CZ20031449A3 - Farmaceutický prostředek s antidiabetickým působením a způsob jeho přípravy - Google Patents
Farmaceutický prostředek s antidiabetickým působením a způsob jeho přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031449A3 CZ20031449A3 CZ20031449A CZ20031449A CZ20031449A3 CZ 20031449 A3 CZ20031449 A3 CZ 20031449A3 CZ 20031449 A CZ20031449 A CZ 20031449A CZ 20031449 A CZ20031449 A CZ 20031449A CZ 20031449 A3 CZ20031449 A3 CZ 20031449A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- combination
- sulfonamide
- composition according
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Farmaceutický prostředek s antidiabetickým působením a způsob jeho přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká terapeutické chemie a zvláště se týká farmaceutických prostředků pro ošetřování diabetů.
Především se vynález týká nových antidiabetickýeh medicinálních prostředků, vyrobených ze dvou známých účinných látek, jejichž působení je synergické.
Zvláště se vynález týká nových antidiabetickýeh medicinálních prostředků sestávajících ze dvou účinných látek pro podání orální cestou v dávce pod prahem vnímání, připravených z antidiabetického biguanidu a antidiabetického sulfonamídu v kombinace! nebo jako směsi s jedním nebo s několika inertními farmaceuticky přijatelnými nosiči.
Zvláště je antidiabetikum biguanidového typu voleno ze souboru zahrnujícího metformin, buformin a fenformin nebo jejich sůl s terapeuticky přijatelnou minerální nebo organickou kyselinou.
Antidiabetikum sulfonamidového typu odpovídá obecnému vzore i
S02-NH-C-NH-R3
I!
kde zanemná R1 skupinu NH2, CH3, Cl a skupinu vzorce • · · ·
och3 nebo R1 a R2 spolu dohromady vytvářejí skupinu vzorce
kde znamená
R2 atom vodíku nebo skupinu NH2,
R3 skupinu 4-n-buty1ovou, cyklohexylovou nebo skupinu vzorce ( A-™,
Hlavním výchozí ren glibene1amidem materiál těchto složek prostředků je tvo-
Tato kombinace má dosti výjimečné kvality, nebot se zjistilo, že kombinované podávání antidiabetického činidla typu biguanidu a antidiabetického činidla typu sulfonamidu ve slabých dávkách, při kterých jsou neúčinné, způsobuje při kombi·· · · • · • ···
- 3 - ’ • · ···· ·· novaném podání podstatné snížšní glykemie.
Zvláště u krys, u nichž je diabet vyvolán destrukcí Langerhansových ostrůvků podáváním streptozotocinu, způsobují malé dávky biguanidu (například metforminu) a sulfamidu (například glimenclamidu) významně zlepšení diabetů.
Dosavadní stav techniky
Patentový spis číslo EP □ 974356 ňl (LIPHA) popisuje tablety metforminu a glibenclamidu, ve kterých velikost částic glibene1amidových zrn zaručuje biologickou dostupnost, jak je známo z literatury. V tomto dokumentu se uvádí, že ne více než 10 % částic má velikost menší než 2 jnm a ne více než 10 % částic má velikost částic větší než 60 μ». Kromě toho se k přípravě tablet do směsi prášků přidává pojivo v množství 2 až 4
Závažným nedostatkem tohoto způsobu je nutnost specifických opatření pro výrobu částic s poměrně úzkým obor velikosti.
