CN1466419A - 具有抗菌活性的稳定组合物 - Google Patents

具有抗菌活性的稳定组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1466419A
CN1466419A CNA018165338A CN01816533A CN1466419A CN 1466419 A CN1466419 A CN 1466419A CN A018165338 A CNA018165338 A CN A018165338A CN 01816533 A CN01816533 A CN 01816533A CN 1466419 A CN1466419 A CN 1466419A
Authority
CN
China
Prior art keywords
silver
composition
hydantoins
medical treatment
complex
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA018165338A
Other languages
English (en)
Inventor
J
J·范格
�������ɭ
B·尼尔森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Coloplast AS
Original Assignee
Coloplast AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Coloplast AS filed Critical Coloplast AS
Publication of CN1466419A publication Critical patent/CN1466419A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/08—Materials for coatings
    • A61L29/085—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/54—1,3-Diazines; Hydrogenated 1,3-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N59/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing elements or inorganic compounds
    • A01N59/16—Heavy metals; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L26/0066—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/80—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with hetero atoms or acyl radicals directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C07D239/62—Barbituric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/10—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing inorganic materials
    • A61L2300/102—Metals or metal compounds, e.g. salts such as bicarbonates, carbonates, oxides, zeolites, silicates
    • A61L2300/104—Silver, e.g. silver sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/80—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special chemical form
    • A61L2300/802—Additives, excipients, e.g. cyclodextrins, fatty acids, surfactants

Abstract

一种具有抗细菌，抗病毒和/或抗真菌活性的含银离子和配体的稳定组合物，其特征在于所述组合物含有银和配体的配合物，所述配体选自5，5－二取代乙内酰脲，其中的取代基不含共轭不饱和键和巴比土酸及其衍生物，所述组合物可使银离子在亲水环境中稳定，而不会还原成游离银，且所述组合物在水中的溶解度高于10mg Ag/l，其在灭菌过程中稳定，并保留有活性，同时在贮藏过程中，不会导致敷料变黑或变色。

Description

具有抗菌活性的稳定组合物
技术领域
本发明涉及具有抗细菌，抗病毒和/或抗真菌活性的稳定组合物，本发明还涉及生产这种组合物的方法，具有含这种组合物的涂层的医疗装置，及所述稳定组合物用于生产伤口敷料，造口器具，失禁装置，其它医疗装置或亲水涂层的用途。
银化合物的抗菌活性是一种已知的性质，它已经使用了很多年。抑制细菌和抑制真菌的作用是由银离子和单一化合物引起的，已在临床上使用的其中一个例子是硝酸银。水中浓度为0.5-1％的硝酸银显示出消毒剂性质，可用于防止烧伤感染或预防新生儿结膜炎。对于另一种银化合物磺胺嘧啶银而言，磺胺嘧啶分子的抗菌作用可通过与杀菌银离子配合而得到进一步的提高。与硝酸银相反，磺胺嘧啶银配合物的溶解度较低，因此两个活性部分都只以较低的浓度存在于溶液中，但可在被从治疗位置洗掉之前存在一段较长的时间。磺胺嘧啶银可集中用于治疗伤口，特别是烧伤，其商标为Silvadene和Flamazine。银-蛋白复合物是另外一种抗菌制剂，它以较低的浓度被用作滴眼剂。
背景技术
基于银离子的抑菌剂还可用于各种医疗装置中。这种应用的其中一个例子是用于Johnson & Johnson销售的，商标为Actisorb的伤口敷料中，它是一种活性炭布敷料。另一个例子是GeneticLaboratories销售的，商标为EZ-Derm的伤口敷料，其中的敷料是用治疗烧伤的可溶性银化合物浸渍的改性猪皮。很多专利都公开过具有抗菌性的组合物或装置，它们是以银化合物的内含物为基础的。EP272 149 B1公开了一种“水胶体”型医用敷料，它含有并释放活性成分。氯化银是在该专利中提到的一种特殊的抗菌化合物。
使用银离子作为抑菌剂的一个特殊优点是很少形成细菌对该化合物的耐受性。这一点与很多类型的抗生素正好相反。然而，使用离子银抑菌的一个主要缺点是离子还原成游离银，从而导致颜色变黑。据报道，这种变黑可导致皮肤潜在性地永久着色，即所谓的银中毒。人们已经普遍认识到含银化合物可受光和/或热的影响而变色，且人们发现辐射灭菌可导致令人不满的组合物颜色的改变，不管所述组合物是以溶液，乳膏或凝胶还是医疗装置的形式使用。此外，这种抗菌组合物常常在不得不接受的变色的情况下与医用产品或化妆品联合使用，并且潜在地排除它的使用。
