CN1474696A - 新型的具有抗糖尿病作用的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

新型的具有抗糖尿病作用的药物组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及治疗化学领域、更具体地涉及用于治疗糖尿病的新型药物产品的制备。具体地，本发明的对象是由两种阈下剂量的、通过口服途径有效的活性成分的组合即由抗糖尿病的双胍类药物和抗糖尿病的磺胺类药物组成的组合，与一种或多种惰性的可药用的赋形剂结合或作为混合物组成的新型抗糖尿病药物产品。本发明也涉及这种由双胍类和磺胺类药物组成的药物产品的制备方法。

Description

新型的具有抗糖尿病作用的药物组合物及其制备方法
本发明涉及治疗化学领域、更具体地涉及用于治疗糖尿病的新型的药物产品。
更具体地，本发明的主题是由两种已知的活性成分形成的其作用被加强的新型抗糖尿病药物产品。
具体地，本发明的主题是由两种阈下剂量的、通过口服途径有效的活性成分的组合即由抗糖尿病的双胍类药物和抗糖尿病的磺胺类药物组成的组合，与一种或多种惰性的、可药用的赋形剂结合或作为混合物组成的新型抗糖尿病药物产品。
更具体地，双胍类的抗糖尿病药物选自二甲双胍、丁基双胍和苯乙双胍或它们与治疗上相容的无机酸或有机酸形成的盐。
磺胺类抗糖尿病药物符合通式：其中R1代表NH2、CH3、Cl、下列基团：
Figure A0181911500042
或 或者R1与R2形成基团：R2代表H或NH2；R3代表4-正丁基、环己基、基团：
Figure A0181911500051
这些组成的主要起始物质是那些由格列本脲(glibenclamide)：或由格列齐特(gliclazide)：形成的物质。
这种组合具有十分特殊的性质，因为已经发现联合施用低剂量的、在所述剂量下无活性的双胍类抗糖尿病药剂和磺胺类抗糖尿病药剂导致血糖的大幅度下降。
特别地，在通过施用链脲霉素破坏胰岛而导致糖尿病的大鼠中，低剂量的双胍类药物例如二甲双胍和低剂量的磺胺类药物例如格列本脲显著地改善了糖尿病。
在文献中已知申请人为LIPHA的欧洲专利0974356A1，所述专利描述了二甲双胍和格列本脲片的实施方案，其中确保格列本脲颗粒的粒径以使生物利用度得以保证。所述文献中描述的情况是这样：其中至多10％的微粒的粒径小于2μm，并且至多10％的微粒的粒径大于60μm。
此外，为制备片剂，将黏合剂以2％至4％的比例加入到粉末混合物中。按照这种方法操作具有严重的缺点，即难以保证这种较窄的、制备时要求特殊手段的粒径范围。
国际专利WO 97/17975(Gentili S.p.A.)也描述了重量比为1∶100的格列本脲和二甲双胍特别是5mg的格列本脲和500mg的二甲双胍的组合物。这个剂量允许一天三次共施用15mg的格列本脲和1500mg的二甲双胍。
文献WO 99/29314(百时美施贵宝公司)涉及分别使用的或与另一种抗糖尿病药剂合用的二甲双胍的二元酸盐(富马酸盐或琥珀酸盐)混合物。这里所述的抗糖尿病药剂为优降糖(glyburide)。该制剂由于其较低的吸湿性和较好的粉末流动性表现出较好的保存性能。这种制剂的特征也在于由于其在水中较低的溶解度而显著改善的味觉。这种二甲双胍的盐和磺胺类药物或磺酰脲类药物(优降糖(或格列本脲)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐特或氯磺丙脲(chlorpropamide)等)的组合物作用于β细胞的ATP依赖型通道。二甲双胍盐和磺酰脲类药物的重量比可在300∶1至约50∶1的范围内变化。因此，所述文献中的实施例描述了600mg的富马酸二甲双胍(2∶1)和5.0mg的优降糖或格列吡嗪的组合物。除了湿度存在情况下的保存以外，该文献没有给出涉及这种药物制剂的制备的技术资料。没有给出关于这种制剂的抗糖尿病活性的信息。
