 11.3%、へキサメチレンテトラミン基準の反応収率は 113%であり、相乗平均反応収率は 36%であつた。

比較例 3 (へリオ卜口ピンの合成、ベンジルクロライド化合物に対するへキサメチレンテトラミンのモル比： 0· 15)

200mlの 3'ッロフラスコにピぺロニルクロリド 17.06 g ( lOOmmol ) と酢酸 8.5mlとを混合し、次いで、へキサメチレンテトラミン 2. 1 0g (15mmol) を加え、実施例 1 と同様に加熱し、還流下、 2時間撹袢を行って、ピぺロニルクロライドノへキサメチレンテトラミン塩を含む反応液を調製した。

上記反応液を、実施例 1 と同様にして、還流しながら、この反応液に水 8.5mlと濃度 35重量％の塩酸水溶液 6.3mlとを滴下し、得られた混合反応液（pH： 2〜 4 ； pH試験紙）を実施例 1 と同様の温度において、さらに 2時間撹拌を行って、ヘリオト口ピンを合成した。得られた反応液を室温まで放冷後、これに酢酸ェチル lOOiiilを混合して分液 · 抽出し、得られた有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。洗浄後、得られた有機層の溶液を高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）にて定量分析したところへリオトロピンの収量は、

3.06gであった。すなわち、ピぺロニルクロリド基準の反応収率は 20.3% , へキサメチレンテトラミン基準の反応収率は 136%であり、相乗平均反応収率は 53%であった。

比較例 4 (ヘリオト口ピンの合成、ベンジルクロライドに対するへキサメチレンテトラミンのモル比： 1.05)

200mlの 3 ッロフラスコ中においてピぺロニルクロリド 17.06 g ( lOOmmol) と酢酸 8.5mlとを混合し、これにへキサメチレンテトラミン 14.72g (105mmol) を加え、実施例 1 と同様に加熱し還流下に、 2時間の撹拌を施して、ピぺロニルクロライド Zへキサメチレンテトラミン塩を含む反応液を調製した。この反応液に、実施例 1 と同様にして、加熱し、これを還流しながら、水 8.5mlと濃度 35重量％の塩酸水溶液 6.3mlとを滴下し、得られた混合反応液（pH : 2〜 4 ； pH試験紙）に、実施例 1 と同様に、 2時間の撹拌を施した。得られた反応液を室温まで放冷後、酢酸ェチル 100mlを混合して分液 · 抽出し、得られた有機層を、水、飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次に洗浄した。洗浄後、得られた有機層の溶液を高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）にて定量分析したところへリオトロピンの収量は、 10.46gであった。ピぺロニルクロリド基準の反応収率は 69.7%、へキサメチレンテトラミン基準の反応収率は 64.7%であり、相乗平均反応収率は 68%であった。

比較例 5 ( 4 —メトキシベンズアルデヒドの合成、へキサメチレンテトラミンのベンジルクロライド化合物に対するモル比： 2.0)

100mlの 2 ッロフラスコ中において 4 —メトキシベンジルクロリド 7.99g (50mmol) へキサメチレンテトラミン 14.02 g (100腿 ol) 及び酢酸 17mlを混合し、この混合液を、実施例 1 と同様に、加熱しながら還流下、 3時間撹拌を行って、 4 ーメトキシベンジルクロライド Zへキサメチレンテトラミン塩を含む混合液を調製した。この混合液に、水 17mlと濃度 35質量％の塩酸水溶液 13mlとを混合し、得られた混合反応液（PH : 2〜 4 ； pH試験紙）を実施例 1 と同様に、加熱しながら還流下にて、 4 ーメトキシべンズアルデヒドを合成した。反応終了後、得られた反応液を室温まで放冷し、これに酢酸ェチル 150mlを添加して分液 · 抽出し、得られた有機層を水、飽和重曹水、及び飽和食塩水により順次洗浄した。洗浄後、得られた有機層の溶液を高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）にて定量分析したところ 4 ーメトキシベンズアルデヒドの収量は 2.5gであつた。 4 ーメトキシベンジルクロリド基準の反応収率は 36.7%、へキサメチレンテトラミン基準の反応収率は 18.3%であり、相乗平均反応収率は 26%であった。

本発明方法による実施例 1〜 8 において、その溶剤としての酢酸の使用量は、従来技術による比較例 1 の酢酸使用量に対して、 1 Z 4の量であり、また、実施例 9 においても比較例 5の酢酸使用量に対して、 1 5以下の量であった。すなわち本発明方法において、溶剤として使用された酢酸の使用量を大幅に削減することが可能になった。

