CN1541648A

CN1541648A - 注射用亚硫酸氢钠穿心莲内酯无菌粉末及其制备方法

Info

Publication number: CN1541648A
Application number: CNA2003101113329A
Authority: CN
Inventors: 余修祥; 刘红; 王登美; 兰芳; 艾鸣哲
Original assignee: HUBEI PROVINCE DRUG IINDUSTRY RESEARCH Ltd
Current assignee: HUBEI PROVINCE DRUG IINDUSTRY RESEARCH Ltd
Priority date: 2003-11-05
Filing date: 2003-11-05
Publication date: 2004-11-03

Abstract

本发明涉及亚硫酸氢钠穿心莲内酯(莲必治)注射用无菌粉末亚硫酸氢钠穿心莲内酯注射用无菌粉末，将亚硫酸氢钠穿心莲内酯配制成浓度为0.01～0.5克/毫升的水溶液，用冷冻干燥的方法制成亚硫酸氢钠穿心莲内酯注射用无菌粉末。本发明还提供了上述亚硫酸氢钠穿心莲内酯注射用无菌粉末的制备方法，将亚硫酸氢钠穿心莲内酯配制成浓度为0.01～0.5克/毫升的水溶液，用微孔滤膜过滤，然后用冷冻干燥的方法制成亚硫酸氢钠穿心莲内酯注射用无菌粉末。本发明用上述制备方法生产的制剂外观饱满，具有剂量准确、澄明度、复水性好等特点；该制备方法操作简单，易工业化大生产；特别的用该方法制备的制剂稳定性好，有利于产品的贮藏、运输，为临床用药的质量提供了保证。

Description

注射用亚硫酸氢钠穿心莲内酯无菌粉末及其制备方法

技术领域

本发明涉及亚硫酸氢钠穿心莲内酯(莲必治)注射用无菌粉末及其制备方法；具体地涉及亚硫酸氢钠穿心莲内酯的冻干粉针及其制备的方法。

背景技术

亚硫酸氢钠穿心莲内酯是一种从中草药中提取的药用活性成分穿心莲内酯经与亚硫酸氢钠加成后制得，经药理试验证明有很强的抗菌活性，临床上主要用于治疗肺炎、扁桃体炎、细菌性痢疾等，由于其副作用较小，特别适合儿童使用。

亚硫酸氢钠穿心莲内酯目前只有注射液(小针)生产。由于亚硫酸氢钠穿心莲内酯有一个二萜的内酯结构，其水溶液对热不稳定，易开环降解，使临床用药的质量受到影响，给药物的制备和贮藏带来不便。水溶液在中运输也存在不便。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定的可供临床使用的亚硫酸氢钠穿心莲内酯注射用无菌粉末及其制备方法。

本发明的技术方案是：亚硫酸氢钠穿心莲内酯注射用无菌粉末，将亚硫酸氢钠穿心莲内酯配制成浓度为0.01～0.5克/毫升的水溶液，用冷冻干燥的方法制成亚硫酸氢钠穿心莲内酯注射用无菌粉末。

上述配制的亚硫酸氢钠穿心莲内酯的水溶液浓度最好为0.05～0.25克/毫升。

上述水溶液中还可还含有0～0.1克/毫升甘露醇、葡萄糖、蔗糖和/或乳糖。

上述水溶液中可加入酸碱调节剂使溶液的pH值为4～8。

上述酸碱调节剂为氢氧化钠、盐酸、碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、柠檬酸、亚硫酸氢钠、磷酸盐和/或硼酸盐。

本发明还提供了上述亚硫酸氢钠穿心莲内酯注射用无菌粉末的制备方法，将亚硫酸氢钠穿心莲内酯配制成浓度为0.01～0.5克/毫升的水溶液，用微孔滤膜过滤，然后用冷冻干燥的方法制成亚硫酸氢钠穿心莲内酯注射用无菌粉末。