最近，Capelli的美国专利US5,326,567和Oka的美国专利US5,429,819中公开了光稳定的基于抗菌金属的组合物的原理。在美国专利US5,326,567中，银离子与无环聚醚间的‘主-客’关系是通过使用过量的卤素离子实现的。美国专利US5,429,819公开了一种光-稳定的组合物，它含有银离子与硫代硫酸盐的配合物，而硫代硫酸盐则携带在多孔颗粒状载体上。美国专利US3,911,115(德国专利DE 22 60 536)要求保护一种环庚直链淀粉(β-环糊精)链烷醇胺化合物，它对银具有稳定作用。然而在实践中，环庚直链淀粉链烷醇胺配合物不能有效地防止变色。在美国专利US5,298,624中，Lasker要求保护被用作杀生物剂的5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮(二苯基乙内酰脲)的稳定有机金属配合物。这种物质的其中一种是银-二苯基乙内酰脲配合物，然而它在水中的溶解性较差。在美国专利US2,336,131中，Schaffer公开了用于抗菌的尿囊酸银(silver allantoinate)制剂。所述化合物可用于医疗用途。然而该化合物不能对光显示较高的稳定性。在美国专利US3,930,000中，Margraf公开了用于局部控制细菌和真菌的银-锌尿囊酸盐。然而这些化合物的溶解度较低。在国际公开专利申请WO 00/09173中，Pedersen等教导了通过与具有孤对电子的胺配合而使银稳定。
人们普遍认识到含银化合物会在有光和/或热存在的情况下变色，且辐射灭菌过程可导致令人不满的组合物颜色的改变，而这种改变与所述组合物是以乳膏或凝胶还是医疗装置的形式使用无关。此外这种抗菌组合物常常在不得不接受的变色的情况下与医用产品或化妆品联合使用，并且潜在地在所述用途中排除银离子的使用。
本发明其中一个目的是提供一种配合物结构，它可使银离子稳定，防止抗菌活性损失，并防止由于银离子还原导致的变黑或由于不溶性银化合物形成导致的轻微变黑。此外，本发明其中一个目的是提供一种配合物结构，它可足够快地获得银离子，并以足够高且持久的浓度确保获得有效的抗菌活性。本发明另一个目的是提供一种制备这种配合物，且不会损失银离子抗菌活性的方法。本发明另一个目的是将这种配合物与亲水聚合物，如水胶体颗粒或涂层一起掺入到实体中，从而充分释放银而杀菌。
这种实体可以是医疗装置或器械，如套管，导线，伤口敷料等。Lasker教导的二苯基乙内酰脲银配合物的使用具有易于加工并可用于特定用途缓慢释放的优点。然而其主要缺点是该化合物溶解度较低，并对辐射和光缺少足够的稳定性。尿囊酸银对光的稳定性同样较低，且溶解度有限。特别是当所述化合物与通常用于医疗装置中的亲水聚合物结合使用时，由于化合物在生物环境中的溶解度较低而不能获得银的高度释放，且同样不能将其掺入到这种装置中。
我们吃惊地发现某些含银和配体的银配合物具有非常好的稳定性，所述配体选自5，5-二取代乙内酰脲，其中的取代基不含共轭不饱和键和巴比土酸及其衍生物。
发明内容
本发明涉及具有抗细菌，抗病毒和/或抗真菌活性的稳定组合物。
此外，本发明涉及一种生产具有抗细菌，抗病毒和/或抗真菌活性的组合物的方法。
此外，本发明涉及在生产过程中，用具有抗细菌，抗病毒和/或抗真菌活性的稳定组合物涂布，浸渍或与其混合的医疗装置。
本发明还涉及一种使用含亲水涂层的医疗装置，如伤口敷料或造口器具，失禁装置，或其它装置如套管治疗或预防人类感染的方法，其中所述医疗装置含具有抗细菌，抗病毒和/或抗真菌活性的稳定组合物。
发明详述
本发明涉及一种具有抗细菌，抗病毒和/或抗真菌活性的稳定组合物，其特征在于它含有银离子和配体的配合物，所述配体选自5，5-二取代乙内酰脲，其中的取代基不含共轭不饱和键和巴比土酸及其衍生物，所述配合物在水中的溶解度高于15mg Ag/l，其可使银离子稳定，防止UV光导致的变黑。
适宜的化合物是5，5-二取代乙内酰脲，其中的取代基不含共轭不饱和键，优选5，5-二烷基取代的乙内酰脲和巴比土酸及其衍生物，优选二烷基巴比土酸盐。
在本发明中，“烷基”是指具有1-12个碳原子，更优选1-6个碳原子，最优选1-4个碳原子的直链或支链或环状烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，正-丁基，异丁基或叔丁基。“环烷基”是指含3-15个碳原子，优选4-10个碳原子，最优选5-7个碳原子的环状烷基。这两部分可以相同或不同。
适用于本发明的乙内酰脲和巴比土酸衍生物还可含有烯基，炔基，酰基基团取代基。
“烯基”或“炔基”是指含碳-碳双键或三键，具有2-12个碳原子，优选2-6个碳原子，最优选1-4个碳原子的直链或支链烃基。“酰基”是指C2-C10烷酰基，烯酰基或炔酰基，优选含2-6个碳原子，最优选2-4个碳原子的这种基团，或侧链具有1-4个碳原子的芳香烃酰基。特别优选的酰基是乙酰基。
优选的组合物是配体为脂肪族或脂环族取代的乙内酰脲的组合物。
上述之中，优选的化合物是5，5-二甲基-乙内酰脲，5，5-二乙基乙内酰脲，5，5-二丙基-乙内酰脲，1-乙酰基-5，5-二甲基-乙内酰脲，5，5-二甲基巴比土酸，和1，5，5-三甲基-巴比土酸。所有这些配合物在水中的溶解度均高于20mg Ag/l。
特别优选5，5-二甲基乙内酰脲。
本发明这些组合物在水中的溶解度均高于10mg Ag/l，优选高于15mg Ag/l，更优选高于25mg Ag/l。溶解度优选高于50mgAg/l，最优选高于100mg Ag/l。
在本发明另一优选实施方案中，所述组合物含有溶解度小于10mgAg/l的第二种银化合物。这种组合物可提供一种渐进式的释放分布，其既可提供较高的银初始释放，又可高水平长时间地释放银。
本发明组合物通常含有1∶1的银及通式(I)化合物的配合物。在优选实施方案中，通式(I)化合物是过量存在的，即比例超过1∶1，优选1∶2。这种配合物在水中的溶解度增加。
当提供上述配体与银的配合物时，还存在第二种阳离子，以便平衡配体的电荷。这种抗衡离子优选碱金属离子，如锂，钠或钾，优选钠；或铵离子。
此外，我们发现本发明的银配合物在亲水组合物中稳定，并可防止UV光和辐射所导致的还原。
我们发现，特别适于本发明的配体是5，5-二取代乙内酰脲和巴比土酸盐，其中的取代基不吸收UV光，即取代基不含共轭不饱和键。
优选的配合物类型是与乙内酰脲或巴比土酸盐配合的配合物。在乙内酰脲基团中，脂肪族或脂环族取代的乙内酰脲，如5，5-二甲基乙内酰脲和5，5-二乙基乙内酰脲是优选的，这是因为它们的稳定性非常高。
在本发明中，术语稳定”是指银离子对UV光的稳定性提高，而UV光通常可导致发黑的游离银的形成。优选的稳定性是指以CIE-lab色空间的距离表示时，该值低于25，优选低于10。
当用糊精和硫代硫酸钠稳定时，固体银或银盐溶液很容易对热和UV光稳定。然而，这些类型的配合物在有亲水聚合物，特别是强极性或离子聚合物存在的情况下，表现得不太稳定。本发明银的稳定化还可在有这种聚合物存在的情况下提供稳定性。由于医疗装置中越来越多地使用离子和极性聚合物并且由于银化合物是有效抗菌剂，非常希望将银化合物与这些聚合物结合使用。本发明提出使用这种结合且不会变色的选择，及生产这种组合物及含有这样的组合物的医疗装置的方法。
本发明的组合物还可用于伤口敷料中。特别是，适于将所述材料掺入到常规的纱布和绷带，水胶体敷料或干凝胶敷料中。在这种敷料中，本发明的银组合物可通过溶解在水中而很容易地掺入并浸渍到敷料如纱布中，或者它们可作为所述敷料的成分，如粘合组合物的成分，以本身已知的方式引入其中。掺入到水胶体敷料中的方法由Samuelsen等在EP591,440中公开。将所述组合物掺入到藻酸盐纤维敷料或类似敷料中的方法是在被加工成纤维材料之前，简单地将所述组合物加入到含藻酸盐的水溶液中。所述引入还可以粉末形式进行，所述粉末可通过例如将冻干或喷雾干燥的物质磨碎而很容易地获得。在伤口敷料中，所述化合物可被引入到用于将敷料固定在伤口位置的粘合剂中，或被引入到敷料的另一部分，如泡沫衬垫中。
本发明的组合物及其制剂可在人类用药或兽药范围内用于抗细菌，抗病毒或抗真菌。这种制剂可以是用于皮肤病，伤口或其它身体腔洞的乳膏或凝胶形式。制剂还可以是用于相似目的或用于皮肤褶皱或脚气病等或兽医范围的粉末形式。
不仅是伤口敷料，还有许多其它类型的产品也适于掺入本发明的银组合物，如泡沫产品或用于节欲保健的阴道插入物，避孕套，男性外导尿管，皮肤粘合剂等。
此外，所述组合物还可用于无需直接与身体接触的产品中，如用于除去失禁衬垫的气味，或掺入到造口袋中的粉末。
