CN1469758A - 对微生物或相关物质的存在的定位检测 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种指示器，该指示器能够在某一位置原位检测某一物质或微生物的存在。该指示器包括层(8)和信号指示层(7)，其中所述层(8)易受该物质、或微生物、或伴随微生物产生的第一种物质的影响而降解；所述信号指示层(7)适合产生一可检测信号，该信号可指示出所述物质、或微生物、或伴随微生物产生的第二种物质、或与所述物质或微生物处于基本上同一位置的另外一种物质的存在。在使用时，至少在最初信号指示层受到可降解层的保护，以免与所述物质、或微生物、或伴随微生物产生的第二种物质、或与所述物质或微生物处于基本上同一定位的另外一种物质接触。

Description

对微生物或相关物质的存在的定位检测
技术领域
本发明提供用于在某一位置原位检测某一物质或微生物存在的新型指示器，及其应用和制作的方法。
背景技术
对于许多应用来说，能够检测出在一给定位置微生物的存在是很重要的，例如确定食物是否可以安全食用或者伤口是否已经感染。目前有许多检测微生物污染物存在或不存在的方法。然而，这些方法一般需要在实验室或其它分析环境进行多步化验分析，不能在微生物污染物可能存在的位置直接进行测试。
在伤口的治疗过程中时常存在微生物进入伤口处、微生物成倍增长并且造成伤口感染的严重危险。目前仅有间接分析方法来确定这种情况。这时通常感染已经很严重并且被认为对病人具有严重的危害，在极端情况下会造成败血病。另一方面过分频繁地更换患者的敷料会导致准最佳的伤口愈合，这一点是我们大家容易理解的。
已经提出许多系统，这些系统的目的在于对分泌物穿透敷料的表面或边缘时给护理员预先的警告，从而指示何时应当更换敷料。这些系统包括可从Bristo1-Myers Squibb公司获得的SingnaDress(商标)敷料，该敷料具有透明的覆盖层，在覆盖层上印刷有环形线路。当伤口的分泌物被敷料吸收时，透过覆盖层的潮湿区是明显的，并且其向线路的扩散就指示应当更换敷料。EP-A-0541251披露了包含基片的衬垫，通过该基片可观测到伤口分泌物的吸收程度。WO-A-99/12581披露了包括指示剂层的伤口敷料，该指示剂层含有与水接触变色的染料。
已经有人提出了其他系统，这些系统指示护理员何时应该更换敷料。例如，EP-A-0430608披露了包括温度传感液晶带的伤口敷料；没有任何简便的手段来识别温度升高的可能原因，温度升高可能是也可能不是指示敷料需要更换。
目前，伤口处理在很大程度上是在完全主观判断的基础上来进行。以上提出的系统都没有提供能够显示伤口状况或在伤口处存在微生物污染物的指示方法。
在人体保健、临床营养、药物、奶制品、饮料、和食品工业方面，有快速和传统的微生物检测方法用于在生产过程期间和随后监控产品质量。然而，该方法存在缺陷：这些测试是在总产品批次中随机选择小部分的产品来进行，因此该方法仅对指示制造场地的总污染物问题有所帮助。没有提供给最终用户关于微生物活性的任何信息直到认为产品已经到保存期限。此外，一旦包装被破坏，例如通过打开和其后对产品的重复使用，机会致病性微生物就会污染该产品。这些微生物体的存在会危及产品的质量和感官特性、损害产品的性能、并缩短保存期限。而且传统的微生物检测方法趋向于具有选择性，并且可能会错过某些生物物种。
特别令人关注的微生物包括机会致病性假单孢菌属(Pseudomonads)，它是在土壤和水中发现的环境生物体。这些细菌有最小限度的营养需要，能产生代谢变化并且几乎随处可以生长。其它对消费者有危害的生物体包括牛肉中的大肠杆菌(E.coli)、软奶酪中的利斯特氏菌属(listeria)、和家禽中的沙门氏菌(salmonella)。
特别容易受到细菌攻击的食品包括UHT(过热处理)/ESL(延长保质期)的奶制品、速冻食品、和鲜肉。
消费者越来越需要并且期望得到含有更多天然成份、较少防腐剂的产品，而且还要求其具有更长的保存期限以及在困难的条件下具有的性能。这些消费趋势的影响很大，并且会在制造场地和消费者使用该产品时增加污染的风险。因此，很显然需要一种能够对这些产品中生物负荷量的水平进行连续检测的方法。
发明内容
本发明提供了一种适用于定位检测某种物质或微生物存在的指示器，该指示器包括：
(a)一个可受所述物质、或微生物、或伴随微生物产生的第一种物质影响而降解的层；以及