在上述水溶液中可加入甘露醇、葡萄糖、蔗糖和/或乳糖，然后用冷冻干燥的方法制成亚硫酸氢钠穿心莲内酯注射用无菌粉末。

在上述水溶液中还可加入酸碱调节剂使溶液的pH值为4～8。

上述水溶液可先用活性炭脱色，然后用冷冻干燥的方法制成亚硫酸氢钠穿心莲内酯注射用无菌粉末。

本发明用上述制备方法生产的制剂外观饱满，具有剂量准确、澄明度、复水性好等特点；该制备方法操作简单，易工业化大生产；特别的，用该方法制备的制剂稳定性好，有利于产品的贮藏、运输，为临床用药的质量提供了保证。

本发明制备的亚硫酸氢钠穿心莲内酯注射用无菌粉末和市售莲必治注射剂进行稳定性的研究比较，具体的方法是：将两种制剂分别同时置于60℃的烘箱中，并于5天、10天取样，利用高效液相色谱法(HPLC法)检测其主药的降解情况，试验结果与未做加热试验的样品进行对比，表1～3分别是市售莲必治(亚硫酸氢钠穿心莲内酯)注射剂在加热前、加热5天和加热10天的HPLC分析结果：

表1市售莲必治注射剂加热前HPLC分析结果

峰号保留时间峰高峰面积含量

1 3.507 8332.281 193893.953 1.2286

2 9.115 355270.938 1513286.000 95.8961

3 11.465 4503.16 120476.109 0.7634

4 25.232 5227.969 333981.500 2.1163

总计 373334.349 15781214.563 100.000

表2市售莲必治注射剂加热5天HPLC分析结果

峰号保留时间峰高峰面积含量

1 2.340 7.320240 138422.0 160.9787

2 3.132 25696.568 410437.063 2.9020

3 3.823 9395.737 171470.609 1.2103

4 7.548 388967.344 13140136.000 92.9087

5 19.715 5436.825 282899.000 2.0003

总计 436528.714 13143064.688 100.0000

表3市售莲必治注射剂加热10天HPLC分析结果

峰号保留时间峰高峰面积含量

1 2.673 8142.040 101221.641 0.8983

2 3.532 45099.594 703314.688 6.2418

3 4.323 13553.118 251319.734 2.2304

4 8.515 257997.344 8263933.500 73.3412

5 10.332 35865.012 1210320.500 10.7414

6 11.932 5017.815 207257.719 1.8394

7 13.298 4509.001 241732.000 2.1453

8 17.965 1804.345 105998.773 0.9407

9 21.932 2853.838 182685.063 1.6213

总计 374878.107 11267783.617 100.0000

从表中可以看出，在未加热前，注射液有3个杂质峰，注射液中原料药(表1中第2号峰)纯度为95.89％；加热五天后，杂质增加到4个，注射液中原料药(表2中第4号峰)纯度下降到92.91％；加热十天后，杂质增加到8个，注射液中原料药(表3中第4号峰)纯度下降到73.34％。这时，制剂的质量已经发生了极大的变化，已经不符合药品的质量标准，不能再为临床用药的安全性提供保证。

表4～6是本发明制备的亚硫酸氢钠穿心莲内酯注射用无菌粉末在加热前、加热5天和加热10天的HPLC分析结果

表4本发明亚硫酸氢钠穿心莲内酯注射用无菌粉末加热前HPLC分析结果

峰号保留时间峰高峰面积含量

1 7.398 461918.188 14450733.000 98.0145

2 18.798 5715.185 292724.094 1.9855

总计 467633.373 14743457.094 100.0000

表5本发明亚硫酸氢钠穿心莲内酯注射用无菌粉末加热5天HPLC分析结果

峰号保留时间峰高峰面积含量

1 8.115 233686.328 6583785.500 98.0194

2 20.382 2450.854 133030.422 1.9806

总计 236137.182 6716817.922 100.0000

表6本发明亚硫酸氢钠穿心莲内酯注射用无菌粉末加热10天HPLC分析结果

峰号保留时间峰高峰面积含量

1 8.090 249974.234 7083778.000 98.2066

2 20.523 2591.667 129362.023 1.7934

总计 252565.901 7213140.023 100.0000

从表4、5、6可以看出，注射用亚硫酸氢钠穿心莲内酯在加热前后的杂质的个数都只有一个，没有增加；原料药(峰号为1号)的纯度在加热前为98.01％，加热5天后为98.02％，加热10天后为98.20％，加热前后注射用亚硫酸氢钠穿心莲内酯的质量没有明显的改变，加热对亚硫酸氢钠穿心莲内酯的质量几乎没有影响。