本发明的银组合物还可在植入物和缝合线或计划在身体腔洞内存留一段时间的材料中使用。它与通常具有潜在感染危险的外科手术联用时非常有利。在大多数情况下，使用抗生素进行全身性的预防治疗，并结合适当的皮肤抗菌治疗。通常，植入的或由于其它原因留在手术开口中的医疗用品携带有抗菌剂甚或抗生素。本发明为已知的含银组合物提供了一种有利的选择，我们发现本发明的组合物具有广谱抗菌性能，且在贮藏和使用过程中稳定。此外，当掺入到缝合线或植入物所用的聚乳酸中时，或当掺入到基于羟基磷灰石的植入物中时，本发明的组合物非常适于控制释放。而且本发明的银组合物适于掺入到基于藻酸盐纤维或泡沫敷料的止血剂和基于胶原或明胶的材料中。此外，所述组合物还可被引入到凝胶-样的材料中，保护在肠或血管手术中形成的愈合。
本发明还涉及一种含浸渍物或涂层的医疗装置，所述浸渍物或涂层含有以银和配体的配合物形式存在的银化合物，所述配体选自5，5-二取代乙内酰脲，其中的取代基不含共轭不饱和键和巴比土酸及其衍生物。
这种配合物可以有利地与一种或多种亲水聚合物的涂层相结合。
用于本发明组合物中的亲水聚合物适于选自合成的亲水聚合物和动物或植物亲水聚合物的衍生物。在本发明的优选实施方案中，所述亲水聚合物选自多糖。本发明所用的多糖优选纤维素衍生物。优选的纤维素衍生物是羧甲基纤维素钠和羟乙基纤维素。
在本发明另一实施方案中，所述亲水聚合物选自藻酸盐。藻酸盐优选藻酸钠和/或钙。我们发现当藻酸盐从含碱金属的藻酸盐形成时，它是特别适宜的，所述碱金属为锂，钠，或钾离子，优选钠离子；或铵离子，利用硝酸钙使藻酸盐经历离子交换，这样做不会产生氯离子，因而不会引起微溶性氯化银形式的银沉淀。
在本发明另一实施方案中，所述亲水聚合物选自胶原或其片段。优选使用猪胶原。
在本发明又一实施方案中，所述亲水聚合物选自葡糖胺聚糖和蛋白聚糖。
在另一优选实施方案中，本发明的组合物是一种亲水聚合物，它可形成凝胶或干凝胶。
本发明组合物中所用的聚合物可以是形成交联或非交联亲水聚合物网的聚合物形式。
优选的亲水聚合物是选择性改性的多糖，优选具有各种取代基的纤维素衍生物。这些聚合物可很容易地从天然或合成变体得到。其它优选的聚合物是聚乳酸，羟基聚酯，聚乙烯醚，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸酯，亲水性聚氨酯，聚马来酸，酸酐共聚物和天然来源的聚合物，如葡糖胺聚糖，胶原，明胶和纤维等及其共聚物或衍生物。
此外，这种聚合物还可交联成三维网。
本发明具有亲水聚合物的组合物中的银浓度优选占干物质重量的0.05-20％，更优选占干物质重量的0.5-5％。
此外，本发明涉及一种生产具有抗细菌，抗病毒和/或抗真菌活性，并含有银和配体的配合物的组合物的方法，所述配体选自5，5-二取代乙内酰脲，其中的取代基不含共轭不饱和键和巴比土酸及其衍生物，其中将银盐溶解在水中，将取代基不含共轭不饱和键或巴比土酸或其衍生物的5，5-二取代乙内酰脲溶解在水中，并将其加入到控制pH的银盐溶液中，使所得溶液静置2-100小时，可选择性地在调节pH至7-11后进行，分离所得混合物，选择性地将其干燥和微粉化。所述分离可按照与相似化合物的标准分离类似的方法进行。
本发明的组合物可在没有中间干燥和选择性微粉化的情况下使用，例如将其直接加到亲水聚合物中。
此外，本发明涉及一种通过使用含亲水涂层的医疗装置如伤口敷料或造口器具，失禁装置，或其它装置如套管来治疗或预防人类感染的方法；其中所述医疗装置含具有抗细菌，抗病毒和/或抗真菌活性的稳定组合物，所述医疗装置用银和配体的配合物涂布，浸渍，或与其混合，所述配体选自5，5-二取代乙内酰脲，其中的取代基不含共轭不饱和键和巴比土酸及其衍生物。
此外，本发明涉及一种含亲水涂层的医疗装置，如伤口敷料或造口器具，失禁装置，或其它装置如套管；其中所述医疗装置含具有抗细菌，抗病毒和/或抗真菌活性的稳定组合物，所述医疗装置用银和配体的配合物涂布，浸渍，或与其混合，所述配体选自5，5-二取代乙内酰脲，其中的取代基不含共轭不饱和键和巴比土酸及其衍生物。本发明的失禁装置可以是urisheath或套管或导线，其包括含本发明组合物的亲水涂层或粘合剂。
本发明的造口器具可以是含本发明组合物的造口袋或体侧构件或任何一种造口装置如罩子。
在下面的操作实施例中将更详细地解释本发明的公开实施方案和本发明组合物的性质。很明显，可在不背离本发明的情况下进行各种改变，而本发明的范围在权利要求书中提出。原料和方法
97％ 5，5-二甲基-乙内酰脲(从Aldrich购得)
98％ 5，5-二甲基巴比土酸(从Fluka购得)
氢氧化钠(分析级，从Merck购得)
纯净水(软化水，传导率0.04微S)
聚乙烯吡咯烷酮-PVP K90(从International SpecialityProducts购得)
Hypol 2002(一种异氰酸盐预聚物，从Hampshire Chemical，Inc.购得)
PE 6200，表面活性剂(从BASF购得)
硝酸银粉末(63.5％纯银，从Johnson Matthey购得)与银配合的配体的合成：
1-乙酰基-5，5-二甲基-乙内酰脲：
将25.6g 5，5-二甲基-乙内酰脲，50g醋酸酐和5滴浓硫酸回流1小时，减压蒸发至干。加入10ml乙醇，首先加热浆液，然后在冰浴中冷却并过滤。将所述固体残渣在100ml乙醇中重结晶并干燥。产量为12.3g(36％)。
5，5-二乙基-乙内酰脲：
将135g碳酸铵，58.5g氰化钾，525g纯净水和64.5g 3-戊酮在密闭容器中用力搅拌加热24h/75℃。在冰浴中冷却该容器，将反应混合物过滤，用冰水冲洗结晶并干燥。产量为45g(38％)。
5，5-二丙基-乙内酰脲：
将27g碳酸铵，11.7g氰化钾，105g纯净水和17.1g 4-庚酮在密闭容器中用力搅拌加热24h/75℃。在冰浴中冷却该容器，将反应混合物过滤，并用冰水冲洗结晶。将结晶溶解在乙醇中，加入3g活性炭，搅拌该混合物1小时并过滤。从乙醇/纯净水重结晶该产物并干燥。产量为24.2g(88％)。
5-甲基-5-异丁基-乙内酰脲：
将27g碳酸铵，11.7g氰化钾，105g纯净水和15.0g甲基-异丁基-酮在密闭容器中用力搅拌加热24h/75℃。在冰浴中冷却该容器，将反应混合物过滤，用冰水冲洗结晶并干燥。将结晶溶解在100ml1M NaOH中，通过缓慢加入20％ HNO3沉淀。将该混合物过滤并用纯净水冲洗。将所得固体在100ml纯净水中悬浮，用力搅拌1小时，过滤并干燥。产量为13.8g(54％)。UV光稳定性试验：
将1.5g配合物放在50mm Pyrex陪替氏培养皿中。用阻断大约280nm UV光的56mm Pyrex盖子覆盖，并将其放在100mm UV灯(UVASPOT)400/T 450W金属卤高压灯(Dr.K.Hnle GmbH)下30分钟。
用Minolta CR300色度测量仪(CIE-Lab色座标)测量照射之前(1)和之后(2)的色度。测量是在配合物上大约1mm处进行的。利用下列公式计算色空间(colour-space)的距离 Dist = Δ L 2 + Δ a 2 + Δ b 2 ,
        其中“L”，“a”，和“b”是CIE-Lab色座标
1∶1配合物的溶解度：
测定溶解度的过程：将待检的250mg物质放在15ml PP离心管中，加入10ml纯净水。将管放在涡旋混合器上1小时(1500分钟-1)并将该管离心(3000分钟-1/30分钟)。将水倾出并弃去，再加入10ml纯净水。如此重复2次，在第三次离心之后，将倾出的液体过滤(0.22mm PVDF)，用硝酸保藏，并在适当稀释后利用原子吸收光谱法测定银浓度。1∶X配合物的溶解度(其中X大于1)：
将0.15g 1∶1的配合物悬浮在10ml相应的乙内酰脲钠0.1M溶液中(配体摩尔比超过1∶1配合物)，并在过滤和适当稀释后，在室温使用Perkin Elmer A-Analyst 100设备，利用原子吸收光谱法(AAS)测定CAg。在这种情况下，产生一种澄清的溶液，据报告其溶解度＞5.000mg Ag/l。
实验部分
实施例1：
银与各种配体的配合物溶解度的测定。所述溶解度是按照如上所述测定的，结果在下面的表1中给出。表1所述溶解度是按照mg Ag/l水测定的：