Mezinárobní patentový spis číslo V0 97/17975 (Gentili S. p.A) také popisuje kombinaci glibenclamidu a metforminu, jejichž poměr je 1:100 a zejména 5 mg glibenclamidu a 500 mg metforminu. Tato dávka umožňuje podání 3x denně 15 mg glibenclamidu a 1500 mg metforminu. Sledované cíle jsou podstatně odlišné od cílů tohoto vynálezuMezinárobní patentový spis číslo V0 99/29314 (Bristol Meyers Squibb Company) se týká směsi metforminu ve formě soli dibázické kyseliny (fumarátu nebo sukcinátu), použité samostatně nebo v kombinaci s jiným antidiabetickým činidlem. Popisovaným antidiabetickým činidlem je glyburid. Tento prostředek vykazuje lepší skladovatelnost v důsledku nižší hydroskopičnosti a lepší tekutosti prášku. Je také charakterizován výrazně lepší chutí díky své nižší rozpustnosti ve vodě. Tato kombinace metforminových solí se sulfamidem nebo se sulfonyl«· ··♦· močovinou (například glyburid [nebo glibenclamid], gliineplrid, glipizid, gliclazid nebo chlorpropamid) působí na ATP-závislý kanálek β-buněk. Hmotnostní poměr metforminové soli k sulfonylmočovině může kolísat v rozmezí 300=1 až 50=1. Příklady v tomto dokumentu popisují kombinaci 600 mg metforrainfumarátu (2=1) a 5,0 mg glyburidu nebo glipizidu. Hejsou uvedena žádná technická data týkající se přípravy takových farmaceutických prostředků, s výjimkou skladovatelnosti ve vlhkém prostředí. V dokumentu není žádná zmínka o antidiabetickém působení takových prostředků.
Prostředky podle vynálezu mají odlišné účinky. Již dříve se zjistilo, že denní dávka 0,5 mg/kg glibenclamidu je neúčinná. Při větších dávkách, které jsou již účinné <1 mg/kg/den) sulfonamidu (nebo 2 mg/kg/den), podávání sulfonamidu glykemii neovlivňuje, vede však k významnému nárůstu insulinaemie a ke snížení hladiny oběhových laktátů. Zjistilo se, že minimální účinná dávka sulfonamidu - například glibenclamidu - je 2 mg/ kg/den. Podobně minimální účinná dávka biguanidu - pro pravděpodobně metformin - je alespoň 30 mg/kg/den. Tato dávka přináší mírný pokles glykemie, návrat k normálu triglyceridů, významný pokles laktátů a zvýšení insulinaemie.
V četné literatuře týkající se antihyperglykemické aktivity metforminu, většina zvířecích modelů potvrzuje jako účinnou dávku 100 až 200 mg/kg. Tyto účinné dávky u zvířat odpovídají potvrzenému terapeutickému použití u lidí k vyvážení diabetů, v dávce 500 mg až 3 g na den v závislosti na závažnosti diabetů.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je farmaceutický prostředek s antidiabetickým působením setávající z kombinace antidiabetického biguanidu a antidiabetického sulfonamidu v malých dávkách v kom- 5 ·· ···· « · ·
· 000· ♦* •0 ···· 0 * ·
0 0 0· ·· ···· hinaci nebo ve formě směsi s jedním nebo s několika inertními, farmaceuticky přijatelnými excipienty.
Na případě adaptovaného zvířecího modelu je doloženo a předvedeno, že dávka méně než 500 mg za den pro metformin se může použít k ošetřování diabetického stavu se sníženým rizikem z hlediska kompliance a snášenlivostí, což je podstatou vynálezu.
Zjistilo se také, že při dávkách pod prahem vnímání se pozoruje synergie mezi účinky biguanidu a sulfonamidu. Kombinace těchto dvou typů látek výrazně snižuje hladinu cholesterolu a triglyceridů, která se velmi silně zvyšuje v případě krys ošetřovaných streptomycínem.
Kromě toho sulfomanid nejenom snižuje hladinu laktátů, ale inhibuje také působení biguanidu, který má sklon ji zvyšovat. Suma poklesů glykemie získaných s produkty podávanými odděleně C20 mg/kg/den) je podstatně menší než pokles získaný s kombinací podle vynálezu.
Produkt | Dávka | Pokles glykemie | SE |
metformin | 30 mg/kg/den | 86,03 | ±4,29 |
glibene1amid | 2 mg/kg/den | 93,49 | ±1,15 |
kombinace | 78,46 | ±0,42 |
xx p>0,01
Při těchto dávkách účinných látek se zvyšuje účinek těchto dvou orálních, v kombinaci podaných antidiabetik v důsledku těchto skutečností:
- synergický účinek na pokles glykemie,
- potenciační působení na pokles obsahu glycerolu a triglyceridů , ·· ···· ·· ····
- nárůst insulinaemie specifické pro sulfonamid,
- pokles laktátů, tento účinek je specifický pro glibenclamid, s potlačením účinků specifických pro biguanídy.