通过比较试验，证明本发明亚硫酸氢钠穿心莲内酯注射用无菌粉末的稳定性大大优于现阶段市售产品，这为临床用药的安全性提供了保证。

根据相关文献报道，中药注射剂的热原反应或其它的一些毒副作用可能与药物在贮藏、运输过程中发生新的化学反应而产生的新的化学物质有关，保证药品的稳定性，可大大提高临床用药的安全性。

增加药物稳定性使药物的有效期延长(市售产品的有效期仅为二年)，贮藏条件更简单，有利于生产厂家和医院节约库存成本，具有实际的经济价值。

具体实施方式

本发明根据冻干粉针的特点，将亚硫酸氢钠穿心莲内酯配制成浓度为0.01～0.5克/毫升的水溶液，最佳浓度为0.05～0.25克/毫升。

水溶液中可根据需要添加或不添加辅料。辅料可包括：

(1)使用甘露醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖、柠檬酸钠等一种或两种以上的混合物作为骨架剂，优选甘露醇；用量为0～0.1克/毫升，最优的浓度为0.03～0.08克/毫升。

(2)氢氧化钠、盐酸、碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、柠檬酸、亚硫酸氢钠、磷酸盐、硼酸盐等酸碱调节剂。

亚硫酸氢钠穿心莲内酯的水溶液可根据具体情况用或不用活性炭脱色，如使用活性炭，其用量为每100毫升溶液加入针用活性炭0.01～0.5克；

将亚硫酸氢钠穿心莲内酯的水溶液用微孔滤膜过滤，过滤分两次进行，可以是连续操作或不连续操作；微孔滤膜的孔径可以是0.2～1.0μm；

将超微过滤后的溶液经过无菌分装于西林瓶中，分装体积为1～10ml；

分装的水溶液经冷冻干燥，可得到白色或近白色注射用的亚硫酸氢钠穿心莲内酯的无菌粉末。

实施例1：将50g亚硫酸氢钠穿心莲内酯置于容器中，加入1000ml注射用蒸馏水溶解，溶液分别用0.44μm和0.22μm的微孔滤膜滤过，滤液分装于10ml的西林瓶中，每瓶分装2.0ml；分装后进行冷冻干燥，即得到亚硫酸氢钠穿心莲内酯的无菌粉末成品。

该成品可用适量的注射用水溶解后做静脉推注或肌注，也可溶解于大容量葡萄糖注射液或氯化钠注射液中做静脉滴注。

实施例2：按实施例1的方法，将20g亚硫酸氢钠穿心莲内酯和50g甘露醇置于容器中，加入1000ml注射用蒸馏水溶解、过滤；滤液分装于10ml西林瓶中，每瓶装5.0ml；分装后常规方法冻干，即得亚硫酸氢钠穿心莲内酯的无菌粉末成品。

实施例3：按实施例1的方法，将250g亚硫酸氢钠穿心莲内酯和100g甘露醇置于容器中，加入1000ml注射用蒸馏水溶解、过滤；滤液分装于10ml西林瓶中，每瓶装2.0ml；分装后常规方法冻干，即得亚硫酸氢钠穿心莲内酯的无菌粉末成品。

实施例4：按实施例1的方法，将500g亚硫酸氢钠穿心莲内酯和50g蔗糖置于容器中，加入1000ml注射用蒸馏水溶解、过滤；滤液分装于10ml西林瓶中，每瓶装2.0ml；分装后常规方法冻干，即得亚硫酸氢钠穿心莲内酯的无菌粉末成品。