    银配合物   配合物Ag∶配体     溶解度mg Ag/l
    Ag/乙内酰脲     1∶1     3
    Ag/乙内酰脲/Na     1∶2     ＞5.000
    Ag/5，5-二甲基-乙内酰脲     1∶1     104
    Ag/5，5-二甲基-乙内酰脲/Na     1∶2     ＞5.000
    Ag/5，5-二乙基-乙内酰脲     1∶1     260
    Ag/5，5-二乙基-乙内酰脲/Na     1∶2     ＞5.000
    Ag/5，5-二丙基-乙内酰脲     1∶1     27
    Ag/5，5-二丙基-乙内酰脲/Na     1∶2     ＞5.000
    Ag/1-乙酰基-5，5-二甲基-乙内酰脲     1∶1     1.100
    Ag/5-异丁基-5-甲基-乙内酰脲     1∶1     12
    Ag/5，5-二苯基-乙内酰脲     1∶1     11
    Ag/5，5-二苯基-乙内酰脲/Na     1∶2     0.7
实施例2：银配合物的制备
乙内酰脲银：将12g乙内酰脲和100ml 1M NaOH溶解在100ml纯净水中。边搅拌边缓慢加入溶解在50ml纯净水中的16.3gAgNO3。搅拌该混悬液2小时，静置并过滤。在200ml纯净水中重悬浮该白色固体，搅拌2小时，过滤，用丙酮洗并干燥。产量为19.0g(96％)。
5，5-二甲基-乙内酰脲银：将12.3g 5，5-二甲基-乙内酰脲和4.2g NaOH溶解在150ml纯净水中。边搅拌边缓慢加入溶解在50ml纯净水中的16.3g AgNO3。搅拌该混悬液2小时，静置并过滤。在200ml纯净水中重悬浮该白色固体，搅拌2小时，过滤，用丙酮洗并干燥。
5，5-二乙基-乙内酰脲银：将1.87g 5，5-二乙基-乙内酰脲和10.0ml 1M NaOH溶解在20ml纯净水中。边搅拌边缓慢加入溶解在10ml纯净水中的1.70g AgNO3。搅拌该混悬液过夜，静置并过滤，用纯净水和丙酮洗并干燥。产量为2.54g(97％)。
5，5-二丙基-乙内酰脲银：将2.21g 5，5-二丙基-乙内酰脲和10.0ml 1M NaOH溶解在40ml纯净水中。边搅拌边缓慢加入溶解在10ml纯净水中的1.70g AgNO3。搅拌该混悬液过夜，静置并过滤，用纯净水和丙酮洗，在50ml丙酮中重悬浮，过滤并干燥。产量为2.18g(75％)。
5-甲基-5-异丁基-乙内酰脲银：将1.70g 5-甲基-5-异丁基-乙内酰脲溶解在另外25％ NH3(aq)中，边搅拌边缓慢加入溶解在20ml纯净水中的1.70g AgNO3。搅拌所得混悬液过夜，减压除去纯净水。在纯净水中悬浮该固体，过滤，用纯净水和丙酮洗并干燥。产量为2.69g(97％)。
1-乙酰基-5，5-二甲基-乙内酰脲银：将8.51g 1-乙酰基-5，5-二甲基-乙内酰脲溶解在55ml 1M NaOH和100ml纯净水中。边搅拌边缓慢加入溶解在40ml纯净水中的8.49g AgNO3。再搅拌该混悬液20分钟，用冰冷却，过滤，用冷的纯净水洗并干燥。
尿囊酸银：将1.90g(12mmo1)尿囊素分散在20ml蒸馏纯净水中，室温搅拌加入10.0ml 1M NaOH。尿囊素稍过量从而防止强碱性。用力搅拌下加入1.70g硝酸银(10mmol)的纯净水溶液，形成银配合物白色沉淀。将白色沉淀过滤，干燥并研磨。
实施例3：
配合物的相对UV光稳定性的测定
尿囊酸银：按照US2,336,131制备配合物的尝试得到一种非常容易变色的产物，(使UV光稳定性试验变得没有意义)，因此采用了一种改进过程：
将1.897g尿囊素(12mmol)在20ml纯净水中悬浮，加入10.0ml1M NaOH(10mmol)。边搅拌边缓慢加入溶解在10ml纯净水中的1.70g AgNO3(10mmol)，将该混悬液过滤，用纯净水和丙酮冲洗并干燥，产生一种白色且没有变色痕迹的坚硬固体。用研钵磨碎备用。
UV稳定性试验的结果在下面的表2和3中给出：表2UV-辐射后的配合物的目测评估：
    Ag-5，5-二苯基-乙内酰脲1∶1     深棕色变色
    Ag-5，5-二甲基-乙内酰脲1∶1     白色/没有变色痕迹
    Ag-5，5-二乙基-乙内酰脲1∶1     白色/没有变色痕迹
    Ag-5-甲基-5-异丁基-乙内酰脲1∶1     白色/没有变色痕迹
    Ag-尿囊素1∶1     深棕色/严重变色
    Ag-乙内酰脲1∶1     深棕色/严重变色
表3用Minolta CR300色度测量设备测量的色度
化合物 L1 a1 b1 L2 a2 b2 距离
  Ag-5，5-二甲基-乙内酰脲1∶1   94.96   0.29-   0.12   96.84    0.31-     0.39     1.90
  Ag-5，5-二乙基-乙内酰脲1∶1   96.76   0.04-   0.67   94.05    0.35-     2.03     3.05
  Ag-5-甲基-5-异丁基-乙内酰脲1∶1   92.4   0.03   0.42   92.65    0.16-     1.74     1.36
  Ag-乙内酰脲1∶1   96.67   0.06   2.62   26.03    10.75     12.84     72.17
  Ag-5，5-二苯基-乙内酰脲1∶1   93.05   0.71-   2.59   38.71    21.06     33.81     66.34
  Ag-尿囊素1∶1   92.98   0.53-   2.3   32.7    14.71     28.41     67.44
评估在实施例4中产生的化合物对UV-光(波长＞280nm)的稳定性。在普通的陪替氏培养皿中展开1mm厚的研磨粉末层，UV-光照射30分钟。
所得结果表明，与已知的化合物相比，本发明的化合物对于变色具有明显更好的稳定性，即在CIE-lab色空间中的距离＜25。
实施例4：
稳定银溶液(SSS)的制备
在1升纯净水中溶解79.2g(0.6摩尔)5，5-二甲基乙内酰脲，17.2g(0.43摩尔)氢氧化钠和34g(0.2摩尔)硝酸银(硝酸银和5，5-二甲基乙内酰脲是分别溶解的，当两种溶液澄清时混合，从而避免沉淀)。该溶液被称为稳定的银溶液(SSS)。SSS中的银浓度约为2％w/w。所述SSS可很简单地掺入到湿和干的伤口护理产品中，这是由于用于获得抗菌伤口护理敷料的SSS的稳定性。
下列4个实施例证明了如何将SSS掺入到泡沫，无定形水凝胶和水凝胶片中。在上面提到的所有3类产品中，还可简单地使用其它制剂制备产品。所述SSS可包含在几乎任何一种其它的产品种类中，如薄膜，藻酸盐，水纤维，纱布等。
实施例5：
在泡沫中掺入SSS
此实施例证明如何将SSS掺入到泡沫产品中，其适于治疗移植的伤口。
实施例5A
在发泡过程中，将SSS掺入到泡沫中
将上述生产的SSS与纯净水和PE6200混合，形成用于起泡反应的均质水相。将水与Hypol 2002混合，而所述混合物仍然是一种流体，将所述流体转移到片中，使所述混合物膨胀(rise into)到泡沫敷料中。当起泡反应结束时(大约15分钟后)，在110℃的烘箱中干燥所述泡沫片10分钟。
在下面的表4中，给出以重量克计的不同成分的组合。表4本发明泡沫产品的组成，其中在发泡过程中掺入了SSS
    成分     实施例6A1     实施例6A2
    SSS     5     20
    纯净水     15     0
    PE6200     0.2     0.2
  Hypol 2002     20     20
在30 kGy灭菌所得的抗菌泡沫。
实施例5B
在发泡过程后，将SSS掺入到泡沫中按照与上述相同的方法制备泡沫片，但在该过程中没有加入SSS。以克表示的不同成分的量在下面的表5中给出。表5在发泡过程中没有加入银所产生的泡沫的组成