Kombinované použití těchto dvou typů molekul je racionální, jestliže diabetik, nezávislý na insulinu CNIDD), vykazuje jak hyperglykemii, tak nízkou insulinaemii. Kromě toho, v případě hyperinsulinaemie, proti očekávání, se pozoruje vymizení hypersekrece insulinu v průběhu rozvoje diabetů a kombinace podle vynálezu se stává potřebnou.
V prostředcích podle vynálezu dosahuje poměr biguanid/sulfonamid 10=1 až 45 = 1 a hmotnostně 50=5 mg až 100=2,5 mg. Tento poměr se tedy podstatně lisí od poměru popsaného v mezinárodním patentovém spise číslo WO 97/17975 Cpoměr 100=1) a v mezinárodním patentovém spise číslo W0 99/29814 CBristol Meyers). Tento poměr je tedy obzvláště výhodný, jelikož umožňuje velké snížení dávky biguanidu.
Prostředky podle vynálezu jsou například ve formě tablet, filmem povlečených tablet, povlečených tablet, cukrem povlečených tablet, gelových kapslí, oplatkových kapslí, pilulek, tabletek, pastilek, tablet štěpených na malé tyčky, granulí, mikrogranulí a mikrokuliček vhodné pro orální podání.
K přípravě těchto farmaceutických forem se biguanid a sulfonamid smísí s jednou nebo s několika pevnými nebo kapalnými netoxickými, inertními farmaceutickými excipienty. Příkladně se uvádějí minerální plnidla, jako jsou uhličitan vápenatý nebo hořečnatý, fosforečnan vápenatý nebo hořečnatý, kaolin, mastek, stearát hořečnatý, oxid křemičitý, titaničitý nebo zinečnatý nebo koloidní oxid křemičitý. Příkladně se uvádějí také organická plnidla, jako jsou celulóza a její deriváty, algináty, caragenáty, chitosanové deriváty, rostlinné klovatiny, například tragakant, guarová klovatina a její deriváty, xan4· ♦ «··
4444 » 4 4
444 4 ·· thanová klovatina, škroby, maltodextriny a rostlinné oleje.
Farmaceutické prostředky, obsahující antidiabetickou kombinaci biguanid-sulfonamid, se připravují běžnými způsoby známými pracovníkům v oboru a objasněnými v příkladech praktického proveden í.
Obzvláště výhodné farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují 30 mg/kg metforminhydrochloridu a 2 mg/kg glibenclamidu.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu umožňují snížit dávky sulfonamidu. Dávky biguanidu mohou kolísat ve velkém rozmezí, aniž to způsobuje potíže při výrobě.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Farmakologická studie kombinace biguanid-sulfonamid podle vyná1ezu
Zvířata
K pokusu se použije 40 krysích samců Vistar (Charles River, Saint Aubin les Elbeuf, Franie>, s průměrnou hmotností 280 g. Zvíratra se chovají jeden týden ve standardizované kleci za následujícího režimu:
- rytmus denního světla a noci 7,00/19,00,
- teplota 22 ± 1 C,
- vlhkost 50 ± 10¾.
Zvířata mají volný přístup k vodě a standardnímu krmivu
IJAR A03.
• 44 · • 4 · ·
· · *
44> · *· • 4 4···
4
444
4
4 ·
4
4444
Pokus
Všech 40 ki'ys se převede na diabet IP podáním 50 mg/kg streptozotocinu rozpuštěného ve fyziologickém roztoku (jedno podání). Diabet nezávislý na insulinu (NIDD) se rozvine během dvou týdnfl a zůstane stálý po dobu nejméně jednoho měsíce.
Zvířata se vyberou 21- dne po podání STZ v závislosti na hodnotě glykemie mezi 10 a 156 mM, což odpovídá diabetů NIDD a podle své insulinaemie (hodnota mezi 15 až 20 juU/1). Přibližně 30 % krys má vyšší glykemii s nízkou insulinaemií (IDD), spojenou s patrnou ztrátou hmotností. Tyto IDD se z pokusu vyloučí. Zbyde 24 krys (rozdělených náhodně do dvou skupin po 12).