(b)一个信号指示层，该层适合产生一可检测信号，该发出信号的物质指示所述物质、或微生物、或伴随微生物产生的第二种物质、或与所述物质或微生物基本上处于同一位置的物质的存在；
其中，在使用时，至少在最开始信号指示层(b)受到层(a)的保护以免与所述物质、或微生物、或伴随微生物产生的第二种物质、或与所述物质或微生物基本上处于同一位置的另外一种物质接触。
该信号指示层可用于产生一可检测的信号，该信号的初始强度与所存在的物质、或微生物、或伴随微生物产生的第二种物质的量成比例。因此，当存在相对大量的该物质、微生物、或伴随存在的微生物产生的第二种物质时，该可检测的信号在初期是强的；或者当存在相对少量的该物质、微生物、或伴随存在的微生物产生的第二种物质时，该可检测信号在初期是弱的。
可以理解，信号的初始强度是很重要的，这是因为对于一些物质或微生物来说，在与信号指示层接触时该物质或微生物的活性没有受到抑制。因此，一段时间以后，即使当物质或微生物的量比较少时，其仍将作用于信号指示层直到整个层产生可检测信号，因而最终的可检测信号较强。
本发明的一个优点在于，可以指示出在特定位置的物质或微生物的量已达到一预定量，例如一危险的水平，或以微生物为例，其中该位置是在人类或动物的伤口，感染可能会发展的水平。例如，在该特定位置是食物的情况下，要检测的微生物的量可能就是食用该食物具有危险的量。
本发明的另一个优点在于，其能够测量身体对微生物的存在的反应而不是对微生物本身的反应。因此本发明提供了对临床问题更适当的指示。
本发明的另外一个优点还在于，传统的微生物检测方法倾向于具有选择性并且可能会错过某些微生物物种，本发明优于这些传统方法之处在于，它能测出总体的而不是特定的微生物污染物的情况。
本发明另外一个优点在于，不管是存在污染物还是微生物，其在某一位置可能存在的第一种物质的本底值，会使指示器上显示一正信号。该反应发生所需要的时间明显比存在污染物或微生物时反应发生所需要的时间更长，因此能够为使用者提供指示：该产品何时已经到达其工作寿命(适用期)的末期。
根据本发明，指示器的敏感性是由层(a)的特性决定的。可以看到，层(a)越厚，则在层(a)被充分降解从而允许物质、或微生物、或伴随微生物产生的第二层物质、或与所述的物质或微生物基本位于同一位置的另外一种物质与指示器接触之前，物质、微生物、或伴随微生物产生的第一种物质的量就越高，或者层(a)暴露于物质、或微生物、或伴随微生物产生的第一种物质的时间就越长。
层(a)的厚度和制造该层所用的材料最好根据使用该指示器的位置来选择，这样当指示器被设计为用来检测微生物、或伴随微生物产生的物质的存在时，层(a)就被构造为在微生物浓度达到危险水平之前信号指示层产生一可检测信号。另一方面，层(a)应该足够坚固，以使其在被本底水平的微生物、或伴随微生物产生的第一种物质降解前所需要的时间足够长，这样该指示器具有有效的工作寿命。当已知指示器所要使用的位置和可能存在的微生物的种类时，本领域技术人员根据试验和误差可以容易地确定出层(a)的厚度和制造该层所使用的材料。
本发明的指示器根据其将被放置的位置可以选择性地采用各种物理形状。例如，其可以是圆片形，包括基本上为平面形式的两层(a)和(b)、或层(b)可以基本上是平面形式而层(a)可能至少部分地(例如为杯形，从而层(b)的一个正面和侧面均被层(a)所覆盖)或全部地包封层(b)。可替换地，本发明的指示器可采用管状形式，其中管子中心部分由层(b)组成，该中心部分用层(a)涂覆。本发明的指示器的适当管状形式的实例是经涂覆的细丝(胶丝)。
要检测物质或微生物量的位置可能是人类或动物上的一个位置，特别是活的人体或动物体，例如一处伤口；家庭中的位置，如厨房或浴室；实验室中的位置；工业现场(如消毒器或机器)、或与药品或食品生产有关的表面；或食品或保健品。
在应用中，层(a)最好放置在该位置的附近。例如，它可以把所述位置与信号指示层分离开。层(a)最好是生物高聚物层。用于层(a)的合适的生物高聚物例子包括壳多糖、脱乙酰壳多糖、硫酸角质素、透明质酸、软骨素、多羟基丁酸酯(polyhydroxybutyrate)、聚酰胺酯、聚丁二酸亚丙基酯、白蛋白交联聚乙烯吡咯烷酮、和葡聚糖。