本発明方法による実施例 1〜 9 において、目的化合物の相乗平均反応収率； Cは 79〜 156%であった。これに対して、モル比が、 0.2 5未満の場合（比較例 2， 3 ) 、相乗平均反応収率； Cは、 36~53 %であり、モル比 1.0以上の場合（比較例 1 ， 4 , 5 ) の Cは、 26 〜68%であって、いずれも、本発明方法には及ばないことが確認された。発明の産業上の利用可能性本発明方法は、へキサメチレンテトラミンの使用量を少なくし、しかも工業的反応効率を満足できる水準に保持し、その上、反応廃棄物の発生量を少なくし、反応廃棄物の処理コストを低下させることに成功したものであって、実用上高い効果を有するものである。

Claims

1. 下記一般式（ I ) により表される脱離性含有ベンジル化合物：

請

〔上記式（ I ) において、 Lはハのロゲン原子、ヒロキシスルホニルォキシ基、置換基を有している又は有していないアルキルスルホ範

ニルォキシ基、及び置換基を有している又は有していないァリール囲

スルホニルォキシ基から選ばれた脱離性基を表し、 X 、 y 、 zは、アルコキシ置換基の数で、それぞれ 0または 1の整数を表し、かつ

、 x + y + zが 1〜 3 となる整数の組み合わせで、 R'〜R³は、それぞれ互に独立に、水素原子、或いは置換基を有している又は有していない炭化水素基を表し、若しくは X + y + zが整数 2または 3 を表す場合、アルコキシ置換基： O R O R², O R³のうち、任意の 2つが、互に結合してアルキレンジォキシ基を形成し、ベンゼン環上の互に隣り合う位置の 2個の炭素原子とともに環状構造を形成することが出来る。〕

と、へキサメチレンテトラミンとを、溶剤中において反応させて生成したベンジル化合物/へキサメチレンテトラミン塩と、溶剤とを含む混合液（ 1 ) 、又は前記式（ I ) の脱離性基含有べンジル化合物と、その溶剤と、へキサメチレンテ卜ラミンとの混合液（ 2 ) に、水と酸とを混合して、混合反応液を調製し、この混合反応液を、加熱 · 還流下において反応に供して、下記一般式（ Π ) で表されるベンズアルデヒド化合物：

〔上記式（Π) 中、 R'〜R³及び χ + y + ζは、前記定義のとおりである。〕

を製造するに際し、前記混合液（ 1 ) の調製に用いられたへキサメチレンテトラミンのモル量、又は前記混合液（ 2 ) 中に含まれるへキサメチレンテトラミンのモル量の、式（ I ) の脱離性基含有ベンジル化合物のモル量に対するモル比を 0.25以上、但し 1.00未満に調整することを特徴とするベンズアルデヒド化合物の製造方法。

2. 前記式（ I ) の脱離性基含有べンジル化合物が、下記一般式 (Π) で表される 3 , 4 _アルキレンジォキシベンジル化合物：

〔上記式（ΠΙ) 中、 Lは、請求の範囲第 1項において定義したとおりであり、 R⁴ はアルキレン基を表す。〕

である、請求の範囲第 1項に記載の方法。

3. 前記式（ΠΙ) の 3 , 4—アルキレンジォキシベンジル化合物が、 3， 4—メチレンジォキシベンジル化合物である、請求の範囲第 2項に記載の方法。

4. 前記式（Π) の化合物の製造工程において、前記混合反応液の ρΗが 6以下に調製される、請求の範囲第 1項に記載の方法。

5. 前記式（Π) の化合物の製造工程において、前記酸が硫酸、リン酸、塩酸、脂肪族カルボン酸、トリフルォロ酢酸及び、脂肪族スルホン酸、芳香族スルホン酸、及びフルォロ脂肪族スルホン酸から選ばれた少なくとも 1種を含む、請求の範囲第 1項に記載の方法

6. 前記式（ I ) の溶剤が、脂肪族カルボン酸、有機スルホン酸、脂肪族アルコール、脂肪族炭化水素、アミド化合物、尿素化合物、エーテル化合物、芳香族炭化水素、八ロゲン化芳香族炭化水素化合物、ニトロ化芳香族炭化水素化合物、八ロゲン化炭化水素化合物、脂肪族カルボン酸エステル化合物、二トリル化合物、スルホキシド化合物、及びスルホン酸化合物から選ばれた 1種以上を含む、請求の範囲第 1項に記載の方法。

7. 一般式（ I ) の脱離性基含有べンジル化合物が、下記一般式 (IV) により表されるベンゼン化合物：

〔上記式（IV) 中 n及び Rは請求項において定義したとおりである〕

〔上記式（V) 中、 R'〜R³及び x、 y、 zは請求項 1において定義したとおりである〕

である、請求の.範囲第 1項に記載の方法。

8 . 前記式（ V ) のべンジルクロライド化合物が、ピぺロニルクロリドである、請求の範囲第 7項に記載の方法。