Dvacátého prvého dne po podání STZ se vybrané krysy ošetrí buď g1 i bene1am i dem, nebo metform i nem nebo kom inací g1 i benclamidu a metforminu podle vynálezu.
1. část pokusu
První dvě skupiny po 6 krysách se vyberou nahodile jedna skupina dostává 1 mg/kg/den glibenclamidu orálně ve dvou dávkách po dobu 8 dnfl, jedna skupina dostává 2 mg/kg/den glibenclamidu orálně ve dvou dávkách po dobu 8 dnfl.
2. část pokusu
Druhé dvě skupiny krys se vyberou nahodile jedna skupina dostává 30 mg/kg/den metforminhydroehloridu orálně ve dvou dávkách po dobu 8 dnfl. 30 mg/kg/den je minimální účinná dávka u tohoto modelu za definovaných podmínek, jedna skupina dostává kombinaci metforminu 30 mg/kg/den a 2 mg/kg/den glibenclamidu orálně (minimální účinná dávka ·· ·«·· ···· *· ·· ·»·· • « ·♦ volená v závislosti na výsledcích 1. části pokusu) ve dvou dávkách po dobu 8 dnů.
Měřené biologické parametry
Od každé krysy se odebere 100 pl krve z ocasní žíly do heparinu v době DO (před podáním STZ v době D21 (21 dní po STZ, před ošetřením) a D29 (po 8 dnech od ošetření). Vzorky se okamžitě odstředí (10 minut při 4000 otáčkách za minutu) a plasma se oddělí od krevních buněk. Vzorky se zmrazí do doby stanovení biologických parametrů.
Glykemie, cholesterol, triglyceridy, kyselina mléčná
Po rozmražení vzorků plasmy se zjistí uvedené parametry enzymatickými metodami za použiti automatizovaného přístroje COBAS /Roche).
Glykemie se měří hexokinázovou metodou; cholesterol metodou enzymatického konečného bodu Randox; triglyceridy metodou GPO-PAP; kyselina mléčná metodou laktické dehydrogenázyInsulinaemie
Pomocí souprav CEA se měří radioimunotestem cirkulační inzulín. Homogenita s lidským insulinem a krysím insulinem je velmi značná a získané výsledky jsou 95 % své pravé hodnoty. Všechny metody jsou vyhodnocovány a systematicky porovnávány se standardy.
Statistická analýza
Průměry získaných jednotlivých výsledků jsou zatíženy očekávanou chybou od středu.
Při DO a D21 po analýze variace ANOVA se Studentovým t testem analýzuje nepřítomnost meziskupinové významnosti.
ÍO • φφφ ··
Φ· φφ*· • φ • φ·· φφ φφφφ
Účinnost ošetření se vyhodnocuje mezi D29 a D21 t testem přizpůsobeným párovým sériím (pro každou krysu slouží jako kontrola hodnota D21 vůči D29).
Výs1edky
1. Stanovení minimální účinné dávky glibene1amidu
Ve studii rovněř provedené s krysami NIDD typu STZ je zjištěna denní dávka 0,5 mg/kg glíbenclamidu jako neúčinná. Byly proto zkoušeny dvě silnější dávky, 1 mg/kg/den a 2 mg/kg/den. Výsledky z tohoto testu se porovnaly- Při DO před jakýmkoli ošetřením jsou skupiny krys porovnatelné. Podobně při D21 po podání streptozotocinu není rozdíl mezi oběma skupinami zvířat- Podání malé dávky glibenc1amidu glýkemi i nemění. Je však pozorován významný nárůst insulinaemie a pokles hladiny cirkulujících laktátů. Vyšší dávka glibenclamidu snižuje významně hodnotu glykemie. Tento významný pokles je doložen Studentovým t testem pro párové skupiny (párová metoda). Při této dávce zůstává hladina laktátů významně snížená, zatímco insulinaemie je stále vyšší než průměr (tabulka III). Tyto výsledky ukazují, že dávka 2 mg/kg/den glibenclamidu je minimální účinnou dávkou.
Za těchto podmínek je účinnost této dávky glibenclamidu porovnána s dávkou metforminu (30 mg/kg/den) a s kombinací obou těchto minimálních dávek. Výsledky jsou v tabulce II).