本发明的组合物产生了不同的效果。
先前可能已经能够确定：日剂量0.5mg/kg的格列本脲是无活性的。
在更高的已有活性的(1mg/kg/天)磺胺类药物(或2mg/kg/天)的剂量下，施用磺胺类药物不改变血糖而是导致血胰岛素的增加和循环乳酸盐水平的降低。
可能已经能够确定磺胺类药物如格列本脲的最低有效剂量为2mg/kg/天。类似地，双胍类药物(同样对于二甲双胍而言)的最低有效剂量为至少等于30mg/kg/天的高剂量。这个剂量引起血糖的轻微降低、甘油三酯恢复正常、乳酸盐的显著降低和血胰岛素的增加。
在众多有关二甲双胍的抗高血糖活性的文献中，大部分所使用的动物模型给出100至200mg/kg的有效剂量。这些在动物中的有效剂量相当于已确定的在人体中治疗使用的用于平衡糖尿病的剂量，所述剂量随糖尿病的严重程度在500mg至3g/天的范围内变化。
通过使用适合的动物模型，本发明在于指出并证明可以使用小于500mg/天的剂量的二甲双胍，在依从性和耐受性方面较低风险地治疗糖尿病的病状。
本发明也已经显示：在阈下剂量观察到二甲双胍和磺胺类药物的作用之间的协同。这两类物质的组合显著地降低了(在用链脲霉素治疗的大鼠的情况下被大幅度增加的)胆固醇和甘油三酯的水平。
此外，磺胺类药物不但降低乳酸盐而且抑制二甲双胍的增加乳酸盐的作用。分别施用(20mg/kg/天)这些产品所获得的血糖降低的总和显著地小于用本发明组合物所得到的血糖降低的总和。
    产品     剂量   血糖降低值 标准偏差(SE)
    二甲双胍     30mg/kg/天     86.03     ±4.29
    格列本脲     2mg/kg/天     93.49     ±1.15
    组合物     78.46     ±0.42
**p＞0.01
因此在这些有效剂量下，两种口服抗糖尿病药物在联合施用时作用增强：——降低血糖的协同作用，——降低甘油和甘油三酯含量的增强作用，——磺胺类药物特有的增加血胰岛素的作用，——格列本脲特有的降低乳酸盐的作用和双胍类药物特有的对这种作用的抑制。
当非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDs)患者同时表现高血糖和低血胰岛素时，联合使用这两类分子是合理的。
此外，在高胰岛素血症的情况下，与可能想象的相反，在糖尿病的发展过程中观察到胰岛素的过多分泌消失，因此本发明的组合物成为必需。
在本发明的组合物中，双胍类药物/磺胺类药物的剂量比为10∶1至45∶1，按重量计为50∶5mg至100∶2.5mg。因此该比率显著地不同与国际专利WO97/17975(比率100∶1)和WO 99/29814(百时美)中所述的比率。
因此这个比率特别有利，因为它允许考虑大幅降低双胍类药物的剂量。
根据本发明的组合物为适合于口服施用形式中的一种形式，如片剂、薄膜衣片、包衣片、糖衣片、软胶囊剂、糯米纸囊剂、丸剂、锭剂(troches)、糖锭(lozenge)、可分裂为小棒的片剂、颗粒剂、微粒剂、微球剂和类似的制剂。
为了制备这些药物形式，将双胍类药物和磺胺类药物与一种或多种惰性的、无毒的固体或液体药物赋形剂混合。在这方面将提到无机填充剂如碳酸钙、碳酸镁、磷酸三钙、磷酸镁、高岭土、滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、二氧化钛、二氧化锆或硅胶。可提及的有机填充剂为纤维素及其衍生物、藻酸盐、角叉酸盐、脱乙酰壳多糖衍生物、植物胶例如黄蓍胶、瓜耳胶及其衍生物、黄原酸胶、淀粉、麦芽糖糊精和植物油。
含有双胍类-磺胺类抗糖尿病药物组合的药物组合物是用本领域技术人员已知的当前的方法制备的。基于详细的制备实施例可对其进行更加清楚地理解。
根据本发明组合物的一个独特的特征，一种特别有利的制剂是相当于30mg/kg的二甲双胍盐酸盐和2mg/kg的格列本脲的制剂。