伴随微生物产生的第一种和第二种物质可选地为相同或不同，优选它们是不同的。例如，层(a)可以是易于受到在所述位置附近的相对微生物而产生的物质影响而降解，而信号指示层可适合指示由微生物所产生的物质的存在。可替换地，层(a)可易受微生物的降解作用，而信号指示层可适合指示伴随微生物产生的物质的存在，或者层(a)可易受伴随微生物产生的物质的降解作用，而信号指示部分可适合指示微生物的存在。
伴随微生物产生的第一种或第二种物质是通常在有微生物存在的位置所产生的物质。它可以是，例如，微生物副产物、微生物细胞内含物的一部分、或伴随该位置对微生物的反应而产生的物质，其中该位置是活的人体或动物体。
用作伴随微生物产生的第一种或第二种物质的微生物副产物的适合的例子是酶，特别是氧化酶、脂肪酶、色氨酸酶、β-内酰胺酶、或酯酶、脱氢酶、激酶、水解酶、蛋白酶、核酸酶、磷酸酶、脱羧酶、和/或羧化酶。微生物副产物也可以是天然存在的有机磷酸盐如三磷酸腺苷(ATP)、吡啶核苷酸如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)，或黄素如黄素腺嘌呤二核苷酸(FADH)。伴随该位置对微生物的反应而产生的物质的适合的例子(其中该位置是活的人体或动物体)是免疫细胞、免疫细胞副产物、或酶(如溶菌酶、胃蛋白酶、或葡聚糖酶)。用作伴随微生物产生的第二种物质的免疫细胞的适合的例子是嗜中性细胞、嗜碱细胞、或嗜曙红细胞。特别是，当层(a)包括脱乙酰壳多糖时，伴随微生物产生的第一种物质可以是溶菌酶；当其包括聚酰胺酯时，伴随微生物产生的第一种物质可以是蛋白酶；当其包括聚丁二酸亚丙基酯时，伴随微生物产生的第一种物质可以是脂肪酶；当其包括白蛋白交联聚乙烯吡咯烷酮时，伴随微生物产生的第一种物质可以是胃蛋白酶；以及当其包括葡聚糖时，伴随微生物产生的第一种物质可以是葡聚糖酶。
信号指示层可适合指示在与物质或微生物基本上处于同一位置被发现的另外一种物质的存在。当物质、或微生物、或伴随微生物产生的第一种物质已经充分地降解层(a)，以致允许另外一种物质与指示器接触时，将产生信号。相应地，该信号指示该物质或微生物的存在。在与物质或微生物基本上处于同一位置处发现的另外一种物质的合适例子是通常在环境(如水)中发现的物质。
可替换地，微生物自身可直接作用于层(a)和信号指示层，从而产生可检测信号。该微生物是，例如，微生物体，如细菌、酵母菌、或真菌。
该信号指示层优选指示来自微生物或更具体地细菌细胞的代谢副产物的存在。通常随着时间的推移，微生物的数量成倍地增长，并且代谢副产物的浓度会增加。该信号指示层优选指示酶的存在，更具体地该酶为酯酶、氧化酶、脱氢酶、激酶、水解酶、蛋白酶、核酸酶、磷酸酶、脱羧酶、和/或羟化酶。
可选择地，所述可检测信号是视觉上、听觉上、或电学上可检测的；优选为可视检测信号，如颜色的变化。例如信号指示层包括染料、染色剂、指示剂物质和/或生色或荧光底物。在一个实施例中，该信号指示层包括湿敏指示剂如硅石或氯化钴。优选地，该染料、染色剂或底物在初期为第一种颜色，但是与物质、微生物、伴随微生物产生的物质、或在与该物质或微生物处于基本上同一位置的另外一种物质接触时变色。
适当的染料、染色剂、指示剂物质或底物的例子包括亚甲蓝、麦尔多拉蓝(meldola’s blue)、酚红、溴氯吲哚磷酸盐(bromo-chloro-indolyl phosphate)、丙氨酸酰氨吖啶酮(alanineamidoacridone)、荧光素二乙酸盐、和/或四唑盐。
当检测位置是伤口时，信号指示层可能用于测量作为对感染的反应的免疫细胞(如嗜中性细胞、嗜碱细胞、或嗜曙红细胞)数量的增加。这可以通过信号指示层直接指示它们的存在或指示它们所伴随的化学副产物的存在来实现。相应地，该信号指示层可包括适当的抗体检验物或生物检验物。
可替换地，该信号指示层可以包括当某种微生物存在时变色的试剂。现有的实验室染色技术能够直接观测微生物(特别是细菌)。还可以通过使用抗原种抗体来探查细菌，该探查与合适的标记物相结合以便在信号指示层中间接地观测细菌细胞。
可替换地，信号指示层包括用于检测所述位置的pH值是否在某个范围内的pH指示剂。众所周知，在细菌存在的介质中，细菌的存在会降低其pH值。例如伤口分泌物的pH值将随着伤口中微生物的浓度增长而变化。
信号指示层优选由膜材料构成，例如聚偏氟乙稀(PVDF)、硝化纤维、聚砜、乙酸纤维素、尼龙、或含有亲水成分的聚合体。