Tabulka I
Účinky glibenclamidu podávaného po dobu osmi dnů v denních dávkách 1 nebo 2 mg/kg/den rozdělených do dvou dávek na biochemické parametry diabetických krys ····
Hmotnost Glykemie Cholesterol Triglyceridy Laktáty Insulinaemie Cg) mM/Ι mM/1 mM/Ι mM/1 μϋ/ml lmg/kg/den
DO | 291 | 6,39+0,17 | 1,03+0,04 | 0,87+0,05 | 2,19+0,07 | 12,8+0,8 |
D21 | 253 | 14,22+0,65 | 1,65+0,08 | 1,04+0,10 | 2,59+0,10 | 16,7+0,8 |
D29 | 262 | 14,66±0,47 | 1,42+0,08 | l,04±0,10 | xxl,33+0,15 | χχ19,2+Ο,8 |
2mg/kg/den
DO | 282 | 6,49+0,13 | 1,04+0,02 | 0,88±0,06 | 2,33+0,12 | 12,7+0,6 |
D21 | 253 | 14,66+0,73 | l,49±0,04 | l,01±0,05 | 2,67+0,17 | 17,0+1,0 |
D29 | 261 | 13,70+0,66 | 2,52+0,06 | 0,93+0,04 | xxl,38+0,13 | χχ21,0+1,4 |
N = 6 členů ve skupině, m+SEM χχ p>0,01 t test párovými seriem mezi D29 a D21
Tabulka II
Účinky minimálních účinných dávek metforminu a glibenclamidu podávvaného samostatně nebo v kombinaci na biochemické parametry diabetických krys. Ošetření během osmi dnů ve dvou dávkách denně
Hmotnost Glykemie Cholesterol Triglyceridy Laktáty Insulinaemie | ||||
Cg) mM/Ι mM/1 | mM/1 | mM/1 | μΙΙ/ml | |
Sanotný metformin 30 | mg/kg/den | |||
DO 288 6,38+0,23 | 1,00+0,07 | 0,96+0,12 | 2,47+0,15 | 12,8+0,2 |
D21 251 14,41+0,36 | 1,57+0,08 | 1,05+0,03 | 2,53+0,09 | 17,5±0,8 |
D29 247 χχ12,35+0,49 | 1,48+0,06 | 0,96+0,05 | x2,70+0,11 | 17,3+0,7 |
Samotný glibenclamid | 2 mg/kg/den | |||
DO 282 6,49+0,13 | 1,04+0,02 | 0,88±0,Q6 | 2,33+0,12 | 12,7±0,6 |
D21 253 14,66+0,73 | 1,49+0,04 | 1,01+0,05 | 2,67+0,17 | 17,0+1,0 |
D29 261 χχ13,70±0,66 | 1,52±0,06 | 0,93+0,04 | xxl,38+0,13 | χχ21,0+1,4 |
Kombinace metforminu | a glibenclamidu | |||
DO 289 6,28+0,12 | 1,03+0,05 | 0,99 ±0,08 | 2,53+0,14 | 12,5+0,8 |
D21 251 14,56±0,30 | 1,55+0,04 | 1,07±0,06 | 2,55+0,09 | 17,3±1,1 |
D29 254 χχ11,42+0,23 | xl,37+0,02 | x0,88+0,04 | xxl,29+0,06 | χχ20,3+1,2 |
N = 6 členů ve skupině, m+SEM χρ>0,05 χχ p>0,01 t test párovými seriem mezi D29 a D21.
«·♦· » · «· *·«·
Μ · ♦ • · ♦·♦ • ♦ * · • · ♦ ·· *·· • 999 9 « • 9 t · · 9
Synergismus účinků metforminu s glibene1amidem je pozorován na glykemii. Kombinace obou látek významně snižuje cholesterol a triglyceridy, které jsou zvýšeny u krys STZ. Účinky g1 ibene1amidu se plně uplatňují u insulinaemie a u laktátů.
V dalším případě glibenclamid nejenom snižuje laktáty, ale potlačuje také účinky metforminu, který má sklon je zvyšovat .