如以上所述，使用本发明的组合物可以降低磺胺类药物的剂量。双胍类药物的剂量可在宽比例范围内变化，只要该比例不给其制备带来不便即可。
以下实施例阐明本发明而非对其进行限制。本发明的双胍类-磺胺类药物组合的药理学研究动物
本实验中使用40只平均体重为280g的雄性Wistar大鼠(Charles River，Sanit Aubin les Elbeuf，法国)。将动物在标准化的动物房中饲养一周，控制其以下参数：——昼/夜节律7:00/19:00；——温度22+/-1℃；——湿度50+/-10％。动物可以随意使用饮用水和标准饲料UAR A03。实验
通过腹膜内施用50mg/kg溶解于生理盐水中的链脲霉素(一次给药)使四十只大鼠产生糖尿病。在两周内产生非胰岛素依赖型糖尿病(NIDD)并保持稳定达至少一个月。
在施用STZ后21天，按照10至15mM的血糖值(相当于NIDD糖尿病)标准和15至20μU/l的血胰岛素标准挑选动物。约30％的大鼠具有与明显的体重减轻有关的较高的血糖和低血胰岛素(IDD)。将这些IDDs从实验中排除。剩余24只大鼠，随机分为两组，每组12只。
在施用STZ后21天，开始用格列本脲或用二甲双胍、或用本发明的格列本脲-二甲双胍组合对挑选出的大鼠进行治疗。实验的第一部分随机抽取两批大鼠，每批6只：——一批分两剂口服接受1mg/kg/天的格列本脲，持续8天。——一批分两剂口服接受2mg/kg/天的格列本脲，持续8天。实验的第二部分随机抽取另两批大鼠，然后进行治疗：——一批分两剂口服接受30mg/kg/天的二甲双胍(以盐酸盐的形式)，持续8天。30mg/kg/天是所定义的实验条件下该模型的最低有效剂量。——一批分两剂口服接受30mg/kg/天的二甲双胍和2mg/kg/天的格列本脲的组合(根据第一部分的试验结果选择的最低有效剂量)，持续8天。所测量的生物学参数
对每只大鼠，在时间D0(施用STZ前)、时间D21(施用STZ后21天、治疗之前)和时间D29(治疗8天后)，经尾静脉穿刺收集100μl血液置于肝素上。立即将样品在4000rpm的速度下离心10分钟，从血细胞中分离出血浆。将样品冷冻直至生物参数测定时。血 糖、胆固醇、甘油三酯、乳酸
将血浆样品融化后，采用酶法使用COBAS自动分析仪(罗氏)测定以上参数。
用己糖激酶法测量血糖；用酶Randox(二烯丙基-2-氯乙酰胺)终点法测量胆固醇；用GPO-PAP法测量甘油三酯；用乳酸脱氢酶法测量乳酸。血胰岛素
使用CEA试剂盒通过放射免疫分析法测量循环胰岛素。
人胰岛素和大鼠胰岛素之间具有非常大的同源性，所得到的结果是其真实值的95％。
所有方法经过校正并且用标准物质系统地进行了对照。统计分析
基于平均值的预期误差影响所得到的单个结果的平均值。
在D0和D21，方差分析(ANOVA)之后，通过Student t检验分析得出组间不存在显著性差异。
采用适用于成对序列的t检验对D29和D21之间的治疗功效进行了评价(对于每只大鼠，以D21相对于D29的数值作为对照)。结果 格列本脲的最低有效剂量的测定
在同样于NIDD大鼠中进行的STZ类药物的研究中，发现日剂量0.5mg/kg的格列本脲无活性。因此对两个较高的剂量即1mg/kg/天或2mg/kg/天的剂量进行了实验。
已经对有关此实验的结果进行了比较。在治疗前的D0，两批大鼠是相当的。类似地，在施用链脲霉素之后的D21，两批动物之间没有差异。施用低剂量的格列本脲不改变血糖，但观察到血胰岛素的显著增加和循环乳酸盐水平的降低。
较高剂量的格列本脲显著地降低血糖值。
血糖的显著降低是采用成对序列的Student t检验(成对法)观察到的。
使用这个剂量，乳酸盐水平持续显著地降低而血胰岛素仍然高于平均值(表III)。
这些结果显示：2mg/kg/天的格列本脲的剂量为最低有效剂量。
在这些条件下，将此剂量的格列本脲的功效与二甲双胍(30mg/kg/天)的功效以及最低剂量的这两种药物的组合的功效进行了比较。
在表II中对结果进行了比较。表I连续8天分两剂施用日剂量为1或2mg/kg/天的格列本脲对糖尿病大鼠的生化参数的影响
    重量(g)     血糖mM/l     胆固醇mM/l   甘油三酯mM/l     乳酸盐mM/l   血胰岛素μU/ml
 1mg/kg/天
 D0     291    6.39+/-0.17      1.03++/-0.04     0.87+/-0.05     2.19+/-0.07   12.8+/-0.8
 D21     253    14.22+/-0.65      1.65-+/-0.08     1.04+/-0.10     2.59+/-0.10   16.7+/-0.8
 D29     262    14.66+/-0.47      1.42+/-0.08     1.04+/-0.10    **1.33+/-0.15  **19.2+/-0.8
 2mg/kg/天
 D0     282    6.49+/-0.13      1.04+/-0.02     0.88+/-0.06     2.33+/-0.12   12.7+/-0.6
 D21     253    14.66+/-0.73      1.49+/-0.04     1.01+/-0.05     2.67+/-0.17   17.0+/-1.0
 D29     261    13.70+/-0.66      1.52+/-0.06     0.93+/-0.04    **1.38+/-0.13  **21.0+/-1.4
每组N＝6，m+/-SEM **p＞0.01，用D29和D21之间的成对序列进行的t检验。表II单独或联合施用最低有效剂量的二甲双胍和格列本脲对糖尿病大鼠的生化参数的影响。每天分两剂连续8天治疗。
 重量(g)     血糖mM/l     胆固醇mM/l     甘油三酯mM/l     乳酸盐mM/l       血胰岛素μU/ml
单独施用二甲双胍30mg/kg/天
 D0   288     6.38+/-0.23     1.00+/-0.07     0.96+/-0.12     2.47+/-0.15       12.8+/-0.2
 D21   251     14.41+/-0.36     1.57+/-0.08     1.05+/-0.03     2.53+/-0.09       17.5+/-0.8
 D29   247    **12.35+/-0.49     1.48+/-0.06      0.96+/-0.05    *2.70+/-0.11       17.3+/-0.7
单独施用格列本脲2mg/kg/天
 D0   282    6.49+/-0.13     1.04+/-0.02     0.88+/-0.06     2.33+/-0.12    12.7+/-0.6
 D21   253    14.66+/-0.73     1.49+/-0.04     1.01+/-0.05     2.67+/-0.17    17.0+/-1.0
 D29   261   **13.70+/-0.66     1.52+/-0.06     0.93+/-0.04    **1.38+/-0.13   **21.0+/-1.4
二甲双胍-格列本脲组合
 D0   289    6.28+/-0.12     1.03+/-0.05     0.99+/-0.08     2.53+/-0.14    12.5+/-0.8
 D21   251    14.56+/-0.30     1.55+/-0.04     1.07+/-0.06     2.55+/-0.09    17.3+/-1.1
 D29   254    **11.42+/-0.23    *1.37+/-0.02    *0.88+/-0.04    **1.29+/-0.06   **20.3+/-1.2
每组N＝6，m+/-SEM，*p＞0.05 **p＞0.01，用D29和D21之间的成对序列进行的t检验。
由血糖观察到二甲双胍和格列本脲的协同作用。两种物质的组合显著地降低了在STZ大鼠中被升高的胆固醇和甘油三酯的水平。发现格列本脲对血胰岛素和乳酸盐的作用是完全的。
在后一种情况中，格列本脲不仅降低乳酸盐而且抑制二甲双胍增加乳酸盐的趋势。
对治疗后的D29和D21之间的试验结果进行了统计分析。为详细说明协同作用的类型(加合或增强)，对血糖变化的百分数进行了Student t检验(表III)。由上述结果，已经能够表明两种物质在降低胆固醇和甘油三酯的水平方面具有增强作用。此外，保留了格列本脲对血胰岛素的作用。最后，格列本脲抑制二甲双胍对乳酸盐的作用。表III对D21和D29之间血糖降低的研究结果以变化值的百分数表示，将D21的值视同为100％。
    二甲双胍30mg/kg/天     86.03+/-4.29
    格列本脲2mg/kg/天     93.49+/-1.15
    组合     78.46+/-0.42**
N＝6，m+/-SEM，**p＞0.01组合与格列本脲之间相对组合与二甲双胍之间的比较。
该研究显示：确实存在二甲双胍和格列本脲的作用的协同。单独施用这些产品所获得的血糖降低(单独施用二甲双胍13.7％，单独施用格列本脲6.51％)的总和(20.21％)稍微低于用组合所得到的血糖降低值(21.54％)。但是难以确定存在作用的增强。至少两种产品的加合协同作用是存在的。结论
给NIDD STZ大鼠同时施用最低有效剂量的二甲双胍(30mg/kg/天)和最低有效剂量的格列本脲(2mg/kg/天)，每天分两次施用持续8天，结果导致：——降低血糖的协同作用，——降低胆固醇和甘油三酯水平的增效作用，——格列本脲特有的增加血胰岛素的作用，——格列本脲特有的降低乳酸盐的作用和对二甲双胍增加血胰岛素作用的抑制。
因此当以最低有效剂量联合施用两种口服抗糖尿病药物时，两种药物的作用全面增强。

Claims (10)

1.由低剂量的抗糖尿病的双胍类药物和抗糖尿病的磺胺类药物的组合与一种或多种惰性的可药用的赋形剂结合或作为混合物组成的新型抗糖尿病的药物产品。
2.权利要求1的新型抗糖尿病的药物产品，其中双胍类药物选自二甲双胍、丁基双胍和苯乙双胍，也选自它们与治疗上相容的无机酸和有机酸形成的盐。
3.权利要求1的新型抗糖尿病的药物产品，其中磺胺类药物对应于通式：
Figure A0181911500021
其中R1代表NH2、CH3、Cl、或基团：
Figure A0181911500022
或
Figure A0181911500023
或者R1与R2形成基团：R2代表H或NH2；R3代表4-正丁基、环己基、或基团：
Figure A0181911500031
4.根据权利要求1至3的任一项的新型抗糖尿病的药物产品，其中磺胺类药物是格列本脲。
5.根据权利要求1至3的任一项的新型抗糖尿病的药物产品，其中磺胺类药物是格列齐特。
6.根据权利要求1至5的任一项的新型抗糖尿病的药物产品，其中双胍类药物和磺胺类药物之间的剂量比例为10∶1至45∶1。
7.根据权利要求1至5的任一项的新型抗糖尿病的药物产品，其中活性成分的重量比例为50∶5mg至100∶2.5mg。
8.根据权利要求1至7的任一项的新型抗糖尿病的药物产品，其为适合于口服施用形式中的一种形式。
9.根据权利要求8的新型抗糖尿病的药物产品，其中惰性的、无毒的固体或液体药物赋形剂选自无机填充剂和有机填充剂。
10.制备含有双胍类-磺胺类组合的药物组合物的方法，特征在于其根据已知的当前的制药技术方法进行。
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