CN1466680A - 给予促红细胞生成素改善抗病毒及抗肿瘤化疗 - Google Patents

给予促红细胞生成素改善抗病毒及抗肿瘤化疗 Download PDF

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Abstract

本发明提供使用促红细胞生成素改善包含干扰素的抗病毒和抗肿瘤化疗治疗方案的耐受性的方法。本发明还描述了如下治疗慢性HCV的改良方法：调整三氮唑核苷的剂量以定制药物的有效剂量，同时用EPO支持患者的血红蛋白水平。本发明还提供抗病毒给药治疗方案，尤其是用于治疗慢性HCV的给药治疗方案，所述给药治疗方案包括给予包含干扰素的抗病毒药物、EPO以及降低患者体内活性肿瘤坏死因子量的化合物。

Description

给予促红细胞生成素改善抗病毒及抗肿瘤化疗
相关申请的交叉引用
本申请要求2000年8月2日申请的美国临时申请序号60/222,538的权益。
发明领域
在一个实施方案中，本发明提供通过用促红细胞生成素增加红细胞供应，从而治疗溶血性贫血患者的方法。本发明还提供通过给予促红细胞生成素，减少与给予I型干扰素有关的副作用的方法。本发明的方法在干扰素作为单药给予或作为联合疗法的一部分与抗病毒剂或抗肿瘤剂同时给予时特别有用。在一个实施方案中，同时给予促红细胞生成素以及抗病毒剂三氮唑核苷和干扰素α-26的组合以治疗慢性丙型肝炎，该给药方法提供更大的药物耐受性和更少的治疗不良反应事件(treatment emergent adverse event)。
发明背景 PROCRIT
PROCRIT是Epoetinα的商标名。在1990年，PROCIT获得FDA的市场许可，用于治疗接受齐多夫定(ZDV)治疗(≤4200mg/周)的内源血清促红细胞生成素水平≤500MU/ml的HIV感染患者的贫血。该药物也获准用于治疗接受化疗的非骨髓癌患者和患有慢性肾衰竭(透析前)患者的贫血，以及用于选择性非心脏非血管手术中，减少大量失血中同种异体输血的需要。在目前的临床试验中，已经在正常受试验者和患有各种贫血的患者中评估Epoetinα。在正常人类志愿者体内，只要有足够的铁供应以支持增加的血红蛋白合成，Epoetinα就诱导活跃的血液学反应。大部分试验已经研究Epoetinα用于治疗慢性肾衰竭和癌症贫血的安全性和有效性。其它试验已经评估Epoetinα作为手术前自体供血促进剂和作为手术前佐剂用于治疗与风湿性关节炎、早产、AIDS、骨髓移植、骨髓纤维化、镰状细胞贫血有关的贫血。
促红细胞生成素目前用于治疗由于促红细胞生成素水平不足而贫血或表现对促红细胞生成素反应迟钝的贫血患者。除镰状细胞贫血和thalycemia外，促红细胞生成素目前不用于治疗溶血性贫血或由于红细胞清除速率增加而导致的大多数贫血。干扰素
干扰素分为三个基本的蛋白家族，即INF-α、INF-β和INF-γ。INF-α和INF-β是由在抗原刺激下的不同细胞类型分泌，它们都结合同一受体，即I型INF受体。因此，这些干扰素常常被称为I型INF。INF-γ结合称为II型INF受体的第二种受体，因此有时被称为II型INF。由于I型INF在受试验者体内引起有效的免疫反应，因此I型INF的几种形式在临床上用于治疗病毒感染以及用作抗肿瘤剂。然而，由于出现与这些药物有关的不良反应事件或副作用，这些药物的广泛应用受到限制。简单地说，给予这些药物的风险有时超过了好处。已经认识到有最小化这些药物不良反应事件的需求(Weiss(1998))。REBETRON TM
REBETRONTM是REBETOL(三氮唑核苷或1-β-D-核糖呋喃糖基1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)和INTRON ALPHA干扰素α-2b的联合疗法。REBETRON用于治疗慢性丙型肝炎感染，尤其用于治疗以前未接受干扰素α-2b单一疗法的患者或接受干扰素α-2b单一疗法后出现复发的患者。
有几种归因于给予REBETRON的副作用。用REBETRON治疗患者的主要禁忌证是溶血性贫血。给予第一剂后1到2周内出现贫血，在第4周稳定。在大多数患者中，停止治疗4-8周后血红蛋白值回到治疗前水平。其它副作用是那些与干扰素α-2b的有效免疫效应有关的副作用，包括但不限于中性粒细胞减少、自身免疫病加重、银屑病加重、流感样症状、疲乏、恶心、厌食、精神病、闭经、性功能障碍和肺病。 Physician’s Desk Reference中提供禁忌证的全面概述。总共约26％的患者需要调整REBETOL的剂量，或者调整三氮唑核苷的剂量，或者调整干扰素的剂量，或者同时调整二者的剂量。根据治疗不良反应事件(包括溶血性贫血)调整所述剂量。减量给药治疗方案有可能导致慢性丙型肝炎治疗的有效性降低。因此，有需要发展一种方法来降低REBETRON或干扰素α-2b治疗所引起的不良反应发作或减轻其强度。PROCRIT(Epoetinα)治疗HCV患者与RBV/IFN有关的贫血
Weisz等(1998)在感染HCV、HIV阴性的患者中评价r-HuEPO用于治疗与干扰素α/三氮唑核苷疗法有关的贫血的功效。该作者得出结论：r-HuEPO可以在感染HCV、HIV阴性的患者中有效治疗与干扰素α/三氮唑核苷疗法有关的贫血。该研究的问题是：它是病例研究，而不是对照临床试验。PROCRIT仅被给予患有最严重贫血的患者，患者有可能调整剂量以降低三氮唑核苷水平。因此，该研究的结果有偏差。三氮唑核苷的剂量调整未有报道。缺乏这个信息，医师不能理解已经报道的结果，该结论也是不能被相信或理解的。
Dieterich等(1999)评估将三氮唑核苷与齐多夫定(AZT)和司他夫定(d4T)同时给予对HIV和HCV共感染患者的影响。在研究的21名患者中，11人接受干扰素α(3×106U每周三次[TIW])和三氮唑核苷(1,000-1,200mg/天)的联合疗法，而十人开始用干扰素α治疗三个月，然后应用联合疗法。21人中的十九人接受包括AZT或d4T的高活性抗反转录病毒疗法(HAART)。在六个月的评价期内，两个组的HCVRNA、CD4+数和HIV RNA值都降低。在23.8％(n＝5)的患者中出现贫血。用r-HuEPO治疗(40,000U每周一次[QW])在四周(中值)后血红蛋白(Hb)增加(从起始的10g/dL增加到12.7g/dL)。在用r-HuEPO治疗的患者中，血红蛋白(Hb)值增加，其病例研究偏差同上。除上面摘要外，在第39届Interscience Conference on Antimicrobial Agents andChemotherapy(ICAAC)发表该信息的通告(Weisz等，1999)。
发明简述
本发明提供降低与给予I型干扰素有关的副作用的方法，包括给予所述患者干扰素给药治疗方案，并给予治疗有效量的促红细胞生成素(EPO)，其中所述促红细胞生成素改善患者维持或增加所述干扰素给药治疗方案的能力。在本发明的另一实施方案中，提供抗病毒治疗方案，所述方案包括给予抗病毒干扰素给药治疗方案、EPO和抑制患者体内肿瘤坏死因子量的化合物。
本发明还提供通过测量患者体内贫血水平，对活性三氮唑核苷的量进行剂量调整的方法。调整三氮唑核苷剂量直到患者体内出现可接受水平的溶血。然后用对所述患者治疗有效量的促红细胞生成素(EPO)治疗所述患者的溶血性贫血，其中所述EPO改善所述患者维持或增加三氮唑核苷剂量的能力。
附图简述
图1：同时给予EPO和三氮唑核苷/INF-α增加血红蛋白水平。
图2：同时给予EPO和三氮唑核苷/INF-α允许维持三氮唑核苷/INFα的剂量。
发明详述 定义