在应用中，指示器可选地适合于：将层(a)置于在与所述位置相邻的位置，或用一层或多层附加层将层(a)与该位置分离开。合适的附加层的例子包括吸附剂层、非粘接剂层、或粘接剂层、和/或在使用前用于保护层(a)免受危害的可除去的保护层(例如，该层可采取可除去的金属薄片层的形式)。
非必选地，指示器可具备保护层，该保护层覆盖信号指示层，并且使其免受外部物质、微生物、或伴随微生物产生的物质的降解作用。优选地，该保护层对信号指示层所产生的可检测信号基本上是透明的。在可检测信号是电可检测信号的情况下，该保护层优选包括导电部分，以便与信号指示层相连接。可选择地，该保护层具有足够的刚性，以支撑该指示器并使指示器具有结构刚性。
非必选地，该指示器装配有环以提供支撑和/或结构刚性。该环可选择地装配有钉或粘合装置，以便将指示器固定在所述位置。
该指示器优选用于这样的环境，其中指示器的信号指示层至少在最初受到保护，以免与环境接触。该环境优选为液体，更好为含水环境；例如组织培养基或食品。
本发明的指示器可有效地包括在用于伤口或缝合处的敷料中。根据本发明，还提供了用于伤口的敷料，该敷料包括敷料层和本发明的指示器。对本说明书来说，术语“敷料”包括绷带，即，其中该系统的与伤口接触部分是更大产品的一部分。
在伤口敷料中包括本发明的指示器的一个优点在于，当需要更换敷料时可以提供指示。这是因为当伤口处的感染达到预定水平时，该指示器将进行指示。通常该水平选择在病人基本上无病变危险处，另一方面该水平要足够高以保证敷料不会更换得太频繁。
敷料层可选用本技术领域通常熟知的任何形式。敷料及伤口处置的详尽描述，包括可用于本发明的各种类型的敷料层，请参见《敷料和伤口处置材料处方者指南》“A Prescriber′s Guide to Dressingsand Wound Management Materials”(March 1996)，National HealthService，Wales，该文件的内容结合于此作为参考。
例如，敷料层可以是含有一个或更多网层(plys)的网垫(gauzepad)、非粘性的凝胶型敷料如水凝胶、粘性的凝胶型敷料、能够粘接于干和湿皮肤表面的液体交互式的水状胶体敷料(fluid interactivehydrocolloid dressing)、或包括聚合泡沫层的水状胶体敷料。
本发明的敷料可非必选地包括更多的层，如粘接层和/或可除去的保护层。
本发明的敷料还可以具有湿敏指示剂，该指示剂可以在敷料被湿气饱和时发出指示。合适的湿敏指示剂是，例如，当湿气存在时从蓝色变为粉红色的氯化钴。
优选地，通过与敷料层模制、焊接、或粘接，将指示器包括在本发明的敷料中。在指示器为管子或细丝形式的情况下，其选择性地可以通过镶入敷料层而被包括在本发明的敷料中。
可选择地，该指示器可以成为敷料的整体的必要部分，这样将信号指示层包含在敷料的织物层的区域内，可降解层与其连接的方式为它的边缘与信号指示层的边缘密封。完成所述过程的一个适合的方法是首先用信号指示层(b)，然后用可降解层(a)涂覆织物层的纤维。
本发明的敷料可选择地进一步包括，例如在敷料层中，常规的组分如防腐剂、抗菌剂、和/或润滑剂(emollient)。
根据本发明，进一步提供包括本发明的指示器的缝合线(suture)。该指示器可连接于细丝(胶丝)或金属线。尤其是，该指示器可通过模制、焊接、或粘接包括在缝合线中，或在指示器为管子或细丝形式的情况下，其可被镶入缝合线。
根据本发明，还提供用于食品或人体保健品的包装，该包装包括容器层和本发明的指示器。
优选地，在使用时，指示器的层(a)与食品或人体保健品接触。优选地，本发明的包装进行适当改变，使得在应用中部分或全部的显示层是可见的。
用于本发明的包装的容器层可包括本领域通常所熟知的材料。例如可以包括一层或多层聚合物、塑料、或纸材料，如层压聚合物、塑料、或纸材料。
本发明的包装的一个优点在于，当食物中的微生物污染物的水平已经高到无法接受而使食品不适合或甚至无法安全食用时，它可以给出视觉上的指示。这显然要比靠通常印在食品、饮料、和人体保健品上的标准保质期更加安全。
本发明的指示器的另外一个优点在于，其将监控产品在整个使用期内的微生物活性，对产品中的生物负荷量是否已经达到无法接受的水平给出连续指示，因此它是对产品使用或食用的连续功效或适用性的测定。
本发明的各方面情况通过参考下述附图加以说明，这些附图并非用来限制所披露的本发明的范围。
附图说明
图1为溶菌酶和微生物的立体示意图；