    成分     量(g)
    纯净水     20
    PE6200     0.2
    Hypol 2002     20
将上面制备的泡沫浸没在不同浓度的SSS溶液(通过使SSS与不同量的纯净水混合而制备)中，使其吸收流体直至完全饱和。然后，挤出泡沫中的流体，将吸收200％流体的泡沫与泡沫的干重进行比较。最终，在110℃的烘箱中将泡沫干燥至含水量低于10％ w/w(15分钟)。SSS/水混合物的组成在下面的表6中给出。表6用于将银掺入到本发明泡沫中的SSS/水混合物
    成分     实施例6B1     实施例6B2
    SSS(g)     10     40
    纯净水(g)     70     40
在30kGy灭菌最终的抗菌泡沫。各泡沫样品的银含量是利用原子吸收法测定的，如下面的表7所示：表7
    样品号     银含量(mg/g)
    6A1     49
    6A2     18
    6B1     61
    6B2     23
实施例6：
将SSS掺入到无定形水凝胶中
此实施例证明如何将稳定的银溶液掺入到用于治疗伤口的无定形水凝胶中。也可使用其它水凝胶制剂获得抗菌的无定形水凝胶。
本发明无定形水凝胶的制备
水凝胶是通过在烧杯中混合上面制备的SSS，PVP和纯净水而制备的。所制备水凝胶的组成在下面的表8中给出表8本发明水凝胶的组成：
    成分     样品7
    纯净水     180g
    PVP     12g
    SSS     20g
在PVP完全溶解后，将所述溶液转移到注射器中，并使其处于电子束的辐射(2×20kGy)之下。灭菌之后，将凝胶从注射器中挤出，所述凝胶为凝胶颗粒的形式(无定形凝胶)。
实施例7：
含二乙基乙内酰脲和二甲基巴比土酸盐的水凝胶片的制备
实施例7A
含二乙基乙内酰脲的稳定银溶液的制备
按照实施例4所述制备稳定的银溶液，但以等摩尔量的5，5-二乙基乙内酰脲替换二甲基乙内酰脲。银浓度不是2％而是0.25％ w/w(如实施例5所述，用多余的纯净水调节，产生等摩尔比的银，二乙基乙内酰脲和氢氧化钠)。
实施例7B
含二甲基巴比土酸盐的稳定银溶液的制备
按照实施例4所述制备稳定的银溶液，但以同样摩尔量的5，5-二甲基巴比土酸盐替换二甲基乙内酰脲。银浓度不是2％而是0.25％w/w。将氢氧化钠的量调节至使氢氧化钠与硝酸银的摩尔比等于3的水平。
本发明的水凝胶片是通过在烧杯中混合上面获得的5，5-二乙基乙内酰脲或5，5-二甲基巴比土酸盐的稳定溶液，及PVP和纯净水得到的。在PVP完全溶解在稳定的银溶液和纯净水中后，将所述溶液转移到片状物(5mm厚)中，并使其处于电子束的辐射(2×20 kGy)之下。水凝胶片的组成在下列表9中给出表9
    成分     样品8A     样品8B
  二乙基乙内酰脲溶液     160g     0g
  二甲基巴比土酸盐溶液     0g     160g
    PVP     12g     12g
    纯净水     40g     40g
水凝胶片中的银含量约为0.2％。
实施例8
在藻酸盐纤维中掺入SSS
按照实施例5所述制备稳定的银溶液，但使用63.8g水，21.90g 5，5-二甲基乙内酰脲，4.80g氢氧化钠和9.50g硝酸银。向此溶液中加入50g PEG 600和450g 96％乙醇，得到1％ w/w的最终银浓度。
将100平方厘米的藻酸盐无纺布片(Algisite M from S+N)浸泡在上述溶液中直到饱和(大约20g溶液/片)，并将其挤至每片含有相当于50mg银的5g溶液。
实施例9：
抗菌作用
本发明化合物抗菌作用的证实
用铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌接种Isosensitest琼脂平板，37℃时培养24小时。将10mm圆形的本发明组合物样品放在琼脂平板(当试验无定形水凝胶时，在琼脂平板上挖一个10mm直径的圆洞，在洞中填充水凝胶)上。24小时后，测量抑制区，并将样品移开，从而重新接种并培养琼脂平板。24小时后，再次测量抑制区(相当于48小时的运行时间)。如此再重复24小时(相当于72小时的运行时间)。
结果在下面的表10中概括。表10微生物作用(以mm表示抑制区的直径)
  样品号                铜绿假单胞菌(Ps.Aeruginosa)          金黄色葡萄球菌(St.Aureus)
    24小时     48小时     72小时     24小时    48小时     72小时
    5A1     10.0     14.3     16.3     10.0     10.0     10.0
    5A2     14.0     20.0     17.7     13.0     14.0     10.3
    5B1     11.0     10.0     10.0     10.0     0.0     0.0
    5B2     16.0     19.0     16.7     16.0     16.3     14.0
    6     21.0     45.7     23.3     21.3     15.0     14.3
    7A     16.0     20.0     24.0     14.5     14.5     14.5
    7B     14.0     19.5     23.0     16.0     14.0     14.0
    8     16.0     12.0     10.0     18.0     13.0     12.0
所得结果表明，含本发明银配合物的伤口护理产品可显示抗菌活性超过72小时。
从实施例5A和5B可看出，银的总载负量可影响抗菌性。

Claims (10)

1.一种具有抗细菌，抗病毒和/或抗真菌活性的含银离子和配体的稳定组合物，其特征在于所述组合物含有银和配体的配合物，所述配体选自5，5-二取代乙内酰脲，其中的取代基不含共轭不饱和键和巴比土酸及其衍生物，所述组合物可使银离子在亲水环境中稳定，而不会还原成游离银，且所述组合物在水中的溶解度高于10mg Ag/l。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于它含有溶解度小于10mg Ag/l的第二种银化合物。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于所述组合物被混合到聚合物成分中。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于所述聚合物是亲水聚合物。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于所述亲水聚合物可形成凝胶，泡沫或干凝胶。
6.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于所述组合物被混合到藻酸盐中。
7.根据权利要求1-6任何一项所述的组合物，其特征在于银浓度为干物质重量的0.1-20％。
8.一种生产具有抗细菌，抗病毒和/或抗真菌活性的组合物的方法，所述组合物含有与配体配合的银盐，所述配体选自5，5-二取代乙内酰脲，其中的取代基不含共轭不饱和键和巴比土酸及其衍生物，其特征在于把银盐溶解在水中，然后将选自5，5-二取代乙内酰脲的化合物加入到控制pH的银盐溶液中，其中所述取代基不含共轭不饱和键和巴比土酸及其衍生物，将所得溶液静置2-100小时，可选择性地在调节pH至7-11后进行，分离所得混合物，并选择性地将其干燥并微粉化。