促红细胞生成素在所述组合物中以治疗有效量存在。“促红细胞生成素”包括具有人促红细胞生成素生物活性的那些多肽和蛋白、促红细胞生成素类似物、促红细胞生成素同种型、促红细胞生成素模拟物(mimetics)、促红细胞生成素片段、杂种促红细胞生成素蛋白、上述物质的融合蛋白寡聚物和多聚物、上述物质的同系物、上述物质的糖基化型变体、上述物质的突变蛋白，而不论它们的生物活性是否相同，而且不考虑它们的合成或生产方法，它们的合成或生产方法包括但不限于从cDNA或基因组DNA重组生产方法、合成方法、转基因方法和基因激活方法。促红细胞生成素的具体例子包括：Epoetinα(EPREX、ERYPO、PROCRIT)、新型红细胞生成刺激蛋白(NESP)(欧洲专利申请EP640619中描述的重组人促红细胞生成素的超糖基化类似物(Epoetin))、人促红细胞生成素类似物-在国际专利申请WO9966054中描述的人血清白蛋白融合蛋白、在国际专利申请WO9938890中描述的促红细胞生成素突变体、可以从美国专利5,688,679所述人促红细胞生成素基因的ApaI限制片段产生的促红细胞生成素Ω、在国际专利申请WO9911781中描述的糖基化改变的人促红细胞生成素、在WO9805363或美国专利5,643,575中描述的PEG缀合促红细胞生成素类似物。在国际专利申请WO9905268和WO9412650中描述修饰用于表达内源人促红细胞生成素的细胞系的具体例子。在1995年6月7日由Zivin等申请的待审美国专利申请序号08/484135中描述的促红细胞生成素的肽模拟物(在本文中缩写为“EMP”)，该文献的内容通过引用结合到本文中。EPO的一般优选形式是纯化、重组的人EPO(rhEPO)，以商标EPREX、ERYPO或PROCRIT销售。Epoetinα是用于注射的无菌、澄清、无色水溶液，以预装填、一次性或多剂量提供。
“贫血”是特征在于血红蛋白(Hb)水平降低的病理状况，该水平降低在本文中定义为男患者≤15.0g/dL(9.30mmol/l)，女患者≤13.0g/dL(8.06mmol/l)。轻度贫血状况在本文中定义为男患者Hb水平≤13.0g/dL(8.06mmol/l)，女患者≤12.0g/dL(7.44mmol/l)。重度贫血状况在本文中定义为两个性别都是Hb≤10.5g/dL，通常在Hb＜9g/dL时进行其它医学干涉，一般是输血，但是在高于9.0g/dL的血红蛋白水平通常不进行输血。人们推定贫血加重可能是进一步抗病毒治疗和/或基础疾病的结果。在下面情况下实施EPO与另一种药物的同时给药治疗方案：优选当患者表现重度贫血时，更优选当患者轻度贫血时，更优选当患者在正常的低水平(即男患者约15g/dL，女患者约13g/dL)时。将EPO给予＞10.5g/dL的患者获得较满意的缓解反应，或者在接受一种药物与EPO的同时给药的患者体内逆转贫血。用EPO进行早期治疗能够预防需要输血的更严重贫血。贫血由多种方式引起，包括促红细胞生成素水平不足的结果、对促红细胞生成素反应迟钝、溶血性贫血、自身免疫溶血性贫血、红细胞清除率提高、由于骨髓抑制导致祖细胞生产红细胞不足。骨髓抑制可能在下面情况下发生：传染媒介物作用、给予抑制药物、或炎症细胞因子(包括IL-2、TNF、I型干扰素和II型干扰素)水平改变。本发明的方法尤其用于治疗由于下面原因而贫血的病人：溶血性贫血、自身免疫溶血性贫血、红细胞清除增加、病毒感染引起的骨髓抑制、或细胞因子水平改变所引起的骨髓抑制。细胞因子水平改变可能是由于细胞因子的内源生产改变而引起，例如在HIV感染个体体内TNF水平增加，或者由于外源给予细胞因子治疗剂，例如IL-2或干扰素。
术语“同时”在本文中指在同一时间段内给予两种或多种治疗有效药物，以便患者接受两种药物各自的好处并获得两种药物组合的协同效应。协同指超出每种单药给予量的预期结果的综合药理学效应。EPO给药治疗方案
通过本领域内技术人员众所周知的任何合适方法给予EPO。给予EPO所用的短语“治疗有效量”是从约1到1000I.U./kg体重，优选从约50到1000I.U./kg，更优选从约50到600I.U./kg，最优选从50到300I.U./kg，尤其是当皮下给予促红细胞生成素时。优选给药方法是静脉内(iv)和皮下(sc)给药，一般优选皮下给药。EPO给药范围是每剂约100-300U/kg，每周一到五次，或任何其它提供所需治疗效应的给药治疗方案。优选起始给药治疗方案是约150U/kg，皮下给药，每周三次，然而对于本领域内技术人员明显的是：提供本文所述治疗效应的任何EPO剂量或EPO给药频率都适用于本发明。对150I.U./kg给药治疗方案反应迟钝的患者，优选给药治疗方案是约300I.U./kg，皮下给药，每周三次。如果男患者或女患者表现血红蛋白水平超过约15g/dL，则延迟或停止EPO给药。
为易于操作，建议在下一个治疗循环开始时开始epoetin治疗。重度贫血的传统治疗是输血。这些方案按照临床需要给予，但是在高于9.0g/dL的血红蛋白水平不常用或不优选输血。虽然同种异体输血接受充分筛选，但不是没有获得感染的风险，主要是肝炎(Dodd，RY.，N.Engl.J.Med.192；327：419-421；Waymack，J.P.，Infections in Surgery(1990).July：41-47；Busch，M.P.，Lee，T.，Heitman，J.，Blood(1992)80(8)：2128-2135)。增加干扰素给药治疗方案耐受性的方法
给予患者治疗有效量的促红细胞生成素，只要血红细胞水平维持在可接受的水平内，就维持该给药量。将促红细胞生成素给予同时接受干扰素给药治疗方案的患者导致生活质量提高、改善健康并降低干扰素治疗副作用。生活质量一般受到基础疾病和/或抗病毒治疗效应的影响。表现对EPO治疗至少有部分反应(监测表明血液内血红蛋白水平或血细胞比容增加)的患者获得改善的身体性能和改善的健康。这导致干扰素给药治疗方案的耐受性更好，并允许在所述患者体内维持该治疗方案。
术语“干扰素”本文中用于指结合I型INF受体并刺激信号转导的多肽或蛋白。例如“干扰素”包括但不限于干扰素α-2a(ROFERON-A)、干扰素α-2b(INTRON A)和ALFERON NINJECTION)、重组的非天然I型干扰素INFERGEN、干扰素β-1a(AVONEX)和干扰素β-1b(BETASERON)。I型干扰素用于治疗病毒感染，包括慢性丙型肝炎、慢性乙型肝炎、卡波西肉瘤、毛细胞白血病、恶性黑素瘤、滤泡性淋巴瘤和尖锐湿疣。
短语“干扰素给药治疗方案”指给予治疗有效剂量的干扰素以及任选至少第二种药物。在本发明的一个实施方案中，所述干扰素给药治疗方案是其中干扰素用作单一治疗剂的治疗方案。在第二个实施方案中，所述干扰素给药治疗方案包括同时给予干扰素和一种核苷类似物，所述核苷类似物最好是选自以下的核苷类似物：三氮唑核苷、AZT(3′-叠氮-3′-脱氧胸苷)、3TC(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷(oxathiolan)-5-基-(1H)-嘧啶-2-酮、硫酸阿巴卡韦(硫酸(1S，顺式)-4-[2-氨基-6-(环丙氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇(盐)(2∶1))、司他夫定(d4T或2′，3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷)、去羟肌苷(二脱氧肌苷或ddI)、扎西他滨(2′，3′-二脱氧胞苷或ddC)、吉西他滨(2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷单盐酸盐((β)-异构体)和更昔洛韦(9-[[2-羟基-1-(羟甲基)乙氧基]甲基]鸟嘌呤)。治疗特定类型病毒感染的特定核苷类似物的选择是本领域技术人员内众所周知的。尤其优选的实施方案是三氮唑核苷与干扰素(REBETRONTM)的组合，该组合用于治疗慢性丙型肝炎感染。在本发明的又一实施方案中，所述干扰素给药治疗方案包括同时给予干扰素和一种抗肿瘤剂，以方便根除恶性肿瘤。优选抗肿瘤剂选自以下：克拉屈滨(2-氯-2′-脱氧-(β)-D-腺苷)、苯丁酸氮芥(4-[二(2-氯乙基)氨基]苯丁酸)、DTIC-Dome(5-(3，3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺)、铂化疗药物和非铂化疗药物。含铂的抗肿瘤剂包括但不限于顺铂(顺-二氯二氨基铂)。不含铂的抗肿瘤剂包括但不限于环磷酰胺、氟尿嘧啶、表柔比星、甲氨蝶呤、长春新碱、阿霉素、博来霉素和依托泊甙。每种抗肿瘤剂都在本领域内技术人员众所周知的治疗有效量内给予，并根据所使用的药物、恶性肿瘤类型和其它情况而变化。优化三氮唑核苷在患者体内有效剂量的方法