图2为受到溶菌酶攻击并释放NADH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸-还原型)的微生物的立体示意图；
图3为溶菌酶降解脱乙酰壳多糖层的立体示意图；
图4为NADH与指示层反应的立体示意图；
图5为NADH引起指示层变色的立体示意图；
图6为本发明的指示器的部件分解立体示意图；
图7为加入如图6所示本发明的指示器的岛型敷料的示意剖面图；
图8为图7所示岛型敷料的立体示意图；
图9为图7所示岛型敷料的立体示意图，其中指示器的信号指示层正在发出可视检测信号；
图10为聚氨酯型敷料的剖面图，其包括图6所示的本发明的指示器；
图11为图10所示聚氨酯型敷料的立体图；
图12为经涂覆的细丝形式的本发明另外一种指示器的立体图；
图13为加入图12所示的本发明的指示器的织物敷料的立体图，其中指示器的信号指示层正产生可视检测信号；
图14为本发明另外一种指示器的立体图；
图15为图14所示的指示器附着在食品上的立体图；
图16为图15所示的指示器和食品的立体图，其中指示器的信号指示层正在产生可视检测信号；
图17为本发明另外一种指示器的立体图，该指示器适合用于液体的包装；
图18为图17所示的指示器放置在用于液体食品的包装上的立体图；
图19为图18所示的指示器和液体食物包装的立体图，其中指示器的信号指示层正产生可视检测信号；
图20为本发明另外一种指示器的立体图；
图21为图20所示的指示器的剖面图；
图22为含有图20和图21所示的指示器的食品的立体图；
图23为图22所示的食品和指示器的立体图，其中指示器的信号指示层正在产生可检测信号；
具体实施方式
图1至图5概略地表示本发明一个方面所基于的生物化学原理，其中所述位置是活的人体或动物体的伤口，并且伴随微生物产生的第一种物质是溶菌酶，而伴随微生物产生的第二种物质是NADH。在这些图中，显示出微生物1正被溶菌酶2所侵袭致使NADH 3被释放；溶菌酶2降解脱乙酰壳多糖层4致使NADH 3可与指示剂层5发生反应，然后指示剂层改变颜色，如图5所示。
图6表示本发明的指示器的第一个实施例。指示器6包括圆盘形的信号指示层7和杯形生物高聚物层8。该生物高聚物层8为杯形，以便指示圆盘7的一个面和边缘被该层覆盖。
图7至图9表示本发明的指示器6在岛型创伤敷料9中的应用，该敷料包括透明顶片10、敷料垫11和指示器6(或6b，当其被激活并且信号指示层正产生可检测信号时)，所述指示器包括信号指示层7和生物高聚物层8。通过敷料9的透明顶片10可以看到指示器6、6b的信号指示层7。
图10和图11表示聚氨酯型敷料12，它包括具有窗口14的敷料片13，在窗口14下面放置包括信号指示层7和生物高聚物层8的指示器6。
图12表示本发明的指示器的第二个实施例。该指示器15包括信号指示层，该信号指示层为涂覆有生物高聚物层17的细丝16的形式。
图13表示织物敷料18，它包括被镶入敷料层19的指示器15。
图14表示本发明的指示器的第三个实施例。该指示器20包括信号指示层21、生物高聚物层22和支撑环23。
图15和图16表示食品24，指示器20、20b通过支撑环23附着在该食品上。在图16中，指示器20b的信号指示层正在发出可视检测信号。
图17表示本发明的指示器的第四个实施例。该指示器25包括生物高聚物层26、信号指示层27和支撑环28。
图18和图19表示指示器25、25b通过支撑环28放置在食品29上。在图19中，指示器25b的信号指示层正在产生可视检测信号。
图20和图21表示本发明的指示器的第五个实施例。该指示器30包括生物高聚物层31和信号指示层32。
图22和图23表示指示器30、30b嵌入容器34中的食品33。在图23中，指示器30b的信号指示层正在产生可视检测信号。
应当明了的是，上述附图只是本发明的实施例而已，所描述的具体实施例的任何改变和修改，皆为本发明专利范围所涵盖。
本发明通过下述实施例来进一步阐述，这些实施例并不限制本发明的范围。实施例1-层(a)的形成
                      化学式I
用下述方法制备了用作层(a)的脱乙酰壳多糖(化学式I的聚(D-葡糖胺))膜：
在1％的醋酸溶液中，通过在22℃(室温)下连续搅拌过夜制备1％(w/w)的经纯化的60％的脱乙酰壳多糖均相溶液。
将20g上述溶液转移到放置在一水平表面上的无菌的聚苯乙烯皮氏培养皿(petri dish)(120×120×17mm)中，在30℃下将放置几天直至溶液变干并且形成均匀的膜。