9.一种含有亲水涂层的医疗装置，如伤口敷料或造口器具，失禁装置，或其它装置如套管；其中该医疗装置含有一种具有抗细菌，抗病毒和/或抗真菌活性的稳定组合物，所述医疗装置是用银和配体的配合物涂布，浸渍或与其混合的，所述配体选自5，5-二取代乙内酰脲，其中的取代基不含共轭不饱和键和巴比土酸及其衍生物。
10.一种通过使用含亲水涂层的医疗装置，如伤口敷料或造口器具，失禁装置，或其它装置如套管治疗或预防人类感染的方法；该医疗装置含有一种具有抗细菌，抗病毒和/或抗真菌活性的稳定组合物，所述医疗装置是用银和配体的配合物涂布，浸渍或与其混合的，所述配体选自5，5-二取代乙内酰脲，其中的取代基不含共轭不饱和键和巴比土酸及其衍生物。
CNA018165338A 2000-09-29 2001-09-26 具有抗菌活性的稳定组合物 Pending CN1466419A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200001451 2000-09-29
DKPA200001451 2000-09-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1466419A true CN1466419A (zh) 2004-01-07

Family

ID=8159754

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA018165338A Pending CN1466419A (zh) 2000-09-29 2001-09-26 具有抗菌活性的稳定组合物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7863264B2 (zh)
EP (1) EP1322168B1 (zh)
JP (1) JP2004509907A (zh)
CN (1) CN1466419A (zh)
AT (1) ATE282957T1 (zh)
AU (1) AU2001291640A1 (zh)
DE (1) DE60107455T2 (zh)
ES (1) ES2231550T3 (zh)
WO (1) WO2002026039A1 (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102120747A (zh) * 2011-01-10 2011-07-13 常州大学 水溶性光稳定银(i)配合物、制备方法及其应用
CN102655889A (zh) * 2009-12-18 2012-09-05 艾斯特勒科技公司 具有快速可释放抗菌剂的短时间使用的医学装置
CN104016923A (zh) * 2014-01-08 2014-09-03 南开大学 苯妥英衍生物及其制备方法和用途
CN109248334A (zh) * 2018-08-31 2019-01-22 湖南博隽生物医药有限公司 一种外科手术缝合线用抗菌剂及其制备方法
CN110237291A (zh) * 2019-05-31 2019-09-17 广州市龙能城市运营管理股份有限公司 一种活性炭基除臭杀菌剂及其制备方法
CN110498575A (zh) * 2019-09-12 2019-11-26 广州领沨生物科技有限公司 一种用于家禽养殖场的净水装置
CN111100032A (zh) * 2019-12-23 2020-05-05 陕西理工大学 一种含有乙氧基水杨醛缩1,4-丁二胺的稀土Schiff碱配合物的制备方法及其应用

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6605751B1 (en) 1997-11-14 2003-08-12 Acrymed Silver-containing compositions, devices and methods for making
WO2001049258A2 (en) 1999-12-30 2001-07-12 Acrymed Methods and compositions for improved delivery devices
US8486426B2 (en) 2002-07-29 2013-07-16 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Methods and compositions for treatment of dermal conditions
JP4436050B2 (ja) * 2003-01-23 2010-03-24 株式会社シナネンゼオミック 抗菌性組成物
GB2408206B (en) 2003-11-18 2007-11-28 Johnson & Johnson Medical Ltd Antioxidant and antimicrobial wound dressing materials
KR200336396Y1 (ko) * 2003-08-07 2003-12-18 최영철 샤워기헤드
US7335613B2 (en) * 2004-04-08 2008-02-26 Rohm And Haas Company Fiber substrate with antibacterial finish and methods of making and using the same
US7390774B2 (en) * 2004-04-08 2008-06-24 Rohm And Haas Company Antibacterial composition and methods of making and using the same
US20080063693A1 (en) * 2004-04-29 2008-03-13 Bacterin Inc. Antimicrobial coating for inhibition of bacterial adhesion and biofilm formation
BRPI0513604A (pt) * 2004-07-26 2008-05-13 Kci Licensing Inc método para revestir uma espuma para a colocação em um sìtio da ferida e método para tratar uma ferida
US8361553B2 (en) 2004-07-30 2013-01-29 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Methods and compositions for metal nanoparticle treated surfaces
WO2006015317A2 (en) 2004-07-30 2006-02-09 Acrymed, Inc. Antimicrobial devices and compositions
CN101010003B (zh) 2004-07-30 2012-07-04 金佰利-克拉克国际公司 抗微生物的银组合物
AU2005268929A1 (en) * 2004-08-03 2006-02-09 Royal College Of Surgeons In Ireland Phenytoin formulations, and uses thereof in wound healing
US20080156739A1 (en) * 2006-12-29 2008-07-03 King Joseph A Ion enhancement
US20140014594A1 (en) * 2008-09-11 2014-01-16 Joseph A. King Ion enhancement
US20100143430A1 (en) * 2008-12-08 2010-06-10 King Joseph A Antimicrobial agents