三氮唑核苷通常按照1200mg/天的最大剂量给予体重＞75Kg的患者，或按照1000mg/天的最大剂量给予体重＜75Kg的患者。对每一个患者，活性三氮唑核苷的量将根据许多因素而变化。活性三氮唑核苷是转运进细胞并且受到磷酸化的三氮唑核苷。三氮唑核苷在红细胞内积累的一个副作用是溶血性贫血，可能是通过从血流中过早清除红细胞而引起。因此，通过检测溶血水平，医师能够确定活性三氮唑核苷在患者体内的相对量。这允许医师改变三氮唑核苷的剂量成为患者特有剂量。对于容易吸收三氮唑核苷的患者，可以降低剂量。在最大常用剂量也不表现溶血的患者可以接受更高剂量，直到出现目标量溶血。溶血的优选范围是血红蛋白水平降低约10到25％，优选约15到25％，尤其是约18到22％。然后医师可以开始给予EPO，增加血红蛋白水平，同时维持所述三氮唑核苷给药治疗。治疗慢性HCV感染患者的改良方法
本发明还提供用于治疗慢性HCV的给药治疗方案，包括给予抗病毒量的干扰素以及三氮唑核苷、治疗有效量的EPO以及抑制肿瘤坏死因子(TNF)生物活性的化合物(本文称为“抗肿瘤坏死因子化合物”)。调节TNF同时给予EPO增加EPO增加血红蛋白水平的有效性、缓解贫血、并对抗由慢性HCV感染、干扰素和其它药物(包括但不限于三氮唑核苷)引起的骨髓抑制效应。因此，给予抗TNF化合物进一步抵消所述抗病毒治疗的副作用，同时增加EPO的功效。
术语“抗肿瘤坏死因子化合物”指降低循环活性TNFα量的药物制品。所述化合物可以通过降低细胞TNFαmRNA转录量、降低mRNA翻译成为TNFα蛋白、或通过降低细胞分泌TNFα来达到此目的。Immunex Corporation的Roy A.Black等已经发现一种抑制从细胞表面释放TNF的酶的化合物(Nature，370，218(1994))。该化合物称为TNF-α蛋白酶抑制剂，抑制可溶性TNF的产生。其它合适的抗TNFα化合物可以通过增加清除率或降低循环中有功能TNFα的量而起作用。优选的抗TNFα化合物是沙利度胺、己酮可可碱、Infliximab、糖皮质激素和Etanercept。所述抗TNFα化合物可以组合给予以最大化调节TNF，因为这些药物在TNF合成和药物代谢动力作用不同点作为TNFα抑制剂起作用。己酮可可碱抑制TNF-α基因转录(Doherty等，Surgery，St.Louis(1991)110：192)，而沙利度胺增强TNF-αmRNA降解(Moreira等，1993)，糖皮质激素例如地塞米松抑制TNF-αmRNA翻译(Han等，J.Exp.Med.(1990)172：391)。Infliximab和Etanercept通过降低循环活性TNFα的量起作用。
己酮可可碱(PENTOXILTM，Trental)在每日3次、每次400mg的标准剂量降低循环TNFα。己酮可可碱抑制TNF-α基因转录(Doherty等，Surgery(St.Louis)，110：192，1991)。
糖皮质激素例如地塞米松抑制TNF-αmRNA翻译。地塞米松按照8-40mg的剂量范围(儿科剂量：0.25-0.5mg/kg)口服、肌内或静脉内给予。如果静脉内给予，地塞米松应当在10-15分钟内给予，因为快速给予可能引起全身性发热感、咽麻刺感或烧灼感、或急性短暂肛周和/或直肠疼痛。甲泼尼龙也是口服给予、肌内给予或静脉内给予，其剂量和方案从每6-12小时40-500mg直到高达20剂。
沙利度胺(N-phthalido戊二酰亚胺)可以通过增强TNF-αmRNA降解而起作用(Shannon等(1990) Amer.Society for Microbiology Ann. Mtg.，Abs.U53)。沙利度胺通过口服给予，对于体重70kg的成人，每24小时约30mg到1500mg，最好每24小时200到500mg。
REMICADETM(Infliximab)是阻断循环TNFα生物活性的单克隆抗体。Infliximab并不中和TNFβ(淋巴毒素α)，TNFβ是一种利用与TNFα同样受体的相关细胞因子。Remicade为用于静脉输注的无菌白色冻干粉末。用10mL无菌注射用水(USP)重建后，所得pH约7.2。每个一次性使用的小管装有100mg Infliximab，500mg蔗糖，0.5mg聚山梨酸酯80，2.2mg磷酸二氢钠和6.1mg磷酸氢二钠。不含防腐剂。以1、5、10或20mg/kg单次静脉输注研究的数据显示：所给予的剂量与最大血清浓度(Cmax)以及浓度-时间曲线下的面积呈直接线性关系。在稳定状态下的分配体积(Vd)、清除时间和平均停留时间不依赖于所给予的剂量。Infliximab的末期半衰期延长，主要分配在血管区室内。单次输注5mg/kg的推荐剂量导致Cmax中值为118μg/mL，Vd中值等于3.0升，末期半衰期是9.5天。
ENBRELTM(Etanercept)是二聚体融合蛋白，包括连接在一起的人75千道尔顿(p75)肿瘤坏死因子受体(TNFR)的细胞外配体结合部分和人IgG1 Fc部分。Etanercept的Fc部分包含CH2结构域、CH3结构域和铰链区，但不包含IgG1的CH1结构域。Etanercept在中国仓鼠卵巢(CHO)哺乳动物细胞表达系统内通过重组DNA技术生产。它由934个氨基酸组成，表观分子量约150千道尔顿。ENBRELTM为无菌白色无防腐剂冻干粉末，用1mL提供的无菌制菌注射用水(USP)(含0.9％苯甲醇)重建后用于胃肠外给药。重建后，ENBRELTM溶液澄清无色，pH为7.4±0.3。每个ENBRELTM一次性使用小管装有25mgEtanercept，40mg甘露糖醇，10mg蔗糖和1.2mg氨丁三醇。ENBRELTM作为一次性皮下(SC)注射给予。
下面实施例举例说明本发明，但不是限制本发明。
                       实施例1
一个开放标记随机平行组研究，比较对干用联合三氮唑核苷/干 扰素α-2b治疗的丙型肝炎患者，每周给予PROCRIT TM (Epoetinα)一
              次与标准护理相比的有效性目的：
确定对于接受联合三氮唑核苷/干扰素α-2b(RBV/IFNα-2b)治疗的丙型肝炎病毒(HCV)感染患者，PROCRIT的每周给药治疗方案在缓解贫血、改善生活质量以及最小化三氮唑核苷剂量减量上的有效性。研究设计概述：
在接受联合RBV/IFN α-2b治疗的贫血HCV感染患者中，开放标记随机化平行组研究使用每周一次PROCRIT 40,000单位或标准护理(即不给予PROCRIT)。研究人群包括Hb≤12g/dL的HCV感染患者，在用联合RBV/IFNα-2b治疗前二十四周期间进行评价。随机化进入PROCRIT治疗组的患者将每周一次(qw)皮下(s.c)接受PROCRIT40,000单位，共进行36周。随机化进入标准护理组的患者将根据各个机构的SOC方针进行治疗，但其中不包括PROCRIT治疗。研究描述设计
这是一个使用PROCRIT每周一次进行的36周开放标记研究。患者为接受联合RBV/IFNα-2b治疗的前二十四周内Hb≤12g/dL的HCV感染患者。从多达八个中心筛选约六十名患者。在所示研究期间获取实验室结果(血细胞比容和血红蛋白)、生活质量评价、三氮唑核苷剂量减量以及输血信息。
在用PROCRIT治疗的36周治疗期结束后，希望继续使用PROCRIT并且该药对其有益的患者可以选择通过处方接受PROCRIT。符合条件的任何人可以参加Ortho Biotech的经济资助项目之一。给药1. 三氮唑核苷
三氮唑核苷的剂量减量将由各个临床医师根据RBV/IFNα-2b药品说明书确定，或者对于正在按照治疗方法接受RBV/IFNα-2b的患者，根据RBV/IFNα研究方法推荐的方针确定。2. PROCRIT
患者将通过每周皮下注射一次接受PROCRIT 40,000单位的剂量直到36周。如果治疗8周后，血红蛋白没有从最低点Hb值增加≥1.0g/dL，则停止PROCRIT治疗。如果女性的血红蛋白超过14g/dl，男性的血红蛋白超过16g/dl，则停止PROCRIT给药。当女性的血红蛋白降到13g/dl以下，男性的血红蛋白降到15g/dl以下，则恢复使用PROCRIT。当恢复使用PROCRIT时，剂量降低10,000单位，以5,000-10,000U的增量或减量增加或降低剂量，(但每周总剂量不超过40,000单位)维持血红蛋白在上述范围内。对PROCRIT剂量进行任何增加后，在进行任何进一步的增加前每周进行Hb和BP测量监测，连续4周。3. 铁