实施例5：将250g亚硫酸氢钠穿心莲内酯、50g甘露醇和50g蔗糖置于容器中，加入1000ml注射用蒸馏水溶解，溶液用5克活性炭常温脱色30分钟，脱色后的溶液用无菌滤纸滤过，滤液再分别用0.44μm和0.22μm的微孔滤膜滤过，滤液分装于10ml的西林瓶中，每瓶分装2.0ml；分装后进行冷冻干燥，即得到亚硫酸氢钠穿心莲内酯的无菌粉末成品。

实施例6：将250g亚硫酸氢钠穿心莲内酯、50g乳糖置于容器中，加入1000ml注射用蒸馏水溶解，溶液用3克活性炭常温脱色30分钟，脱色后的溶液用无菌滤纸滤过，脱色后的溶液分别用0.44μm和0.22μm的微孔滤膜滤过，滤液分装于10ml的西林瓶中，每瓶分装2.0ml；分装后进行冷冻干燥，即得到亚硫酸氢钠穿心莲内酯的无菌粉末成品。

实施例7：将250g亚硫酸氢钠穿心莲内酯、100g柠檬酸钠置于容器中，加入1000ml注射用蒸馏水溶解，溶液用1克活性炭常温脱色30分钟，脱色后的溶液用无菌滤纸滤过，脱色后的溶液分别用0.44μm和0.22μm的微孔滤膜滤过，滤液分装于10ml的西林瓶中，每瓶分装2.0ml；分装后进行冷冻干燥，即得到亚硫酸氢钠穿心莲内酯的无菌粉末成品。

参照上述方法，可将其它组分在本发明给出的范围内制备类似的成品。对于配制过程中，溶液的pH值不在4～8之间的，可用酸碱调节剂如氢氧化钠、盐酸、碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、柠檬酸、亚硫酸氢钠、磷酸盐和/或硼酸盐调节其pH值满足要求，最好使pH值在5～6之间。

Claims

1.亚硫酸氢钠穿心莲内酯注射用无菌粉末，将亚硫酸氢钠穿心莲内酯配制成浓度为0.01～0.5克/毫升的水溶液，用冷冻干燥的方法制成亚硫酸氢钠穿心莲内酯注射用无菌粉末。

2.根据权利要求1所述的亚硫酸氢钠穿心莲内酯注射用无菌粉末，其特征是：上述配制的亚硫酸氢钠穿心莲内酯的水溶液浓度为0.05～0.25克/毫升。

3.根据权利要求1或2所述的亚硫酸氢钠穿心莲内酯注射用无菌粉末，其特征是：上述水溶液中还含有0～0.1克/毫升甘露醇、葡萄糖、蔗糖和/或乳糖。

4.根据权利要求1或2所述的亚硫酸氢钠穿心莲内酯注射用无菌粉末，其特征是：上述水溶液中加入酸碱调节剂使溶液的pH值为4～8。

5.根据权利要求4所述的亚硫酸氢钠穿心莲内酯注射用无菌粉末，其特征是：酸碱调节剂为氢氧化钠、盐酸、碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、柠檬酸、亚硫酸氢钠、磷酸盐和/或硼酸盐。

6.权利要求1所述的亚硫酸氢钠穿心莲内酯注射用无菌粉末的制备方法，将亚硫酸氢钠穿心莲内酯配制成浓度为0.01～0.5克/毫升的水溶液，用微孔滤膜过滤，然后用冷冻干燥的方法制成亚硫酸氢钠穿心莲内酯注射用无菌粉末。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是：在上述水溶液中加入0～0.1克/毫升甘露醇、葡萄糖、蔗糖和/或乳糖，然后用冷冻干燥的方法制成亚硫酸氢钠穿心莲内酯注射用无菌粉末。

8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征是：在上述水溶液中加入酸碱调节剂使溶液的pH值为4～8。

9.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征是：上述水溶液先用活性炭脱色，然后用冷冻干燥的方法制成亚硫酸氢钠穿心莲内酯注射用无菌粉末。