将所生成的膜小心地移开，并通过在100ml的2％(w/v)的氢氧化钠溶液中浸渍1小时，对其进行中和。
然后在1小时中，将该膜在蒸馏水中冲洗几次。
然后将膨胀的膜置于玻璃片之间，并将其放置在烘箱中直至干燥。
然后将该膜从玻璃片中取出。
使用了60％的脱乙酰基的脱乙酰壳多糖(deacetylatedchitosan)，因为已实验测定这种水平的脱乙酰作用产生了具有所需机械和生物化学特性的材料，即该材料坚固到足以进行处理，并且可在溶菌酶存在下发生降解。实施例2-信号指示物质浓度的测定
选择麦尔多拉蓝(化学式II)和氮蓝四唑(化学式III)用作指示剂。
Figure A0181723300221
化学式II
                       化学式III
麦尔多拉蓝(8-二甲氨基-2，3-苯并嗪(benzophenoxazine))作为四唑盐类(如氮蓝四唑)的电子给体，以生成不溶性甲_(formazan)产物。该产物是有色的并且从溶液中沉淀出来，从而直观指示电子给体如NADH的存在。该反应如下：
Figure A0181723300232
进行最优化试验以确定麦尔多拉蓝和氮蓝四唑的浓度，其目的是为了生成更多的甲_(formazan)产物(并且因此变色)，而且允许麦尔多拉蓝进行连续循环。NADH被用做电子给体。麦尔多拉蓝(蓝色晶体)和氮蓝四唑(鲜黄色溶液)的浓度保持尽可能低以致于它们的存在：
(i)在试验开始的时候不使反应混合物变色，但是
(ii)具有足够高的浓度以检测低浓度的NADH的存在。
因此，已经确定，以10nmol NADH作为电子给体，使用50μmol麦尔多拉蓝和0.0025％的氮蓝四唑，其颜色的生成速度最快。反应速度经测定为每分钟0.043吸收单位(absorbance units)(A)。
当用胎牛血清来替换NADH时，如所预期的，没有任何颜色产生，因为不存在任何电子给体。
在胎牛血清中浓度大约108细胞/毫升的金黄色葡萄球菌(S.aureus)细胞悬浮液，在用50μmol麦尔多拉蓝和0.0025％的氮蓝四唑时，能够以大约0.04A/分钟的速度引起颜色生成。
为了模拟创伤状况，将在胎牛血清中培养的108细胞/毫升的金黄色葡萄球菌细胞用几种不同方法进行细胞溶解，并且将其作为电子给体进行测试。
(i)为释放细胞成分通过超声波降解法和/或高压法(FrenchPressure Cell)的进行细胞溶解的细胞，其反应速度约为0.06A/分钟。
(ii)用青霉素对细胞进行处理达1小时，可使反应速度提高至0.11A/分钟。
(iii)将细胞暴露于溶菌酶达1小时，结果反应速度相当于0.14A/分钟。
在不存在麦尔拉多蓝的情况下，反应速度约为0.036A/分钟。
因此，对用于有效测量10nmol NADH的模型来说，化学配方被确定为：
麦尔拉多蓝                      50μmol
氮蓝四唑                        0.0025％实施例3-发出信号指示物质的存在
构造了具有用脱乙酰壳多糖(如在实施例1中制备)的垂直壁分离的两个腔的一个简单的小室(cell)，以证明在溶菌酶存在下脱乙酰壳多糖以与时间有关的方式进行降解。左腔中装满添加了溶菌酶的蓝色染料。右腔中含有水。两个腔之间的脱乙酰壳多糖阻止了两腔之间液体的流动。
对两个腔之间的颜色扩散进行测试达30分钟。进行了适当的对照实施，其中不存在任何溶菌酶。
使用了两种浓度的溶菌酶(25μg/ml和50μg/ml)，对第二个腔中的可见颜色(达30分钟)的强度进行了测试。因此给出了溶菌酶降解脱乙酰壳多糖的相对速率的粗略估计值，其结果列于下表，所观察到的颜色越强，指示出的正号越多。在无溶菌酶存在的情况下，则观察不到任何颜色扩散。
时间(分钟)     溶菌酶浓度(mg/ml)
0  25  50
    0 - - -
    10 - + ++
    30 - ++ ++++
因此，该模型清晰地表明了两种浓度水平的溶菌酶能够定性地加以区分。
然后重复该模型，其中使用麦尔多拉蓝和氮蓝四唑来显示NADH的存在。通过试验工作优化了所需要的NADH、NBT和麦尔多拉蓝的浓度水平，以便在这种与时间有关的试验中给出类似的区分。在这种情况下，左腔用NADH和溶菌酶的溶液充满，而右腔用麦尔多拉蓝和NBT的溶液充满。这种结构(set-up)非常接近于设想的最终产品的形式，并且结果再次证明该系统能够以与时间有关的方式区分不同水平的溶菌酶。实施例4-指示器的制造方法
美国专利第5911937号(丘比特塑料特制品有限公司(CapitolSpecialty Plastics Inc))详述了遍及在固态、水不溶性聚合物中的极细的相互连接传输通道的生成方法，其内容结合于此作为参考。这些通道为促进通过聚合物的物质扩散提供路径。这些通道是通过下述方法形成：首先对聚合物、成沟剂(channelling agent)和活性组分进行混合，接着加热混合物到高于聚合物熔点的温度，然后将其冷却。所得到的聚合物基质包含从表面通往截留的活性颗粒的相接通道的网络。该聚合物材料可模制或成型为片材或纤维。适合的成沟剂包括聚乙二醇、聚氧乙烯、EVOH、或丙三醇。可采用任何热塑性材料，包括但不限于聚丙烯、聚乙烯、ABS、聚苯乙烯、聚碳酸酯、尼龙、PVC、热塑性弹性体、聚酯、和热固性塑料。
为了制造如图6所示的本发明的指示器，信号指示层是由聚合物、成沟剂和指示物、麦尔多拉蓝和氮蓝四唑的混合物模制而成，从而通过上述方法制造圆盘7形式的聚合物基质。
杯形生物高聚物层8的制造是通过：
a)将脱乙酰壳多糖模制或浇铸成具有合适厚度和合适内部尺寸的杯形，以便提供与圆盘7的过盈配合(interference fit)。通过将圆盘7压入杯形的生物聚合物层8来组装指示器6，从而指示器圆盘6的一个面和边缘与生物聚合物层接触并被其覆盖。
或者
b)在圆盘7的一个面和边缘上喷涂适当厚度的脱乙酰壳多糖。
圆盘7的物理尺寸、夹带其中的指示物的量、以及生物高聚物层8的厚度和化学组分均取决于指示器所要应用的伤口处置。实施例5-制造指示器的第二种方法
为了制造如图6所示的本发明的指示器，将指示物、麦尔拉多蓝和氮蓝四唑散置(spotted)、或喷、或涂覆在硝化纤维膜片上。硝化纤维通过静电荷保留指示物分子，从而阻止来自指示器的试剂通过生物高聚物层滤出，进入如伤口处。然后指示器6的信号指示层从硝化纤维膜片上切割下来以形成圆盘7。
杯形生物高聚物层8的制造是通过：
a)将脱乙酰壳多糖模制或浇铸成具有合适厚度和合适内部尺寸的杯形，从而提供与圆盘7的压配合。通过将圆盘7压入杯形的生物聚合物层8来组装指示器6，从而指示器圆盘6的一个面和边缘与生物聚合物层接触并被其覆盖。
或者
b)在圆盘7的一个面和边缘上喷涂适当厚度的脱乙酰壳多糖。
圆盘7的物理尺寸、粘结于硝化纤维膜的指示物的量、以及生物高聚物层8的厚度和化学组分均取决于指示器所要应用的伤口处置。实施例6-制造指示器的第三种方法
为了制造如图12所示的本发明的指示器，信号指示层是由聚合物、成沟剂和指示物、麦尔多拉蓝和氮蓝四唑的混合物构成，通过实施例4所述的方法制造细丝16形式的聚合物基质。
生物高聚物层17的制造是通过：
a)在细丝16的表面上喷涂适当厚度的脱乙酰壳多糖。
或者
b)将细丝16浸渍在脱乙酰壳多糖浴中以制造合适厚度的涂层。
细丝16的厚度、夹带其中的指示物的量、以及生物高聚物层17的厚度和化学组分均取决于指示器所要应用的伤口处置。

Claims (42)

1.一种适合在定位检测一物质或微生物存在的指示器，该指示器包括：
(a)一可受所述物质或微生物、或伴随所述微生物产生的第一种物质的影响而降解的层；以及
(b)一信号指示层，该层适合产生一可检测信号，所述信号指示所述物质或微生物、或伴随所述微生物产生的第二种物质、或与所述物质或微生物处于基本上同一位置的另外一种物质的存在；
其中，在使用时，至少在最开始所述信号指示层(b)受到所述层(a)的保护，以免与所述物质或微生物、或伴随所述微生物产生的所述第二种物质、或与所述物质或微生物基本上处于同一位置的所述另外一种物质接触。
2.根据权利要求1所述的指示器，其中所述信号指示层(b)适合产生一可检测信号，所述信号的初始强度与存在的所述物质、微生物、或伴随所述微生物产生的所述第二种物质的量成比例。
3.根据权利要求1或2所述的指示器，其中所述位置是人类、动物、家庭住所、实验室或工业场所、食品或人体保健品。
4.根据前述权利要求的任一项所述的指示器，其中伴随所述微生物产生的所述第一种或所述第二种物质是微生物的副产物、部分微生物细胞内含物、或伴随所述位置对微生物的反应而产生的物质，其中所述位置是活的人体或动物体。