正常红细胞生成的潜在主要功效限制因子是功能性和/或实际铁缺乏。患者可能需要补充铁，以避免耗尽可利用的铁贮备并充分支持PROCRIT所刺激的红细胞生成。补充铁的典型范围是每天约150-200mg铁。铁的合适制剂将取决于患者和医师的优先选择。在所述研究的期间应当根据临床表现评估患者的铁状态，包括转铁蛋白饱和度(血清铁除铁结合量)和血清铁蛋白。患者选择研究人群
本研究接受约60名符合下面标准的HCV感染患者。
纳入标准
1.签署知情同意书
2.同意并能够完成生活质量评价手段(Modified SF-12 HealthSurvey[Acute]and Linear Analog Scale Assessment)
3.通过下面确认的HCV感染患者1)通过PCR或分支DNA可检测的HCV病毒血症，和2)ALT升高；或通过组织学确认。
4.目前用联合RBV/IFNα-2b治疗
5.在RBV/IFNα-2b治疗的前24周内Hb≤12g/dL
6.男性或女性
7.年龄18岁到75岁
8.预期生存时间≥12个月
排除标准
1.HIV感染患者
2.任何原发性血液疾病病史
3.未控制的高血压的现病史或既往病史(即舒张压＞100mmHg)
4.未控制的癫痫
5.由于例如铁或叶酸缺乏、溶血或胃肠流血等因素引起的贫血
6.预期生存时间＜12个月
7.目前是积极的药物滥用者
8.妊娠或哺乳
9.未采取足够节育措施、有怀孕可能的妇女
10.在参加本研究前6个月内曾经接受Epoetinα的患者
11.已知对哺乳动物细胞衍生产物敏感的患者
12.已知对人白蛋白过敏的患者
13.血清铁蛋白水平＜50ng/mL概述
使用随机化来避免分配治疗患者时的偏差、增加已知和未知患者特征(如人口统计学特征和治疗前特征)在各治疗组间均匀平衡的可能性以及增强在治疗组间和地点间进行统计学比较的有效性。这是一个PROCRIT治疗与标准护理的随机开放标记比较研究。程序
根据计算机产生的随机化计划将患者分配到两个治疗组中的一组。所述随机化使用置换方阵(permuted block)进行平衡并由中心分级。为使偏差最小化，患者按照根据随机化计划确定的数字顺序进行登记。一旦患者达到纳入/排除标准，就分配治疗组(PROCRIT或SOC)和患者号码。研究程序筛选/访问1
进入研究前四周内进行下面程序：
1.签署知情同意书
2.人口统计学信息
3.进入研究前四个月的输血史
4.病史
5.身体检查，包括生命体征、GI/肝检查
6.药物治疗史，包括RBV/IFNα-2b(必须在开始RBV/IFNα-2b时前12周)
7.血细胞比容
8.有差别的CBC
9.转铁蛋白饱和度、铁蛋白和叶酸
10.内源血清EPO水平(必须在进行任何输血前或任何输血后至少一个月后)
11.HCV负荷量
12.尿妊娠测试(如果适用)
13.ALT研究开始/第1天
在研究开始/第一天之前两周内需要获得血红蛋白结果。必须在随机化之前获得该结果。
在收到和检查关于纳入/排除标准的所有重要临床实验室测试值后：
1.在健康护理专业研究人士(护士、医师等)完成研究相关评价前，患者必须完成生活质量评价工具(附件1和2)
2.确认分配的患者号码
3.按照方案给予第一剂PROCRIT
4.与患者检查研究时间安排(timeline)
所有随后的研究访问应当按照该起始日期进行安排。第1周到第36周
在每周一次给予PROCRIT 40,000单位的至少头四周以及在进行任何剂量改变后四周，每周采集下面参数。
●Hb或HCT
●血压
●按照方案给予研究药物
●整个研究期间，在每次访问监测和收集不良反应和同时用药情况第2、4、8、12、16、20、24、28、32、36周或提早退出时的访问
●按照方案给予研究药物
●Hb、Hct和血压
●记录所有输血
●在第8、16、24和36周或提早退出后进行QoL评价。在咨
询健康护理专业人士前，患者必须完成QoL评价。QoL评价工具完成后必须立即检查其完全性。在患者访问的3日内应当尽所有努力寻找任何可能遗漏的QoL信息
●根据需要调整三氮唑核苷剂量
●在第4、8、12、16、20、24、28、32和36周测定ALT
●在第12、24和36周和/或提早退出时进行HCV测定从研究提早退出
患者由于下面任何原因应当从本研究中提早退出(所述原因必须在病例记录表上清楚陈述)：
1.发生严重和令人担忧的不良反应
2.发生在临床上重大的间发性疾病
3.HCV疾病发展，判断根据是与基线水平测量值相比，ALT持续(在两次独立的测量中上升)上升2倍或更高。
4.任何高于或等于两倍基线的ALT上升应当进行重复测定。
5.血红蛋白反应缺乏(用PROCRIT治疗8周后，Hb从最低值上升＜1.0g/dl)
6.患者要求
7.医师/研究人员要求研究计划
                                                表1
                                          研究程序流程表
  筛选访问1第0天   研究第1天   周访问2   第4周访问3   第8周访问4   第12周访问5   第16、20、24、28、32、36周或提早退出
修订的SF-12健康调查和LASAa   Xa   Xa   Xa
知情同意书   X
身体检查和生命体征   X
病史：医学和药物b   Xb
人口统计学   X
输血信息c   Xc   Xc   Xc   Xc   Xc   Xc
内源血清EPO水平   X
Hb、Hct、血压d   Xd   Xd   Xd   Xd   Xd   Xd
差异性CBC   X
血清铁蛋白   X
血清叶酸   X
妊娠测试(如果适用)   X
给予PROCRITe   Xe   Xe   Xe   Xe   Xe   Xe
收集不良反应   X   X   X   X   X   X
HCV负荷量f   Xf   Xf   Xf
ALT   X   X   X   X   X
a＝在第1天和第8、16、24、36周和/或提早退出时进行QOL评价
b＝包括用三氮唑核苷和干扰素α-2b联合治疗HCV
c＝在筛选/访问1：收集参加研究前过去4个月的输血史
d＝应当在给药后前4周以及任何剂量调整后随后4周每周监测Hb或HCT和血压
e＝PROCRIT每周给予
f＝在筛选时和在第12、24、36周和/或提早退出时进行HCVPROCRIT制剂
PROCRIT 20,000U/mL配制成为含2.5mg/ml人血清白蛋白的无菌缓冲溶液。每个一次性使用的小管含约1.1ml PROCRIT。每周给药使用两小管PROCRIT 20,000U/mL，以达到每周一次40,000单位。
疗效参数
通过血液学参数随时间的改变、输血利用、三氮唑核苷剂量改变和病毒负荷量评估有效性。
同时给予的药物
所有同时给予的药物将记录在病例报道表和源文件上。
退出者
从本研究中除去患者的原因可能是完成治疗；出现可能使患者处于高风险中或使本研究结果无效的严重的不良反应事件、重大的违反方案的事件、发生间歇性疾病。假如中止患者的治疗，需要将中止原因记录在病例表和源文件上，并进行所有的终止程序。不用替换退出者。统计学方法
本开放标记随机化临床试验设计用于比较每周一次PROCRIT40,000单位与标准护理(SoC)相比，对于治疗接受三氮唑核苷+干扰素α-2b治疗的贫血(Hb＜＝12)丙型肝炎感染患者的有效性。选择36周的期限是因为该时间与丙型肝炎标准治疗(即三氮唑核苷+干扰素α-2b)时间相似。在研究的第16周将评价功效。然而，患者将根据该方法治疗36周。在研究结束后(第36周)将进行对功效进行第二次分析。随机化
应用随机置换方阵按1∶1的比例进行平衡，将每一患者随机分配接受PROCRIT或SoC。样本含量
根据下面对主要功效参数变量的假设：(a)α＝0.05(2侧)，(b)β＝0.20，(c)ΔHb＝2g/dL和(d)SD＝2.5g/dL，每组30名患者(共60名患者)的样本含量被认为是足够的。在根据20％的预期损耗率(5名患者)进行调整后，将每组25名患者的初始样本含量增加到30名。在计划进行的分析部分将讨论与每个功效参数有关的作用。研究人群
目标治疗人群包括所有随机分配到治疗组的患者。功效人群包括所有在本研究中超过8周的患者。安全性人群包括所有随机分配到治疗组、接受至少一剂PROCRIT并且可以获得安全性信息的患者。患者安排
在试验期间所有患者的安排将显示在各个地点的一张表上。该报告包括完成研究的患者数目、中止患者的数目、中止患者的累积数目和中止研究的原因。概括统计学
连续变量将通过描述统计学概括(样本大小[N]平均值、标准差、中值、最小值、最大值、范围和四分位数)。分类变量将通过频率统计学概括(频率、百分率和累积百分率)。所有数据将使用SAS软件、Cary NC或同等软件包进行分析。基线评价
使用概括统计学报道研究群体的基线特征。计划进行的分析
回归分析(根据基线协方差和共同发病率(comorbidity)调整)是预计用于检查血红蛋白、血细胞比容和其它造血参数的改变以及QoL改变(改变将根据最终评价和基线评价之间的差值计算)的方法。目前只要有可能，符合中止治疗标准的患者将接受随访直到研究结束的所有终点。如果无法进行随访，则使用最后值提前法(last-value-carried-forward method)，输入中止患者最后的值进行计划治疗分析(intent-to-treat anaylsis)。1.主要功效变量
将针对计划治疗群体和针对功效群体分析主要功效变量，即基线和16周间Hb变化(或HCT变化)，其中计划治疗群体将是分析的主要焦点。预期在PROCRIT组中的患者将校正或维持他们的Hb。由于HCT与Hb的变化趋势类似，因此可以用HCT来确认Hb分析得到的结果。根据下面假设本研究可检测在该终点的变化：(a)α＝0.05(2侧)，(b)β＝0.20，(c)ΔHb＝2g/dL和(d)SD＝2.5g/dL。最初计算得到每组25名患者的样本含量，但根据20％的预期损耗率(5名患者)进行调整后，得到每组30名患者的样本含量，即本研究的总样本为60名患者。通过多元线性回归分析来评价Hb的变化，H0为“在本研究两组间的ΔHb没有差异”。使用下面方程检验该零假设：ΔHb＝β0+β1Hb0+β2cov1+β3cov2+β4Tx+ε。对于由于在第8周中止(由于缺乏反应)而未随访的患者，则使用最后值提前法，输入他们最后的值进行计划治疗分析。2.第二功效变量
第二功效变量是两组间输血率的差异。使用对数回归方程Txf(Y/N)＝β0+β1cov1+β2cov2+β3Tx+ε进行分析，检验H0：“两组输血率之间没有差异”。起始样本含量是25，该样本含量将为本分析提供0.80的检验效能(power)，本分析假设(a)α＝0.05(1侧)，(b)p1＝0.70，(c)P2＝0.35。由于这是一个第二终点，因此针对多重比较的调整是不必要的。3.第三功效变量
第三功效变量是两组在输血单位数量上的差异。本分析将通过student t-检验来检验零假设H0：“两组在输血单位数量上没有差异”。4.其它分析
A)三氮唑核苷+干扰素α-2b剂量上的变化
本分析是与上文所述“第二功效变量”分析平行的分析，因为校正贫血的患者不需要输血，并且能够承受三氮唑核苷+干扰素α-2b联合用药的起始剂量。使用对数回归方程[RBV+IFNα-2b剂量减量](Y/N)＝β0+β1cov1+β2cov2+β3Tx+ε检验H0：两组间在三氮唑核苷+干扰素α-2b(RBV+IFNα2-b)剂量减量的速率上没有差异。
B)生活质量(SF-12+SF-36的3个问题)
样本含量(每组25名患者)仅提供21％的检验效能来检测0.33的效应大小(α＝0.05(2侧))。然而，趋势分析能提供有用信息。
C)第16周对PROCRIT的造血指数反应
分析该终点的意义是评价患有丙型肝炎的患者在用三氮唑核苷+干扰素α-2b治疗的整个时期内对PROCRIT的反应。
             结果：治疗16周后对患者的分析
                            表2基线人口统计
患者组(n)     平均年龄   女性#(％)   男性#(％)
所有患者(n＝44)     49.1岁   13(29.5％)   31(70.5％)
PROCRIT(n＝25)     49.7岁   9(36％)   16(64％)
SOC(n＝19)     48.3岁   4(21.2％)   15(78.9％)
如下表和图1所示，用EPO(PROCRIT)治疗的患者显示血红蛋白水平上升：
                                           表3
群体   N   时间点   平均Hb(g/dL)   Hb范围(g/dL)   平均Hb变化(g/dL)   Hb变化范围(g/dL)
PROCRIT   25   基线   11   9.1-12.0   n/a   n/a
SOC   19   基线   11.2   9.6-12.0   n/a   n/a
PROCRIT   22   最后获得   13.5   7.7-16.8   2.4   -1.4-6.2
SOC   17   最后获得   I1.5   9.3-13.3   0.3   -1.0-1.9
用于确定图1数据的患者数目如下：
                   表4
    时间点     PROCRIT n     SOC n
    基线     25     19
    第2周     19     17
    第4周     20     13
    第6周     15     13
    第12周     14     8
    第16周     12     9
这些结果显示：那些由于以前给予三氮唑核苷/INFα和/或基础疾病而贫血的患者用EPO(PROCRIT)治疗后，增加他们的血红蛋白水平到接近正常水平。而接受标准护理的患者仍然贫血，但他们的贫血在观察期内没有恶化。
如图2所示，用EPO(PROCRIT)治疗的患者显示在整个研究期间维持三氮唑核苷给药的能力增加。用于确定这些数据的患者数目如下：
                   表5
    时间点     PROCRIT n     SOC n
    基线     25     19
    第2周     17     15
    第4周     20     13
    第6周     14     12
    第12周     13     8
    第16周     11     9
这些结果显示：在抗病毒治疗方案期间，同时给予EPO使得医师能够给予患者更高剂量的抗病毒剂。如比较图1和图2的“标准护理”曲线可见，维持更高剂量抗病毒剂的能力并不与患者群体中的贫血恶化相关。患者的健康状态
接受EPO的患者报告“感觉好多了”，并且在这些患者血红蛋白水平改善之前他们的健康状态就改善。有可能这代表给予干扰素引起的CNS相关治疗不良反应降低。不论如何，健康状态增加帮助患者维持抗病毒给药治疗方案，并且应当增加患者对自我按剂量给药的顺应性。
                       实施例2
一个开放标记、随机、平行组研究，比较对干用联合三氮唑核 苷/干扰素治疗的丙型肝炎/HIV共感染患者，每周给予PROCRIT TM
        (Epoetinα)一次与标准护理相比的有效性目的：
确定对于接受联合三氮唑核苷/干扰素(RBV/IFN)治疗的丙型肝炎病毒/HIV共感染患者，PROCRIT的每周给药治疗方案在缓解贫血、改善生活质量以及最小化三氮唑核苷剂量减量上的有效性。研究设计概述
在接受联合RBV/IFN治疗的贫血HCV/HIV共感染患者中，开放标记、随机、平行组研究，使用每周一次PROCRIT 40,000-60,000单位或标准护理(即不给予PROCRIT)。研究群体
80名接受三氮唑核苷和干扰素治疗的HCV/HIV共感染患者，他们：
1)血红蛋白(Hb)≤12g/dL，或
2)与开始RBV/IFN治疗前的患者基线血红蛋白相比，血红蛋白降低≥2g/dL。剂量和用法
随机化进入PROCRIT治疗组的患者将每周一次(qw)皮下接受PROCRIT 40,000单位，直到48周。治疗4周后假如血红蛋白水平没有回到患者在开始RBV/IFN前的基线血红蛋白，则将PROCRIT剂量增加到60,000单位，每周一次，皮下给药。随机化进入标准护理(SOC)组的患者将按照各个研究机构的SOC方针进行治疗，但其中不包括PROCRIT治疗。功效评价
将获取实验室结果(血细胞比容和血红蛋白)、生活质量评价、三氮唑核苷剂量变化和输血应用。研究描述设计
这是一个在接受RBV/IFN的贫血HCV/HIV共感染患者中，比较每周给予一次PROCRIT和SOC的开放标记随机研究。合适的患者必须用RBV/IFN治疗预期至少16周，Hb≤12g/dL，或者患者的血红蛋白与开始RBV/IFN治疗前的基线血红蛋白相比下降≥2g/dL。招收八十名患者。如所说明，在研究期间获取实验室结果(血细胞比容和血红蛋白)、生活质量评价、三氮唑核苷剂量减量以及输血信息。本研究中的患者将接受PROCRIT长达48周，或者在RBV/IFN治疗期间接受PROCRIT，无论哪一种更早。
在16周随机化结束后，随机化在PROCRIT组中希望继续接受PROCRIT并且该药对其有益的患者可以选择在他们的RBV/IFN治疗期间继续使用PROCRIT。同样，在16周随机化结束并完成所有16周研究程序后，在SOC组中并且研究人员认为PROCRIT对其有益的患者可以开始PROCRIT治疗，并在剩下的研究期间使用(总共48周)。为进行安全评价，所有接受PROCRIT的患者在PROCRIT治疗期间都将接受随访。给药
1. 三氮唑核苷
对于通过处方接受RBV/IFN的患者，三氮唑核苷的剂量减量将由各个临床医师根据RBV/IFNα-2b药品说明书确定。对于接受RBV/IFN作为临床研究的一部分的患者，根据特定临床研究方法推荐的方针确定剂量减量。
2. PROCRIT(Epoetinα)
患者将接受PROCRIT直到48周，开始通过皮下注射每周一次接受PROCRIT 40,000单位的剂量。如果治疗4周后，患者的血红蛋白没有回到开始RBV/IFN前的基线，则将PROCRIT剂量增加到60,000单位，每周一次，皮下给药。如果在每周一次60,000单位继续治疗4周后血红蛋白没有从最低Hb值增加≥1.0g/dL，则中止PROCRIT治疗。该患者应当退出本研究。终止原因应当记录在病例记录表和源文件上。应当完成所有终止程序。如果女性的血红蛋白超过14g/dL，男性的血红蛋白超过16g/dL，则停止PROCRIT给药。当女性的血红蛋白降到13g/dL以下，男性的血红蛋白降到15g/dL以下，则恢复使用PROCRIT。当恢复使用PROCRIT时，剂量降低10,000单位，然后以5,000-10,000U的增量或减量增加或降低剂量(但每周总剂量不超过60,000单位)，维持血红蛋白在上述范围内。对PROCRIT剂量进行任何增加后，在进行任何进一步的增加前每周对患者进行Hb和BP测量监测。
在开始16周后，随机化进入SOC组的患者在研究人员认为PROCRIT对其有益的情况下，在研究的剩余时间内接受PROCRIT治疗。这些患者继续按照每种方法进行评价。
3. 铁
正常红细胞生成的潜在主要功效限制因子是功能性和/或实际铁缺乏。患者可能需要补充铁，以避免耗尽可利用的铁贮备并充分支持PROCRIT所刺激的红细胞生成。补充铁的典型范围是每天约150-200mg铁。铁的合适制剂将取决于患者和医师的优先选择。在所述研究的期间应当按临床表现评估患者的铁状态，包括转铁蛋白饱和度(血清铁除铁结合能力)和血清铁蛋白。患者选择研究群体
本研究将接受80名符合下面标准的HCV、HIV共感染患者。纳入标准
1.签署知情同意书
2.同意并能够完成生活质量评价工具(修正的SF-12健康调查[Acute])，见附件2
3.通过分支DNA或PCR确认的HIV感染患者
4.通过下面确认的HCV感染患者：a)通过PCR或分支DNA可检测的HCV病毒血症，或2)组织学确认。
5.目前用联合RBV/IFN治疗，预期至少16周。
6.Hb≤12g/dL，或与RBV/IFN治疗开始前的基线血红蛋白相比，Hb降低≥2g/dL
7.男性或女性
8.年龄18岁到75岁
9.预期生存时间≥12个月排除标准
1.任何原发性血液学疾病病史
2.未控制的高血压的现病史或既往病史(即舒张压＞100mmHg)
3.未控制的癫痫
4.由于例如铁或叶酸缺乏、溶血或胃肠流血等因素引起的贫血
5.预期生存时间＜12个月
6.目前是积极的药物滥用者
7.妊娠或哺乳
8.未采取足够节育措施、有怀孕可能的妇女
9.在参加本研究前3个月内曾经暴露于Epoetinα或任何Epoetin制剂的患者
10.已知对哺乳动物细胞性制品敏感的患者
11.已知对人白蛋白过敏的患者
12.血清铁蛋白水平＜50ng/mL
13.对三氮唑核苷有禁忌的患者，例如有重大动脉粥状硬化心脏病病史的患者，将被本研究排除在外。随机化概述
使用随机化来避免分配治疗患者时的偏差、增加已知和未知患者特征(如人口统计学特征和治疗前特征)在各治疗组间均匀平衡的可能性，以及增强在治疗组间和位点间进行统计学比较的有效性。这是一个PROCRIT治疗对标准护理(不包括PROCRIT治疗)的随机化、开放标记、比较研究。程序
根据计算机产生的随机化计划将患者分配到两个治疗组中的一组。所述随机化使用置换方阵进行平衡并由中心分配。为使偏差最小化，患者按照根据随机化计划确定的数字顺序进行登记。一旦患者达到纳入/排除标准，就分配治疗组(PROCRIT或SOC)和患者号码。研究程序筛选/访问1
进入研究前四周内进行下面程序：
1.签署知情同意书
2.人口统计学信息
3.进入研究前四个月的输血史
4.病史
5.身体检查，包括生命体征、GI/肝检查
6.药物使用史，包括过去三个月内的RBV/IFN治疗和抗反转录治疗
7.有差别的CBC(包括血红蛋白*和血细胞比容)
8.转铁蛋白饱和度、铁蛋白和叶酸
9.内源血清EPO水平(必须在进行任何输血前，或任何输血后至少一个月后)
10.HCV负荷量
11.尿妊娠测试(如果适用)
12.ALT
13.HIV病毒负荷量
14.CD4计数
(*血红蛋白必须在进入研究前两周内进行)研究开始/第1天
在研究开始之前两周内/第一天需要获得血红蛋白结果。必须在随机化之前获得该结果。
在收到和检查关于纳入/排除标准的所有重要临床实验室测试值后：
1.在进行研究的健康护理专业人士(护士、医师等)完成研究相关评价前，所有患者必须完成生活质量评价工具
2.确认分配的患者号码
3.在给予研究药物前获取20ml全血。贮存血清用于将来分析。提供关于处理、标记和贮存的特定实验室指导。
4.按照方案给予第一剂PROCRIT
5.与患者检查研究时间安排
6.收集所有不良反应经历和同时给予的药物
所有随后的研究访问应当按照该起始日期进行安排。第1周到第48周
在每周一次给予PROCRIT 40,000单位的至少头四周，以及在进行任何剂量改变后的四周，每周采集下面参数。
●Hb或HCT
●血压
●按照方案给予研究药物
●整个研究期间，每次访问时监测和收集不良反应经历和同时给予的药物第2、4、8、12、16、20、24、28、32、36、48、52周或提早退出 时的访问
对所有患者完成下面程序
●按照方案给予研究药物(除52周外)
●在给药的头四周，以及在进行任何剂量调整后的四周，每周监测Hb、Hct和血压
●记录所有输血
●在第8、16、24、36和48周或提早退出后进行QoL评价。在咨询健康护理专业人士前，患者必须完成QoL评价。完成QoL评价后，必须立即检查QoL工具的完全性。在患者访问的3日内应当尽所有努力寻找任何可能遗漏的QoL信息
●根据需要调整三氮唑核苷剂量
●对于第8、16和48周的所有患者或提早退出后的患者，取20ml全血，贮存血清用于将来分析。
对于随机化到标准护理组、在16周或16周后接受PROCRIT的患者，在开始给予PROCRIT前必须取20ml全血，贮存血清用于将来分析。
在开始给予PROCRIT后第8周和第16周，以及在研究结束时或提早退出时，如果患者仍在研究期内(从第1天开始48周)，则再次取20ml全血。
●在第4、8、12、16、20、24、28、32、36、48和52周测定ALT
●在第12、24、36、48、52周和/或提早退出时进行HCV测定
●在第16、48和52周测定HIV病毒负荷量和CD4计数
●在第52周进行生命体征的身体检查以及检查有差异的CBC6个月随访
最后一次访问后的6个月，对所有患者完成下面程序：
●ALT测定
●HCV测定
●HIV病毒负荷量
●CD4计数
●从所有患者取20ml全血，贮存血清用于将来分析从研究提早退出
患者由于下面任何原因应当从本研究中提早退出(所述原因必须在病例记录表上清楚陈述)：
1.发生严重令人担忧的不良反应
2.发生临床严重的间发性疾病
3.HCV疾病发展，判断根据是与基线水平测量相比，ALT持续(两次独立的测量上升)上升至2倍或更高。任何高于或等于两倍基线的ALT上升应当在一周内进行重复测定。
4.血红蛋白反应不足(用PROCRIT治疗8周后，Hb从最低值上升＜1.0g/dl)
5.患者要求
6.医师/研究人员要求研究计划
                                                      表6
                                               研究程序流程表
  筛选访问1第0天   研究第1天   1周   2周   3周   4周   8周   12周   第16、20、24、28、32、36周或提早退出   52周   最后一次访问后6个月
修正的SF-12健康调查a   Xa   Xa   Xa
知情同意书   X
身体检查和生命体征   X   X
病史：医学和药物b   Xb
人口统计学   X
输血信息   Xc   X   X   X   X   X   X
内源EPO水平   X
Hb、Hct、血压d   Xd   Xd   Xd   Xd   Xd   Xd   Xd   Xd   X
有差异的CBC   X   X
血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度   X
血清叶酸   X
取20ml全血，贮存血清用于将来分析   Xh   Xh   Xi   Xh
妊娠测试(如果适用)   X
给予PROCRITe   Xe   Xe   Xe   Xe   Xe   Xe   Xe   Xe
收集不良反应经历和同时给予的药物   X   X   X   X   X   X   X   X   X
HCV负荷量f   Xf   X   Xf   X   X
ALT   X   X   X   X   X   X   X
HIV负荷量和CD4计数   X   Xg   X   X
a＝在第1天和第8、16、24、36、48周和/或提早退出时进行QOL评价
b＝包括用三氮唑核苷和干扰素α-2b联合治疗HCV
c＝在筛选/访问1：寻找参加研究前过去4个月的输血史
d＝应当在给药后前4周以及任何剂量调整后4周监测Hb、HCT和血压
e＝每周给予PROCRIT
f＝在筛选时和在第12、24、36、48周和/或提早退出时进行HCV测定
g＝在第16周和第48周检测HIV并进行CD4计数
h＝对SOC组或PROCRIT组的所有患者进行。
i＝在第16周和第48周或提早退出时对所有患者进行。对于随机化进sOC组、在第16周或之后接受PROCRIT的患者，开始给予PROCRIT前取20ml血。在开始给予PROCRIT后第8周和第16周，如果研究时间允许，同样取血，在研究结束时或提早退出时同样取血。材料和供应PROCRIT制剂
PROCRIT 40,000U/mL配制成为含2.5mg/ml人血清白蛋白的无菌缓冲溶液。每个一次性使用的小管含约1.1ml PROCRIT。假如治疗4周后血红蛋白水平没有回到开始RBV/IFN前的患者基线血红蛋白，则将PROCRIT剂量增加到60,000单位，每周一次(qw)，皮下给予(s.c.)。有效性参数
根据血液学参数随时间的变化、输血应用和三氮唑核苷剂量变化评价有效性。研究管理从研究方案退出
如果可应用，则任何从本方案离开都应记录在源文件和病例记录表上。如果批准了一项免除，则将该方法免除记录在CRF和源文件上。同时给予的药物
所有同时给予的药物记录在病例报告表和源文件上。退出者
患者终止本研究的原因可能是永久中止三氮唑核苷治疗；出现可能使患者处于高风险中或使本研究结果无效的严重的不良反应事件、重大的违反方案的事件、发生间歇性疾病。假如中止患者的治疗，需要将中止原因记录在病例记录表和源文件上，并进行所有的终止程序。不用替换退出者。统计方法研究目的
该开放标记、随机、平行组研究设计用于比较每周一次(qw)给予PROCRIT与标准护理(SOC)相比，对丙型肝炎/HIV共感染患者的有效性。所有患者用RBV/IFN治疗。目标变量是血红蛋白从基线到随机化后16周读数的变化(Δ＝Y16周-Y基线)。主要终点是比较PROCRIT组和SOC组间的平均血红蛋白变化。第二终点是比较三氮唑核苷剂量、生活质量以及输血。样本含量计算
以前对于HIV的研究提示：Hb变化2g/dL被认为是有意义的(文件时间：Ortho Biotech，NJ 1999)。血红蛋白变化的标准差在PROCRIT组是1.9到2.1g/dL之间。假设平均差异为2g/dL，标准差为2.0g/dL，I型误差(α)＝.05，检验效能＝.90，则计算得到每组23的样本含量。假设20％的预期损耗率，则估计每组约29名患者的样本含量。该计算还假设HgbΔ正态分布。由于非正态的可能性以及为了保证足够的检验效能，假如要使用非参数检验，则样本含量增加到每组40。概括统计学
连续变量将通过描述统计学概括(即样本含量[N]平均值、中值、标准差)。分类变量将通过频率统计学概括(即频率、百分率和累积百分率)。所有数据将使用SAS软件、Cary NC或同等的统计学软件包进行分析。基线评价
使用概括统计学(即平均值、中值、标准差)描述和比较两个研究组的基线特征。主要分析
1. 两组在平均血红蛋白变化上的差异
使用“t”检验来比较平均血红蛋白变化(δ)之间的差异。假如有偏离正态分布的证据，则使用非参数Wilcoxon-Mann-Whitney检验来比较两个研究组。
2. 剂量减量
如下评价RBV剂量调整：对于每组中每个需要降低RBV剂量的患者，记录从随机化到降低剂量的时间，然后使用存活率分析方法比较两组中剂量减量随时间变化的模式。具体地说，绘制Kaplan-Meier存活率曲线(即时间对剂量减量)，用时序检验比较两个组。此外，使用Cox比例回归模型评价基线变量对于剂量减量时间关系的效应。对于在研究期间降低剂量的亚组进行其它分析，评价和比较减量的大小。该亚组分析将使用基于“斯氏t检验”和/或非参数Wilcoxon-Mann-Whitney检验进行。
3. 生活质量(使用修正的SF-12健康调查-Acute进行评价)
使用t检验或Wilcoxon-Mann-Whitney检验(如果偏离正态分布数据)比较两组间生活质量分数的平均变化。
4. 输血
使用McNemar’s x2检验分析需要输血患者的百分率从基线的变化以及在第1、2、3和4月的变化。
5. 退出者
本部分中描述的所有分析目前都尽可能地在“计划治疗”的基础上进行，即根据患者所随机分配到的组进行分析，而不论患者是否接受指定的治疗。假如由于停药和退出有大量数据丢失，则使用标准方法解释这样的情况，所述标准方法例如推算、最后观察提前(last-observation-carried-forward)以及可能应用趋势分数(propensityscore)。期中评价(Interim Assessment)
当半数患者(即40名患者)已经随机化并完成他们随机化16周后的随访后，进行一次期中分析，评价在所述样本含量计算下假设的有效性。具体地说，计算两个研究组中每组内基线和16周Hb之间差异的标准差。假如这些标准差大大偏离在样本含量计算中假设的2.0(见部分X.A.样本含量计算)，则用合适的统计学调整重新计算样本含量，以保持有90％的检验效能以检测出两个研究组间2.0g/dL变化差异。
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19.Weiss，Karen“干扰素α治疗的安全性分析”Semin.Oncol.(1998)25(1增刊1)9-13。

Claims (28)

1.一种方法，其包括任何顺序的下列步骤：
(a)将一种干扰素给药治疗方案给予其需要患者；
(b)给予所述患者治疗有效量的促红细胞生成素(EPO)；
其中所述促红细胞生成素改善所述患者维持或增加所述干扰素给药治疗方案的能力。
2.权利要求1的方法，其中所述干扰素给药治疗方案作为单一治疗剂给予。
3.权利要求1的方法，其中所述干扰素给药方案包括同时给予干扰素和核苷类似物。
4.权利要求3的方法，其中所述核苷类似物选自：
a)三氮唑核苷(1-β-D-呋喃核糖基1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)；
b)AZT(3′-叠氮-3′-脱氧胸苷)；
c)3TC(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基-(1H)-嘧啶-2-酮；
d)硫酸阿巴卡韦(硫酸(1S，顺式)-4-[2-氨基-6-(环丙氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇(盐)(2∶1))；
e)司他夫定(d4T或2′，3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷)；
f)去羟肌苷(二脱氧肌苷或ddI)；
g)扎西他滨(2′，3′-二脱氧胞苷或ddC)；
h)吉西他滨(2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷单盐酸盐((β)-异构体)；
i)更昔洛韦(9-[[2-羟基-1-(羟甲基)乙氧基]甲基]鸟嘌呤)。
5.权利要求4的方法，其中所述核苷类似物是三氮唑核苷，其中所述干扰素给药治疗方案给予慢性丙型肝炎患者。
6.权利要求4的方法，其中所述核苷类似物是三氮唑核苷，所述干扰素给药治疗方案给予患者以治疗慢性丙型肝炎(HCV)，并且所述患者还感染了人类免疫缺陷病毒(HIV)。
7.权利要求1的方法，其中所述干扰素给药治疗方案包括同时给予干扰素和蛋白酶抑制剂。
8.权利要求7的方法，其中所述蛋白酶抑制剂选自：
a)aquinavir(甲磺酸N-叔丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺酰基]氨基]丁基]-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺)；
b)itonavir(10-羟基-2-甲基-5-(1-甲乙基)-1-[2-(1-甲乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧代-8，11-二(苯基甲基)-，5-噻唑基甲基酯，(5S，8S，10S，11S)-2，4，7，12-四氮杂十三-13-烷酸)；
c)ndinavir(2，3，5-三脱氧-N-[(1S，2R)-2，3-二氢-2-羟基-1H-茚-1-基]-5-[(2S)-2-[[(1，1-二甲乙基)氨基]羰基]-4-(3-吡啶基甲基)-1-哌嗪基]-2-(苯基甲基)-D-赤型-Pentonamide)；
d)其中所述干扰素给药治疗方案用于患者治疗HIV。
9.权利要求1的方法，其中所述干扰素给药治疗方案包括同时给予干扰素和抗肿瘤剂。
10.权利要求9的方法，其中所述抗肿瘤剂选自：
a)克拉屈滨(2-氯-2′-脱氧-(β)-D-腺苷)；
b)苯丁酸氮芥(4-[二(2-氯乙基)氨基]苯丁酸)；
c)DTIC-Dome(5-(3，3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺)；
d)顺铂(顺-二氯二氨铂)；
e)环磷酰胺(2-氧化物N，N-二(2-氯乙基)四氢-2H-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-2-胺)；
f)氟尿嘧啶(5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)；
g)表柔比星(5，12-萘并萘二酮)；
h)甲氨蝶呤(N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸)；
i)长春新碱(22-氧代-长春花碱)；
j)阿霉素(10-[(3-氨基-2，3，6-三脱氧-a-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-(羟乙酰基)-1-甲氧基5，12-萘并萘二酮)；
k)博莱霉素；
l)依托泊甙((5R，5aR，8aR，9S)-9-[[4，6-O-(1R)-亚乙基-b-D-吡喃葡萄糖基]氧基]-5，8，8a，9-四氢-5-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-呋喃并[3′，4′：6，7]萘并[2，3-d]-1，3-间二氧杂环戊烯-6(5aH)-酮)。
11.权利要求9的方法，其中所述抗肿瘤剂是氟尿嘧啶，其中所述干扰素给药治疗方案给予患者治疗结肠癌。
12.权利要求9的方法，其中所述抗肿瘤剂是克拉屈滨，其中所述干扰素给药治疗方案给予患者治疗毛细胞白血病。
13.权利要求9的方法，其中所述抗肿瘤剂是克拉屈滨，其中所述干扰素给药治疗方案给予患者治疗多发性硬化。
14.权利要求9的方法，其中所述抗肿瘤剂是苯丁酸氮芥，其中所述干扰素给药治疗方案给予患者治疗淋巴瘤。
15.权利要求9的方法，其中所述抗肿瘤剂是顺铂，其中所述干扰素给药治疗方案给予患者治疗实体瘤。
16.权利要求9的方法，其中所述抗肿瘤剂是环磷酰胺，其中所述干扰素给药治疗方案给予患者治疗恶性血液肿瘤。
17.权利要求9的方法，其中所述抗肿瘤剂是表柔比星，其中所述干扰素给药治疗方案给予患者治疗膀胱癌。
18.权利要求9的方法，其中所述抗肿瘤剂是表柔比星，其中所述干扰素给药治疗方案给予患者治疗肾癌。
19.权利要求9的方法，其中所述抗肿瘤剂是表柔比星，其中所述干扰素给药治疗方案给予患者治疗卵巢癌。
20.一种方法，其包括任何顺序的下列步骤：
a)将一种包含干扰素和三氮唑核苷的抗病毒治疗方案给予其需要患者；
b)测量所述患者的红细胞溶血；
c)调整提供给所述患者的三氮唑核苷剂量，以便产生所希望程度的溶血；
d)给予所述患者治疗有效量的促红细胞生成素(EPO)，其中所述促红细胞生成素改善所述患者维持或增加三氮唑核苷剂量的能力。
21.权利要求20的方法，其中所述希望程度的溶血是给予三氮唑核苷约一周内血红蛋白水平降低约20％。
22.权利要求20的方法，其中所给予的三氮唑核苷剂量对于体重超过75Kg的患者大于1200mg/天，对于体重少于75Kg的患者大于1000mg/天。
23.一种方法，其包括任何顺序的下列步骤：
a)将一种干扰素给药治疗方案给予慢性病毒感染患者；
b)给予所述患者治疗有效量的促红细胞生成素(EPO)；
c)给予所述患者治疗有效量的抗肿瘤坏死因子化合物；
d)其中所述给予促红细胞生成素和抗肿瘤坏死因子化合物改善所述患者维持或增加所述干扰素给药治疗方案的能力。
24.权利要求23的方法，其中所述抗肿瘤坏死因子化合物选自：THALIDOMIDE、PENTOXIFYLLIN、INFLIXIMAB、糖皮质激素和ETANERCEPT。
25.一种方法，其包括任何顺序的下列步骤：
a)将一种干扰素给药治疗方案给予慢性HCV患者；
b)给予所述患者治疗有效量的促红细胞生成素(EPO)；
c)给予治疗有效量的抗肿瘤坏死因子化合物；
d)其中所述给予促红细胞生成素和抗肿瘤坏死因子化合物改善所述患者维持或增加所述干扰素给药治疗方案的能力。
26.权利要求25的方法，其中所述干扰素给药治疗方案包括同时给予干扰素和三氮唑核苷。
27.权利要求26的方法，其中所述抗肿瘤坏死因子化合物选自：THALIDOMIDE、PENTOXIFYLLIN、INFLIXIMAB、糖皮质激素和ETANERCEPT。
28.权利要求25的方法，其中所述抗肿瘤坏死因子化合物选自：THALIDOMIDE、PENTOXIFYLLIN、INFLIXIM、糖皮质激素和ETANERCEPT。
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