WO2006034249A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Acrymed, Inc. Antimicrobial amorphous compositions
EP1741811B1 (en) * 2005-07-07 2007-08-22 Rohm and Haas Company Fiber containing an antimicrobial composition
AU2006222708A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-26 Rohm And Haas Company Method for disinfecting or sanitizing a surface
EP2859961B1 (en) 2006-02-08 2018-10-10 Avent, Inc. Method of making silver nanoparticle
US8293965B2 (en) 2006-04-28 2012-10-23 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Antimicrobial site dressings
US7520923B2 (en) * 2007-03-22 2009-04-21 Mvp Textiles & Apparel, Inc. Antimicrobial filtration article
US20130302440A1 (en) * 2007-12-11 2013-11-14 Joseph King Antimicrobial surfaces
WO2009134315A2 (en) * 2008-05-01 2009-11-05 King Technology, Inc. Bromate suppression
US9398769B2 (en) * 2008-05-01 2016-07-26 King Technology, Inc Bromate suppression
US8846108B2 (en) * 2008-12-08 2014-09-30 King Technology, Inc. Antimicrobial body affecting products
EP2493820A4 (en) * 2009-10-27 2013-09-25 King Technology Inc WATER TREATMENT
US8900719B2 (en) 2010-04-14 2014-12-02 Avery Dennison Corporation Blends of ethylene copolymers and propylene based plastomers in multilayer films for low noise and RF welding
US9283735B2 (en) 2010-04-14 2016-03-15 Avery Dennison Corporation Low noise flexible barrier films
US8901188B2 (en) 2011-06-16 2014-12-02 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Antimicrobial polyurethane foam and process to make the same
EP2568004B1 (en) * 2011-09-08 2014-04-23 Styron Europe GmbH Anti yellowing composition
US10335308B2 (en) 2011-12-22 2019-07-02 Avery Dennison Corporation Flexible barrier films containing cyclic olefins
TWI549705B (zh) 2014-12-26 2016-09-21 財團法人工業技術研究院 抗菌複合材料及其製造方法
JP6675200B2 (ja) * 2016-01-04 2020-04-01 平岡織染株式会社 テント構造物用膜材
JP6678032B2 (ja) * 2016-01-04 2020-04-08 平岡織染株式会社 テント構造物用膜材
LT3484535T (lt) 2016-07-14 2022-02-10 Hollister Incorporated Higieninės medicininės priemonės, turinčios hidrofilinę dangą, ir jos suformavimo būdai
US20230058783A1 (en) * 2021-08-13 2023-02-23 Onyx Lotus, Llc Methods of synthesizing multi-metal salts composition

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2336131A (en) * 1940-11-25 1943-12-07 Charles F Schaffer Process of preparing silver allantoinate
FR2034991B1 (zh) 1969-03-17 1974-10-11 Research Corp
US3930000A (en) * 1971-06-16 1975-12-30 Univ Washington Silver-zinc allantoinate compositions and method of killing bacteria and fungi therewith
DE2260536C3 (de) 1972-12-11 1975-07-10 Fa. H. Trommsdorff, 5100 Aachen MolekiileinschluBverbindungen aus einem Silberalkanolammin-Komplex und beta-Cycloheptaamylose, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4172140A (en) * 1977-08-19 1979-10-23 Glyco Chemicals, Inc. Antimicrobial hydantoin derivative compositions and method of use
US5298624A (en) * 1984-01-16 1994-03-29 Lasker Sigmund E Organometallic diphenyl hydantoin
CA1242204A (en) 1984-01-16 1988-09-20 Sigmund E. Lasker Organometallic diphenyl hydantoins and uses thereof
DK154806C (da) 1986-12-19 1989-06-26 Coloplast As Saarplejemiddel indeholdende et aktivt stof til fremme af saarbehandlingen og fremgangsmaade til fremstilling deraf
DE69229548T2 (de) 1991-04-10 2000-02-17 Christopher C Capelli Antimikrobielle zusammensetzungen für medizinische anwendungen
DK122791D0 (da) 1991-06-24 1991-06-24 Coloplast As Saarbandage