5.根据权利要求4所述的指示器，其中伴随所述位置对微生物的反应而产生的所述物质是免疫细胞、免疫细胞副产物、或酶，其中所述位置是活的人体或动物体。
6.根据前述权利要求的任一项所述的指示器，其中伴随所述微生物产生的所述第一种物质和所述第二种物质是不同的。
7.根据前述权利要求的任一项所述的指示器，其中所述层(a)是生物高聚物层。
8.根据权利要求7所述的指示器，其中所述生物高聚物选自壳多糖、脱乙酰壳多糖、硫酸角质素、透明质酸、软骨素、多羟基丁酸酯、聚酰胺酯、聚丁二酸亚丙基酯、白蛋白交联聚乙烯吡咯烷酮、和葡聚糖。
9.根据前述权利要求的任一项所述的指示器，其中所述可检测信号为可视检测信号。
10.根据前述权利要求的任一项所述的指示器，其中所述信号指示层(b)包括pH指示剂或酶、免疫细胞或微生物体的检验物。
11.根据前述权利要求的任一项所述的指示器，其中所述信号指示层(b)包括湿敏指示剂。
12.根据权利要求11所述的指示器，其中所述湿敏指示剂为硅石或氯化钴。
13.根据前述权利要求的任一项所述的指示器，其中所述信号指示层(b)包括染料、染色剂、指示剂物质和/或生色或荧光底物。
14.根据权利要求13所述的指示器，其中所述信号指示层(b)包括亚甲蓝、麦尔多拉蓝、酚红、溴氯吲哚磷酸盐、丙氨酸酰氨吖啶酮、荧光素二乙酸盐、和/或四唑盐。
15.根据权利要求14所述的指示器，其中所述信号指示层(b)包括麦尔多拉蓝和氮蓝四唑。
16.根据前述权利要求的任一项所述的指示器，所述的指示器是圆盘形或管形。
17.根据前述权利要求的任一项所述的指示器，其中所述层(a)将层(b)整体包封。
18.根据前述权利要求的任一项所述的指示器，所述的指示器具有保护层。
19.根据权利要求18所述的指示器，其中所述保护层对所述信号指示层产生的所述可检测信号基本上是透明的。
20.根据前述权利要求的任一项所述的指示器，所述的指示器是用在一环境中，并且其中所述信号指示层至少在最初受到保护以免与所述环境接触。
21.根据权利要求20所述的指示器，其中所述环境为液体环境。
22.根据权利要求20或权利要求21所述的指示器，其中所述环境为含水环境。
23.根据权利要求20、21、或22所述的指示器，其中所述环境为组织培养基或食品。
24.基本上如上文参考附图6、12、14、17、20、和21所描述的指示器。
25.一种用于创伤的敷料，其包括敷料层和前述任一权利要求中所述的指示器。
26.根据权利要求25所述的敷料，包括附加层，所述附加层为粘合层和/或可除去的保护层。
27.根据权利要求25或26所述的敷料，还包括湿度指示剂。
28.根据权利要求25至27中任一项所述的敷料，其中，在使用时，所述信号指示层是可见的。
29.基本上如上文参考附图7至11和13所描述的敷料。
30.一种缝合线，包括如在权利要求1至24的任一项所述的指示器。
31.食品包装，所述包装包括容器层和权利要求1至24中任一项所述的指示器。
32.根据权利要求31所述的包装，其中，在使用时，所述指示器的所述层(a)与所述食品接触。
33.根据权利要求31或32所述的包装，其中，在使用时，所述信号指示层是可见的。
34.根据权利要求31至33中任一项所述的包装，其中所述指示器被放入所述容器层中。
35.基本上如上文参考附图18或19所描述的包装。
36.一种制造权利要求1所述的指示器的方法，所述方法包括：形成信号指示层(b)，形成可降解层(a)，以及，如果必要，将层(a)装配在层(b)上。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述信号指示层是由聚合物、成沟剂、和指示物构成。
38.根据权利要求36所述的方法，其中所述信号指示层是通过将指示剂涂覆、散置、或喷到一个膜上而形成的。
39.根据权利要求36至38中任一项所述的方法，其中所述可降解层是通过模制或浇铸一可生物降解材料而形成的。
40.根据权利要求36至38中任一项所述的方法，其中所述可降解层是通过将可生物降解的材料喷涂于所述信号指示层上而形成的。
41.根据权利要求36至38中任一项所述的方法，其中所述可降解层是通过将所述信号指示层浸渍到一可生物降解材料的浴中而形成的。
42.制造根据权利要求1所述的指示器的方法，基本上如本文参考实施例4至6所描述。
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