Statistická analýza probíhá mezi D29 po zpracování a D21. Ke specifikaci typu synergie, aditivní nebo potenciační, je proveden Studentův t test na procenta kolísání glykemie (tabulka IIIj. Z uvedených výsledků vyplývá, že existuje mocné působení obou látek na hladinu cholesterolu a triglyceridů- Kromě toho jsou účinky glibenclamidu na insulinaenii zachovány. Konečně gl ibenclamid potlačuje účinky metforminu na laktátyTabulka III
Studie poklesu glykemie mezi D21 a D29
Výsledky jsou vyjádřeny jako procento variace, hodnoty při D21 se považují za 100 % metformin 30 mg/kg/den 86,03±4,29 gl ibenclamid 2 mg/kg/den 93,49+1,15 kombinace 78,46+Ο,42χχ
N = 6 členů ve skupině, m+SEM χχ p>0,01 porovnání mezí kombinací a glibene 1amidem ns mezi kombinací a metforminem
Tato studie dokládá, že skutečně existuje synergie účinků metforminu a glibenclamidu- Součet poklesů glykemie (13,7 % s metforminem samotným a 6,51 % s glibenclamidem samotným) získaný s produkty podanými samostatně (20,21 je mírně menší než získaný kombinací (21,54 . Je však obtížné tvrdit, že je to zesílení účinků- Alespoň aditivní synergie účinků obou produktů opravdu existuje.
Závěr
«·* • 9 9 φ 9 999 ·
*··
• 4 · ·
Při souběžném podávání dvou minimálních účinných dávek:
metforminu, 30 mg/kg/den, a glibene1amidu, 2 mg/kg/den, po dobu osmi dní dvakrát denně u krys NIDD STZ se pozoruje:
- synergický účinek na pokles glykemie,
- zesilující účinek na pokles hladiny cholesterolu a triglyceridů ,
- zvýšení insulinaemie specifické pro glibenelamid,
- pokles laktátů specifických pro glibenelamid, s potlačením účinků metforminu na tento parametr.
Pozoruje se tedy celkové zesílení účinků obou orálních antidiabetik, jsou-li podávána v kombinaci při minimu účinných dávek.
Průmyslová využitelnost
Kombinace minimálních dávek glibenclamidu a metforminu pro výrobu farmaceutiekých prostředků pro ošetřování diabetů.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1.. Farmaceutický prostředek s antidiabetickým pfisobením vyznačující se tím, že setává z kombinace antidiabet-ického biguanidu a antidiabet ického sulfonamidu v malých dávkách v kombinaci nebo jako směs s jedním nebo s několika inertními, farmaceuticky přijatelnými excipienty.
- 2. Farmaceutický prostředek podlém nároku 1, vyznačující se tím, že biguanid je volen ze souboru zahrnujícího metformin, buformin, fenformin a soli s terapeuticky přijatelnými minerálními nebo organickými kyselinami.
- 3. Farmaceutický prostředek podlém nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje sulfonamid obecného vzorce kde zanemná R1R:R- oS02 NH-C-NH-R3 nebo skupinu nebo R1 a R2 spolu dohromady vytvářejí skupinu vzorce kde znamenáR2 atom vodíku nebo skupinu NH2,R3 skupinu 4-n-butylovou, cyklohexylovou nebo skupinu vzorce ·· »··· » ·9*9· «· «·** « · » ··· tf ·« ·♦··
- 4. Farmaceutický prostředek podlém nároku 1 až 3. vyznačující se tím, že obsahuje glibenclamid jakožto sulfonamid.
- 5. Farmaceutický prostředek podlém nároku 1 až 3, vy značující se tím, že obsahuje gliclazid jakožto sulfonamid.
- 6. Farmaceutický prostředek podlém nároku 1 až 5, v y značující se tím, že obsahuje biguanid a sulfonamidu v poměru 10-1 až 45:1.
- 7. Farmaceutický prostředek podlém nároku 1 až 5, vyznačující se tím, že obsahuje účinné látky ve hmotnostním poměru 50:5 mg až lOO-2,5 mg.
- 8. Farmaceutický prostředek podlém nároku 1 až 5, v y značující se tím, že má formu vhodnou k orálnímu podání
- 9. Farmaceutický prostředek podlém nároku 8, vyznač ující se tím, že obsahuje inertní, netoxické pevné nebo nebo tekuté farmaceutické excipienty ze souboru zahrnujícího minerální a organická plnidla.
- 10. Způsob přípravy farmaceutických prostředků obsahujících biguanid-sulfonamidovou kombinaci, vyznačující se t í m, že se provádí podle známých běžných farmakotechnologických procesů.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0015066A FR2816841B1 (fr) | 2000-11-22 | 2000-11-22 | Nouvelles compositions pharmaceutiques a action antidiabetique et leur procede de preparation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20031449A3 true CZ20031449A3 (cs) | 2003-09-17 |
Family
ID=8856750
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20031449A CZ20031449A3 (cs) | 2000-11-22 | 2001-10-29 | Farmaceutický prostředek s antidiabetickým působením a způsob jeho přípravy |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20040039031A1 (cs) |
EP (1) | EP1335731A2 (cs) |
JP (1) | JP2004513962A (cs) |
KR (1) | KR20030051858A (cs) |
CN (1) | CN1474696A (cs) |
AU (2) | AU2002221779A1 (cs) |
BR (1) | BR0115506A (cs) |
CA (1) | CA2429257A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20031449A3 (cs) |
FR (1) | FR2816841B1 (cs) |
HU (1) | HUP0302620A3 (cs) |
MX (1) | MXPA03004431A (cs) |
NO (1) | NO20032287D0 (cs) |
PL (1) | PL361189A1 (cs) |
RU (1) | RU2003116890A (cs) |
SK (1) | SK6452003A3 (cs) |
WO (2) | WO2002041879A2 (cs) |
ZA (1) | ZA200304766B (cs) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1515701B1 (en) | 2002-06-17 | 2014-09-17 | Inventia Healthcare Private Limited | Process for the manufacture of multilayer tablet compositions comprising thiazolidinedione and biguanide |
EP1752147A4 (en) * | 2004-06-04 | 2007-10-31 | Kowa Co | MEDICINE FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF DIABETES |
WO2007105730A1 (ja) * | 2006-03-13 | 2007-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | インスリン抵抗性改善剤 |
PL2106260T3 (pl) * | 2007-01-25 | 2018-06-29 | NAIA Metabolic, Inc. | Środki uwrażliwiające na insulinę i sposoby leczenia |
EP2273989A4 (en) * | 2008-04-07 | 2013-05-01 | Interface Biologics Inc | POLYTHERAPY FOR THE TREATMENT OF BACTERIAL INFECTIONS |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2347531A1 (de) * | 1973-09-21 | 1975-04-30 | Hoechst Ag | Arzneizubereitungen zur oralen diabetes-behandlung |
IT1276130B1 (it) * | 1995-11-14 | 1997-10-27 | Gentili Ist Spa | Associazione glibenclamide-metformina, composizioni farmaceutiche che la contengono e loro uso nel trattamento del diabete mellito di tipo |
CA2312990C (en) * | 1997-12-08 | 2008-04-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel salts of metformin and method |
ATE250418T1 (de) * | 1998-07-15 | 2003-10-15 | Merck Sante Sas | Tabletten enthaltend eine kombination von glibenclamid und metformin |
-
2000
- 2000-11-22 FR FR0015066A patent/FR2816841B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-10-29 CZ CZ20031449A patent/CZ20031449A3/cs unknown
- 2001-10-29 SK SK645-2003A patent/SK6452003A3/sk unknown
- 2001-10-29 EP EP01997299A patent/EP1335731A2/en not_active Withdrawn
- 2001-10-29 CN CNA018191150A patent/CN1474696A/zh active Pending
- 2001-10-29 MX MXPA03004431A patent/MXPA03004431A/es unknown
- 2001-10-29 RU RU2003116890/15A patent/RU2003116890A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-10-29 BR BR0115506-7A patent/BR0115506A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-10-29 CA CA002429257A patent/CA2429257A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-29 AU AU2002221779A patent/AU2002221779A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-29 WO PCT/EP2001/012492 patent/WO2002041879A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-10-29 US US10/432,386 patent/US20040039031A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-29 JP JP2002544058A patent/JP2004513962A/ja active Pending
- 2001-10-29 PL PL01361189A patent/PL361189A1/xx unknown
- 2001-10-29 KR KR10-2003-7006858A patent/KR20030051858A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-10-29 HU HU0302620A patent/HUP0302620A3/hu unknown
- 2001-11-22 AU AU2002222026A patent/AU2002222026A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-22 WO PCT/FR2001/003697 patent/WO2002041897A2/fr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-05-21 NO NO20032287A patent/NO20032287D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-06-19 ZA ZA200304766A patent/ZA200304766B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20032287L (no) | 2003-05-21 |
AU2002221779A1 (en) | 2002-06-03 |
WO2002041879A2 (en) | 2002-05-30 |
CN1474696A (zh) | 2004-02-11 |
ZA200304766B (en) | 2004-09-20 |
HUP0302620A3 (en) | 2005-06-28 |
WO2002041897A2 (fr) | 2002-05-30 |
AU2002222026A1 (en) | 2002-06-03 |
US20040039031A1 (en) | 2004-02-26 |
PL361189A1 (en) | 2004-09-20 |
WO2002041879A3 (en) | 2003-05-22 |
NO20032287D0 (no) | 2003-05-21 |
WO2002041897A3 (fr) | 2003-05-30 |
FR2816841B1 (fr) | 2004-02-06 |
RU2003116890A (ru) | 2004-12-10 |
CA2429257A1 (en) | 2002-05-30 |
FR2816841A1 (fr) | 2002-05-24 |
EP1335731A2 (en) | 2003-08-20 |
MXPA03004431A (es) | 2003-08-19 |
SK6452003A3 (en) | 2003-09-11 |
HUP0302620A2 (hu) | 2003-11-28 |
JP2004513962A (ja) | 2004-05-13 |
KR20030051858A (ko) | 2003-06-25 |
BR0115506A (pt) | 2003-10-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7060295B2 (en) | Formulations for the prevention and treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus | |
RU2245709C2 (ru) | Применение аналогов сибутрамина для профилактики сахарного диабета | |
DE69219136T2 (de) | Flüssiges nahrungsmittel, das 3-guanidinopropionsäure enthält | |
EP2436382A1 (en) | Pharmaceutical compositions of HDAC inhibitors and chelatable metal compounds, and metal-HDAC inhibitor chelate complexes | |
EP1471902B1 (en) | Compositions for use in methods for treating hearing loss | |
CN101897970A (zh) | 用于治疗糖尿病的组合物和方法 | |
BG106733A (bg) | Метод за лечение на диабет | |
LV12914B (en) | Glyburide composition | |
CA1278519C (en) | Dementia-improving and therapeutic agents | |
EP1085884B1 (de) | Kombination von selen-haltigen verbindungen mit gemcitabin oder mitomycin c | |
EP1001793A1 (en) | Chromium/biotin treatment of type ii diabetes | |
CZ20031449A3 (cs) | Farmaceutický prostředek s antidiabetickým působením a způsob jeho přípravy | |
EP1033129B1 (en) | Antimicrobials for treating peptic ulcer | |
WO2011128782A4 (en) | Compositions and methods for treating type ii diabetes and related disorders | |
CA2590883A1 (en) | Medicinal composition for treating diabetes | |
PL177607B1 (pl) | Tabletka o opóźnionym uwalnianiu zawierająca sól sodową diklofenaku | |
WO2005084660A1 (ja) | ミトコンドリア病予防と対策 | |
RU2362548C1 (ru) | Матричная таблетка с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина дигидрохлорида, способ ее получения и способ лечения | |
EP2001555A1 (de) | Verwendung von strobilurinen zur behandlung von störungen des eisen-stoffwechsels | |
AU2006318558A1 (en) | Methods of treating ischemic related conditions | |
WO2002012177A1 (en) | Composition of metformin with succinic acid or salts thereof and method for treating diabetes | |
EP1933823B1 (en) | Pharmaceutical composition on basis of reverse transcriptase inhibitor and meldonium | |
RU2333760C2 (ru) | Твердая дозированная лекарственная форма для лечения сахарного диабета | |
CN1798554A (zh) | 贝特类在制备用于治疗充血性心力衰竭的药物中的用途 | |
JPS61103831A (ja) | 抗寄生原虫剤 |