US5429819A (en) 1992-10-14 1995-07-04 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Antiviral composition
US5869494A (en) * 1995-02-13 1999-02-09 Gulliya; Kirpal S. Uses for barbituric acid analogs
US6210556B1 (en) 1998-02-12 2001-04-03 Learonal, Inc. Electrolyte and tin-silver electroplating process
DK75998A (da) 1998-05-29 1999-11-30 Coloplast As Sårbandage
JP2000016904A (ja) 1998-07-01 2000-01-18 Tokuriki Kagaku Kenkyusho:Kk 抗菌抗かび剤および抗菌抗かび材料
GB2351237B (en) 1998-08-13 2001-06-13 Bristol Myers Squibb Co Improvements relating to ostomy pouches
ATE266429T1 (de) * 1998-08-14 2004-05-15 Coloplast As Stabilisierte zusammensetzungen mit antibakterieller wirksamkeit
US20020172709A1 (en) * 2001-03-30 2002-11-21 Brian Nielsen Medical dressing comprising an antimicrobial silver compound and a method for enhancing wound healing

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102655889A (zh) * 2009-12-18 2012-09-05 艾斯特勒科技公司 具有快速可释放抗菌剂的短时间使用的医学装置
CN102655889B (zh) * 2009-12-18 2016-01-20 艾斯特勒科技公司 具有快速可释放抗菌剂的短时间使用的医学装置
CN102120747A (zh) * 2011-01-10 2011-07-13 常州大学 水溶性光稳定银(i)配合物、制备方法及其应用
CN102120747B (zh) * 2011-01-10 2012-11-28 常州大学 水溶性光稳定银(i)配合物、制备方法及其应用
CN104016923A (zh) * 2014-01-08 2014-09-03 南开大学 苯妥英衍生物及其制备方法和用途
CN104016923B (zh) * 2014-01-08 2016-08-31 南开大学 苯妥英衍生物及其制备方法和用途
CN109248334A (zh) * 2018-08-31 2019-01-22 湖南博隽生物医药有限公司 一种外科手术缝合线用抗菌剂及其制备方法
CN110237291A (zh) * 2019-05-31 2019-09-17 广州市龙能城市运营管理股份有限公司 一种活性炭基除臭杀菌剂及其制备方法
CN110237291B (zh) * 2019-05-31 2021-05-18 广州市龙能城市运营管理股份有限公司 一种活性炭基除臭杀菌剂及其制备方法
CN110498575A (zh) * 2019-09-12 2019-11-26 广州领沨生物科技有限公司 一种用于家禽养殖场的净水装置
CN111100032A (zh) * 2019-12-23 2020-05-05 陕西理工大学 一种含有乙氧基水杨醛缩1,4-丁二胺的稀土Schiff碱配合物的制备方法及其应用
CN111100032B (zh) * 2019-12-23 2023-08-11 陕西理工大学 一种含有乙氧基水杨醛缩1,4-丁二胺的稀土Schiff碱配合物的制备方法及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
US20030186955A1 (en) 2003-10-02
EP1322168A1 (en) 2003-07-02
EP1322168B1 (en) 2004-11-24
ES2231550T3 (es) 2005-05-16
DE60107455T2 (de) 2005-12-29
ATE282957T1 (de) 2004-12-15
WO2002026039A1 (en) 2002-04-04
US7863264B2 (en) 2011-01-04
AU2001291640A1 (en) 2002-04-08
DE60107455D1 (de) 2004-12-30
JP2004509907A (ja) 2004-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1466419A (zh) 具有抗菌活性的稳定组合物
DE69917285T2 (de) Stabilisierte zusammensetzungen mit antibakterieller wirksamkeit
CN105209049B (zh) 抗微生物组合物及其制造方法
CN101010004B (zh) 抗微生物的装置和组合物
DE69629296T2 (de) Sauerstoffaktivierbare zusammensetzungen zur desinfection oder sterilisation
KR101377569B1 (ko) 항균성 창상 피복재 및 그 제조방법
CN1293805C (zh) 消毒剂及其制造方法
JP2005513202A (ja) 高度に架橋した殺生性ポリスチレンヒダントイン粒子
US4035483A (en) Antiseptic and non-toxic substance and a method of making the same
JPWO2018037819A1 (ja) 配合物及びその製造方法、並びに水素供給方法
CN1772311A (zh) 一种含银锌组合物的创伤敷料
CN108187132A (zh) 一种聚维酮碘水凝胶抗菌敷料及其制备方法
CN108617692A (zh) 一种缓释饮水消毒剂及其制备方法
WO1991007184A1 (en) SUBSTANTIALLY ANHYDROUS COMPLEXES OF PVP and H2O¿2?
CN110229359A (zh) UiO-66(NH2)壳聚糖复合抗菌膜及其制备方法和应用
US3911115A (en) Cycloheptaamylose-silver alkanol ammine complex compound
CN110064070A (zh) 含有机季铵盐或带硅烷端有机季铵盐抗菌水凝胶及其制备方法
WO2009082429A2 (en) Absorbent systems providing antimicrobial activity
JP2000506920A (ja) アルギナートを含む抗菌成分
KR101947606B1 (ko) 기능성 기저귀 및 그 제조방법
CN113057929B (zh) 一种免手洗消毒凝胶
JP2002104974A (ja) ハイドロゲル損傷皮膚治療剤
JPH0417058B2 (zh)
JP2006050911A (ja) 乳頭パック、乳頭保護方法および乳頭パックの塗布方法。
CN1794983A (zh) 奥兰西丁水溶液及其制备方法和消毒剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication