ES2231550T3 - Composiciones estabilizadas que poseen actividad antibacteriana. - Google Patents
Composiciones estabilizadas que poseen actividad antibacteriana.Info
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Abstract
Una composición estabilizada que posee actividad antibacteriana, antiviral y/o antifúngica, comprendiendo dicha composición iones de plata y un ligando, caracterizada porque la composición posee un complejo de plata y un ligando seleccionado del grupo formado por las hidantoínas 5, 5-disustituidas en las que los sustituyentes no comprenden enlaces insaturados conjugados y ácido barbitúrico y sus derivados, que estabiliza los iones plata frente a la reducción a plata libre en un ambiente hidrófilo, y porque la composición posee una solubilidad en agua mayor de 10 mg Ag/l.
Description
Composiciones estabilizadas que poseen actividad
antibacteriana.
La presente invención trata de composiciones
estabilizadas que poseen actividad antibacteriana, antiviral y/o
antifúngica, de un procedimiento para producir tales composiciones,
de dispositivos médicos que poseen un revestimiento que comprende
tales composiciones y del uso de las composiciones estabilizadas
para producir un apósito para heridas, un equipo de ostomía, un
dispositivo de incontinencia, otros dispositivos médicos o
revestimientos hidrófilos.
La actividad antiséptica de los compuestos de
plata es una conocida propiedad que se ha utilizado durante muchos
años. El efecto bacteriostático y fungistático es causado por el ión
plata y un compuesto simple que se ha usado clínicamente es, por
ejemplo, el nitrato de plata. El nitrato de plata en concentraciones
de 0,5-1% en agua muestra propiedades desinfectantes
y se usa para evitar infecciones en quemaduras o para la profilaxis
de la conjuntivitis neonatal. En otro compuesto de plata, la
sulfadiazina de plata, el efecto antibacteriano de la molécula de
sulfadiazina se incrementa más mediante la complejación con el ión
de plata desinfectante. Al contrario que el nitrato de plata, la
solubilidad del complejo sulfadiazina de plata es baja y, por lo
tanto, las dos partes activas únicamente se encuentran presentes en
la solución en concentraciones bajas, pero pueden estar presentes
durante un periodo de tiempo más largo antes de ser lavadas en el
sitio a tratar. La sulfadiazina de plata se usa intensamente en el
tratamiento de heridas, particularmente quemaduras, bajo las marcas
Silvadene® y Famazine®. Las combinaciones de
plata-proteína son también formulaciones
antisépticas que se han usado en bajas concentraciones como gotas
oculares.
Algunos bacteriostáticos a base de ión de plata
se usan además en varios dispositivos médicos. Un ejemplo de tal
aplicación es su uso en el apósito para heridas vendido por Johnson
& Johnson bajo la marca Actisorb®, que es un apósito de tela con
carbón activado. Otro ejemplo es el apósito para heridas vendido
bajo la marca EZ-Derm por Genetic Laboratories,
siendo dicho apósito una piel de cerdo modificada impregnada con un
compuesto de plata soluble ideado para el tratamiento de quemaduras.
Una serie de patentes describe composiciones o dispositivos que
muestran propiedades antisépticas basadas en contenidos de
compuestos de plata. El documento EP-272149B1
desvela un apósito médico del tipo "hidrocoloide" que contiene
y libera componentes activos. El cloruro de plata es un compuesto de
acción antiséptica específico mencionado en esta patente.
Una ventaja específica de usar el ión plata como
agente bacteriostático es la ausencia general de desarrollo de
tolerancia bacteriana al compuesto. Esto contrasta con el caso de
muchos tipos de antibióticos. Sin embargo, un inconveniente
importante del uso del ión plata para propósitos bacteriostáticos es
la reducción del ión a plata libre, lo que tiene como resultado la
aparición de una coloración oscura. Se ha informado de que dicha
coloración confiere a la piel una pigmentación potencialmente
permanente, la denominada argiria. Se admite comúnmente que los
compuestos que contienen plata se descoloran por influencia de la
luz y/o el calor, y se encuentra a menudo que la esterilización
mediante radiación puede producir un desagradable cambio de color en
una composición que la comprenda, independientemente de su uso en
una solución, una crema, un gel o un dispositivo médico. Además,
tales composiciones antibacterianas están a menudo ideadas para
usarse con relación a productos médicos o cosméticos bajo
circunstancias en las que una descoloración es un suceso muy
desafortunado que impide potencialmente su uso.
Recientemente se han desvelado los principios de
algunas composiciones antimicrobianas a base de metales que son
fotoestables en la patente de EE.UU. Nº 5.326.567 de Capelli y en la
patente de EE.UU. Nº 5.429.819 de Oka. En la patente de EE.UU. Nº
5.326.567, se logra una relación
"anfitrión-huésped" entre los iones de plata y
los poliéteres acíclicos mediante el uso de un exceso de iones
haluro. En la patente de EE.UU. Nº 3.911.115 (patente DE Nº
2260536), se reivindica que un compuesto de cicloheptaamilosa
(\beta-ciclodextrina) alcanolamina posee un efecto
estabilizador sobre la plata. Sin embargo, en la práctica el
complejo de cicloheptaamilosaalcanolamina no es efectivo en la
prevención de la descoloración. En la patente de EE.UU. 5.298.624,
Lasker reivindica complejos organometálicos estables de
5,5-difenil-2,4-imidazolidenodiona
(difenilhidantoína) usados como biocidas. Uno de tales materiales es
el complejo plata-difenilhidantoína, que, sin
embargo, es poco soluble en agua. En la patente de EE.UU. 2.336.131,
Schaffer desvela la formulación del alantoinato de plata para uso
antibacteriano. El compuesto está ideado para uso médico. Sin
embargo, el compuesto no muestra una alta estabilidad frente a la
luz. En la patente de EE.UU. Nº 3.930.000, Margraf desvela el
alantoinato de plata-zinc para uso tópico para el
control de bacterias y hongos. Estos compuestos, sin embargo,
muestran baja solubilidad. En la solicitud de patente internacional
Nº WO 00/09173, Pedersen y col. enseñan la estabilización de la
plata mediante la complejación con aminas que presentan un solo par
de electrones.
Se admite comúnmente que los compuestos que
contienen plata se descoloran en presencia de la luz y/o de calor.
De igual modo, se encuentra a menudo que el proceso de
esterilización mediante radiación produce un desagradable cambio de
color en la composición que la comprende, tanto si se encuentra en
una crema o en un gel como en un dispositivo médico. Además, tales
composiciones antibacterianas son a menudo ideadas para un uso con
fines médicos o cosméticos. Bajo estas circunstancias, una
descoloración es muy desafortunada y evita potencialmente el uso de
iones de plata para dicho uso.
Es un objetivo de la presente invención
proporcionar una estructura compleja que produzca iones de plata
estables frente a la pérdida de actividad antiséptica y al
oscurecimiento debido a la reducción de los iones de plata o a la
formación de compuestos de plata con coloración oscura en pequeñas
cantidades o insolubles. Además, es un objetivo proporcionar una
estructura compleja que produzca iones de plata disponibles lo
suficientemente rápido en una concentración lo suficientemente alta
y duradera como para asegurar que se obtiene una actividad
antiséptica efectiva. Además, es un objetivo proporcionar un
procedimiento para preparar tales complejos sin perder la actividad
antiséptica de los iones de plata. Además, es un objetivo
incorporarlos a entidades en combinación con polímeros hidrófilos,
por ejemplo en partículas de hidrocoloide o revestimientos que
posibiliten una liberación suficiente de plata para producir una
explosión bactericida.
Dichas entidades pueden ser dispositivos médicos
o instrumentos como catéteres, guías metálicas, apósitos para
heridas o similares.
El uso del complejo de plata de difenilhidantoína
según lo enseña Lasker tiene la ventaja de que se procesa fácilmente
y se libera lentamente en ciertas aplicaciones. Sin embargo, la baja
solubilidad del compuesto y su falta de una estabilidad suficiente
frente a la irradiación y la luz constituyen un inconveniente
importante. De igual modo, el alantoinato de plata muestra una baja
estabilidad frente a la luz y tiene una solubilidad limitada.
Especialmente cuando el compuesto se usa en combinación con
polímeros hidrófilos que se usan a menudo en el contexto de
dispositivos médicos, puede ser imposible obtener una liberación
importante de plata debido a la baja solubilidad del compuesto en
los ambientes biológicos, e igualmente imposible incorporarlo al
dispositivo.
Asombrosamente se ha encontrado que ciertos
complejos de plata que comprenden plata y un ligando seleccionado
del grupo formado por las hidantoínas
5,5-disustituidas en las que los sustituyentes no
comprenden enlaces insaturados conjugados y el ácido barbitúrico y
sus derivados poseen muy buena estabilidad.
La presente invención trata de composiciones
estabilizadas que poseen actividad antibacteriana, antiviral y/o
antifúngica.
Además, la invención trata de un procedimiento
para producir composiciones que poseen actividad antibacteriana,
antiviral y/o antifúngica.
Además, la invención trata de dispositivos
médicos recubiertos, impregnados o mezclados durante su producción
con composiciones estabilizadas que poseen actividad antibacteriana,
antiviral y/o antifúngica.
La presente invención trata en su aspecto más
amplio de una composición estabilizada con actividad antibacteriana,
antiviral y/o antifúngica, cuya composición se caracteriza por
comprender complejos de iones de plata y un ligando seleccionado del
grupo formado por las hidantoínas 5,5-disustituidas
en las que los sustituyentes no comprenden enlaces insaturados
conjugados y ácido barbitúrico y sus derivados, teniendo dichos
complejos una solubilidad en agua mayor de 15 mg Ag/l y habiéndose
encontrado que estabilizan los iones de plata frente al
oscurecimiento por luz UV.
Son compuestos adecuados las hidantoínas
5,5-disustituidas en las que los sustituyentes no
comprenden enlaces insaturados conjugados, preferiblemente
hidantoínas con sustituyentes 5,5-dialquilo y ácido
barbitúrico y sus derivados, preferiblemente
dialquilbartituratos.
En este contexto, se pretende designar por
"alquilo" a grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos con
1-12 átomos de carbono, preferiblemente de
1-6 átomos de carbono y más preferiblemente de
1-4 átomos de carbono, como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo o terbutilo. Se
pretende designar por "cicloalquilo" a grupos alquilo cíclicos
que comprenden 3-15 átomos de carbono,
preferiblemente 4-10 y más preferiblemente
5-7 átomos de carbono. Los dos grupos pueden ser el
mismo o diferentes.
Las hidantoínas y los derivados del ácido
barbitúrico adecuados para ser usados en la presente invención son
también aquellos que comprenden una sustitución adicional de un
grupo alquenilo, alquinilo o acilo.
Se pretende designar por "alquenilo" o
"alquinilo" a grupos de hidrocarburos lineales o ramificados
que comprenden un enlace carbono-carbono doble o
triple y que poseen 2-12 átomos de carbono,
preferiblemente 2-6 átomos de carbono y más
preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Se pretende
designar por "acilo" a grupos alcanoilo, alquenoilo o
alquinoilo C_{2}-C_{10}, comprendiendo tales
grupos preferiblemente 2-6 átomos de carbono y más
preferiblemente 2-4 átomos de carbono, o un aroilo
con una cadena lateral de 1-4 átomos de carbono. Un
grupo acilo especialmente preferible es el grupo etanoilo.
Son preferibles las composiciones en las que el
ligando es una hidantoína con un sustituyente alifático o
alicíclico.
Entre los anteriores son preferibles compuestos
como la 5,5-dimetilhidantoína,
5,5-dietilhidantoína,
5,5-dipropilhidantoína,
1-acetil-5,5-dimetilhidantoína,
ácido 5,5-dimetilbarbitúrico y ácido
1,5,5-trimetilbarbitúrico. Todos estos complejos
muestran una solubilidad en agua por encima de 20 mg Ag/l.
Es especialmente preferible la
5,5-dimetilhidantoína.
Estas composiciones de la invención presentan una
solubilidad en agua mayor de 10 mg Ag/l, preferiblemente más de 15
mg Ag/l y más preferiblemente más de 25 mg Ag/l. La solubilidad es
preferiblemente mayor de 50 mg Ag/l y más preferiblemente mayor de
100 mg Ag/l.
En otra realización preferida de la invención, la
composición contiene un segundo compuesto de plata con una
solubilidad menor de 10 mg Ag/l. Tales composiciones proporcionan un
perfil de liberación gradual, ofreciendo una alta liberación inicial
de plata y un periodo prolongado de liberación de plata a un alto
nivel.
La composición de la invención comprende
típicamente complejos de plata y compuestos de la fórmula (I) en una
proporción 1:1. En una realización preferida, el compuesto de la
fórmula (I) se encuentra presente en exceso, es decir, en
proporciones mayores de 1:1, preferiblemente 1:2. Tales complejos
muestran una solubilidad en agua mayor.
Cuando se proporcionan complejos de los ligandos
anteriores y la plata, tiene que estar presente un segundo catión
para contrapesar la carga de los ligandos. Tales
contra-iones son preferiblemente iones de metales
alcalinos tales como el litio, el sodio o el potasio,
preferiblemente el sodio; o iones amonio.
Además, se ha encontrado que los complejos de
plata de la invención son estables frente a la reducción por
influencia de la luz UV y la irradiación en composiciones
hidrófilas.
Se ha encontrado que los ligandos especialmente
adecuados para el propósito de la presente invención son las
hidantoínas 5,5-disustituidas y los barbituratos en
los que los sustituyentes no absorben la luz UV, es decir, que no
comprenden enlaces insaturados conjugados.
Los tipos de complejos preferidos son los
complejos con hidantoínas o barbituratos. En el grupo de las
hidantoínas, se prefieren debido a su elevadísima estabilidad las
hidantoínas con sustituyentes alifáticos o alicíclicos, por ejemplo
5,5-dimetilhidantoínas y
5,5-dietilhidantoínas.
En el presente contexto, el término
"estable" pretende cubrir una mejora de la estabilidad de la
plata frente a la influencia de la luz UV, que normalmente conduce a
la formación de plata libre con una coloración oscura. Una
estabilidad preferida se puede expresar como una distancia en el
espacio de color CIE-Lab por debajo de 25,
preferiblemente por debajo de 10.
La plata sólida o las soluciones de sales de
plata se pueden estabilizar de manera bastante fácil frente al calor
y la luz UV cuando están estabilizadas con dextrinas y tiosulfatos.
Estos tipos de complejos, sin embargo, no se han mostrado estables
en presencia de polímeros hidrófilos, especialmente los polímeros
fuertemente polares o iónicos. La estabilización de la plata según
la invención también proporciona estabilidad en presencia de tales
polímeros. Como los polímeros iónicos y polares cada vez se usan más
en los dispositivos médicos y los compuestos de plata son agentes
antibacterianos efectivos, las combinaciones de ambos son muy
deseables. La presente invención ofrece la opción de usar tales
combinaciones sin arriesgarse a la descoloración, así como los
procedimientos para producirlas y los dispositivos médicos que las
comprenden.
Las composiciones de la invención pueden, por
ejemplo, usarse en apósitos para heridas. En particular, el material
es adecuado para su incorporación en gasas y compresas
tradicionales, apósitos de hidrocoloide o apósitos de xerogel. En
tales apósitos, las composiciones de plata según la invención pueden
ser incorporadas fácilmente mediante disolución en agua e
impregnación de apósitos como la gasa, o pueden introducirse como un
componente de dicho apósito, por ejemplo, un componente de una
composición adhesiva, de una manera conocida per se. En la
patente EP 591.440, de Samuelsen y col., se describe un
procedimiento para la incorporación a apósitos de hidrocoloides. Un
procedimiento para la incorporación de la composición a apósitos de
fibra de alginato o apósitos similares consiste simplemente en
añadir la composición a la solución acuosa que comprende el alginato
antes de que sea procesado en un material fibroso. También se puede
introducir en forma de un polvo que se obtiene fácilmente, por
ejemplo, moliendo un material liofilizado o secado por
pulverización. En apósitos para heridas, se puede introducir el
compuesto en el adhesivo para fijar el apósito a la herida o en otra
parte del apósito, por ejemplo en una almohadilla de espuma.
Las composiciones de la invención y sus
formulaciones pueden usarse para uso antibacteriano, antiviral o
antifúngico en el ámbito de la medicina humana o veterinaria. Tales
formaciones pueden encontrarse en forma de crema o gel para uso
dermatológico, en heridas o en otras cavidades del cuerpo. Las
formulaciones también pueden encontrarse en forma de polvo para
propósitos similares, para los pliegues cutáneos, los pies de atleta
o similares en el ámbito veterinario.
Además de los apósitos para heridas, hay otros
tipos de productos adecuados para la incorporación de las
composiciones de plata de la invención, por ejemplo productos
espumados o dispositivos de inserción vaginal para su uso en el
tratamiento de la incontinencia, condones, sondas urinarias externas
para hombres, adhesivos para la piel, etc.
Además, las composiciones pueden usarse en
productos que no se encuentren necesariamente en contacto directo
con el cuerpo, como polvos para eliminar el olor en compresas para
la incontinencia o para su incorporación en bolsas para ostomía.
Las composiciones de plata de la invención
también pueden usarse en implantes y suturas o en materiales ideados
para permanecer en las cavidades del cuerpo durante un tiempo. Esto
puede ser ventajoso en lo que respecta a la cirugía, que conlleva un
riesgo de infección siempre latente. El tratamiento profiláctico
sistémico con antibióticos en combinación con un adecuado
tratamiento antiséptico de la piel es una práctica común en la
mayoría de los casos. A menudo, los objetos médicos que se implantan
o que permanecen en una abertura quirúrgica por otras razones llevan
antisépticos o incluso antibióticos. La presente invención ofrece
una ventajosa alternativa a composiciones conocidas que comprenden
plata puesto que se ha encontrado que las composiciones de la
invención poseen amplias propiedades antisépticas y son estables
durante su almacenamiento y uso. Además, las composiciones de la
invención son muy adecuadas para una liberación controlada, por
ejemplo cuando se incorporan al ácido poliláctico para suturas o
implantes o cuando se incorporan a implantes a base de
hidroxilapatito. Además, las composiciones de plata de la invención
son adecuadas para su incorporación en hemostáticos a base de, por
ejemplo, fibras de alginato o apósitos de espuma, así como
materiales a base de colágeno o gelatina. Además, las composiciones
pueden introducirse en materiales a modo de gel ideados como
cubiertas protectoras para, por ejemplo, una anastomosis realizada
en cirugía intestinal o vascular.
La invención también trata de un dispositivo
médico que comprende una impregnación o un revestimiento que
comprende un compuesto de plata en forma de un complejo de plata y
un ligando seleccionado del grupo formado por las hidantoínas
5,5-disustituidas en las que los sustituyentes no
comprenden enlaces insaturados conjugados y el ácido barbitúrico y
sus derivados.
Tal complejo puede encontrarse ventajosamente
asociado con un revestimiento de uno o más polímeros hidrófilos.
Los polímeros hidrófilos a ser usados en las
composiciones según la invención se han seleccionado adecuadamente
entre los polímeros hidrófilos sintéticos y los derivados de
polímeros hidrófilos animales o vegetales. En una realización
preferida de la invención, el polímero hidrófilo se selecciona entre
los polisacáridos. Los polisacáridos a ser usados según la invención
son preferiblemente derivados de la celulosa. Los derivados de la
celulosa preferidos son la carboximetilcelulosa de sodio y la
hidroxietilcelulosa.
En otra realización de la invención, el polímero
hidrófilo se selecciona entre los alginatos. Un alginato es
preferiblemente el alginato de sodio y/o calcio. Se ha encontrado
especialmente adecuado que el alginato haya sido formado a partir de
un alginato que comprenda un metal alcalino, como iones litio, sodio
o potasio, preferiblemente iones sodio; o iones amonio para que el
alginato esté sujeto a un intercambio iónico usando nitrato de
calcio, ya que esto no dará lugar a la presencia de iones cloruro
que podrían causar la precipitación de plata en forma de cloruro de
plata escasamente soluble.
En otra realización de la invención, el polímero
hidrófilo se selecciona entre los colágenos o sus fragmentos. Se usa
preferiblemente colágeno porcino.
En otras realizaciones de la invención, el
polímero hidrófilo se selecciona entre los glucosaminoclicanos y los
proteoglicanos.
En otra realización preferida, la composición
según la invención es un polímero hidrófilo que forma un gel o un
xerogel.
Los polímeros a ser usados en las composiciones
de la presente invención pueden encontrarse en forma de un polímero
que forma una red de polímero hidrófilo reticulado o sin
reticular.
Los polímeros hidrófilos preferidos son
polisacáridos opcionalmente modificados y preferiblemente del grupo
de los derivados de la celulosa que poseen varios sustituyentes.
Estos polímeros se encuentran fácilmente disponibles en la
naturaleza o mediante modificación sintética. Otros polímeros
preferidos son el ácido poliláctico, los hidroxipoliésteres, el éter
de polivinilo, el alcohol de polivinilo, la polivinilpirrolidona,
los poliacrilatos, los poliuretanos hidrófilos, el ácido
polimaleico, los copolímeros de anhídridos y polímeros de origen
natural como los glucosaminoglicanos, el colágeno, la gelatina y la
fibrina o semejantes, así como sus copolímeros o derivados.
Además, tales polímeros pueden estar reticulados
en una red tridimensional.
La concentración de plata en una composición con
un polímero hidrófilo según la invención es preferiblemente de 0,05
a 20% en peso de materia seca, más preferiblemente de 0,5 a 5% en
peso de materia seca.
Además, la invención trata de un procedimiento
para producir composiciones que poseen actividad antibacteriana,
antiviral y/o antifúngica, y comprende un complejo de plata y un
ligando seleccionado del grupo formado por las hidantoínas
5,5-disustituidas en las que los sustituyentes no
comprenden enlaces insaturados conjugados y ácido barbitúrico y sus
derivados, en la que una sal de plata se disuelve en agua, una
hidantoína 5,5-disustituida en la que los
sustituyentes no comprenden enlaces insaturados conjugados o ácido
barbitúrico o un derivado suyo se disuelve en agua y se añade a la
solución de la sal de plata a un pH controlado, dejándose la
solución resultante durante un periodo de tiempo de 2 a 100 horas,
siendo opcional el ajuste previo del pH a un valor entre
7-11. La mezcla resultante se aísla y,
opcionalmente, se seca y se microniza. El aislamiento se puede
llevar a cabo de forma análoga al aislamiento estándar de compuestos
similares.
La composición según la invención puede
utilizarse sin el secado intermedio y la micronización opcional y
puede, por ejemplo, añadirse directamente a un polímero
hidrófilo.
Además, la invención trata de un dispositivo
médico, como un apósito para heridas o un equipo de ostomía, un
dispositivo para la incontinencia u otro dispositivo, como un
catéter, que comprende un revestimiento hidrófilo; dicho dispositivo
médico comprende una composición estabilizada que posee actividad
antibacteriana, antiviral y/o antifúngica, estando dicho dispositivo
médico recubierto, impregnado o mezclado con un complejo de plata y
un ligando seleccionado del grupo formado por las hidantoínas
5,5-disustituidas en las que los sustituyentes no
comprenden enlaces insaturados conjugados y ácido barbitúrico y sus
derivados.
Un dispositivo para la incontinencia de la
invención puede ser un "urisheath" (catéter urinario externo) o
un catéter o una guía metálica que comprenda un revestimiento
hidrófilo o un adhesivo que comprenda una composición según la
invención.
Un equipo de ostomía de la invención puede ser
una bolsa para ostomía o un dispositivo lateral o cualquier
dispositivo de ostomía como un dispositivo de cierre que comprenda
una composición según la invención.
La invención se explica más en detalle en los
ejemplos de trabajo siguientes, que desvelan las realizaciones y las
propiedades de las composiciones de la invención. Es evidente que se
pueden hacer muchas variaciones sin divergir de la invención, cuyo
alcance se expone en las reivindicaciones adjuntas.
5,5-dimetilhidantoína 97%
(disponible comercialmente en Aldrich).
Ácido 5,5-dimetilbarbitúrico 98%
(disponible comercialmente en Fluka).
Hidróxido sódico (de grado analítico, disponible
comercialmente en Merck).
Agua purificada (agua desmineralizada,
conductividad: 0,04 microS).
Polivinilpirrolidona-PVP K90
(disponible comercialmente en International Speciality
Products).
Hypol 2002 (un prepolímero de isocianato,
disponible comercialmente en Hampshire Chemical, Inc.).
PE 6200, tensioactivo (disponible comercialmente
en BASF).
Nitrato de plata en polvo (63,3% de plata pura,
disponible comercialmente en Johnson Matthey).
25,6 g de 5,5-dimetilhidantoína,
50 g de anhídrido acético y cinco gotas de ácido sulfúrico
concentrado se calientan a reflujo durante 1 h y se evaporan a
sequedad a presión reducida. Se añaden 10 ml de etanol, se calienta
primero la suspensión, después se enfría en un baño de hielo y se
filtra. El residuo sólido se recristaliza en 100 ml de etanol y se
seca. El rendimiento es de 12,3 g (36%).
Se calientan 135 g de carbonato de amonio, 58,5 g
de cianuro potásico, 525 g de agua purificada y 64,5 g de
3-pentanona durante 24h/75ºC en vaso cerrado con
agitación vigorosa. El vaso se enfría en un baño de hielo y la
mezcla de reacción se filtra, los cristales se lavan con agua helada
y se secan. El rendimiento es de 45 g (38%).
Se calientan 27 g de carbonato amónico, 11,7 g de
cianuro potásico, 105 g de agua purificada y 17,1 g de
4-heptanona durante 24h/75ºC en vaso cerrado con
agitación vigorosa. El vaso se enfría en un baño de hielo y la
mezcla de reacción se filtra. Los cristales se lavan con agua helada
y se disuelven en etanol, se añaden 3 g de carbón activado, se agita
la mezcla durante 1 h y se filtra. El producto se recristaliza a
partir del etanol/agua purificada y se seca. El rendimiento es de
24,2 g (88%).
Se calientan 27 g de carbonato amónico, 11,7 g de
cianuro potásico, 105 g de agua purificada y 15,0 g de
metilisobutilcetona durante 24 h a 75ºC en vaso cerrado con
agitación vigorosa. El vaso se enfría en un baño de hielo y se
filtra la mezcla de reacción, los cristales se lavan con agua helada
y se secan. Los cristales se disuelven en 100 ml de NaOH 1 M, se
precipitan por completo mediante la adición lenta de HNO_{3} al
20%. La mezcla se filtra y se lava con agua purificada. El sólido se
suspende en 100 ml de agua purificada, se agita vigorosamente
durante 1 h, se filtra y se seca. El rendimiento es de 13,8 g
(54%).
Se colocaron 1,5 g de complejo en una placa de
Petri de vidrio Pyrex. Ésta se cubrió con una tapa de vidrio Pyrex
de 56 mm que dejaba pasar la luz UV a aproximadamente 280 nm y se
colocó debajo de una lámpara de UV a 100 mm de ésta (lámpara de alta
presión de metal haluro UVASPOT, 400/T 450 W) durante 30
minutos.
El color se midió con un aparato para la medición
del color Minolta CR300 (coordenadas cromáticas de
CIE-Lab) antes (1) y después (2) de la irradiación.
Las mediciones se realizaron a 1 mm aproximadamente por encima del
complejo. La distancia en el espacio de color se calculó usando la
fórmula: Dist = \sqrt{\Delta L^{2} + \Delta a^{2} + \Delta
b^{2}}, donde "L", "a" y "b" son las coordenadas
cromáticas de CIE-Lab.
Procedimiento para la determinación de la
solubilidad: se colocan 250 mg de la sustancia a examinar en un tubo
de centrífuga de polipropileno de 15 ml y se añaden 10 ml de agua
purificada. Se coloca el tubo en un agitador de remolino durante 1 h
(1.500 min^{-1}) y se centrifuga el tubo (3.000 min^{-1}/30
min). Se decanta el agua y se desecha, y se añaden otros 10 ml de
agua purificada. Esto se repite 2 veces y después de la tercera
centrifugación, se filtra el líquido decantado (0,22 mm, PVDF), se
preserva con ácido nítrico y se determina la concentración de plata
mediante espectroscopía de absorción atómica después de ser diluido
apropiadamente.
Se suspenden 0,15 g del complejo 1:1 en 10 ml de
una solución 0,1 M del correspondiente hidantoinato de sodio
(estando el ligando en exceso molar con respecto al complejo 1:1) y
se determina el C_{Ag} mediante espectroscopía de absorción
atómica (EAA) usando un aparato Perkin Elmer
A-Analyst 100 después de filtrarse y diluirse
apropiadamente a temperatura ambiente. En caso de que esto produzca
una solución transparente, la solubilidad se da simplemente como
>5.000 mg Ag/l.
Determinación de la solubilidad de los complejos
de plata con varios ligandos. La solubilidad se determinó según se
expone más arriba y los resultados se exponen a continuación en la
Tabla 1.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Hidantoinato de plata: se disuelven 12 g de
hidantoína y 100 ml de NaOH 1 M en 100 ml de agua purificada. Se
añaden lentamente bajo agitación 16,3 g de AgNO_{3} disuelto en 50
ml de agua purificada. Se agita la suspensión durante 2 h y después
se filtra. El sólido blanco se resuspende en 200 ml de agua
purificada, se agita durante 2 h, se filtra, se lava con acetona y
se seca. El rendimiento es de 19,0 g (96%).
5,5-dimetilhidantoinato de plata:
se disuelven 12,3 g de 5,5-dimetilhidantoína y 4,2
g de NaOH en 150 ml de agua purificada. Se añaden lentamente bajo
agitación 16,3 g de AgNO_{3}disueltos en 50 ml de agua purificada.
La suspensión se agita durante 2 h y se filtra. El sólido blanco se
resuspende en 200 ml de agua purificada, se agita durante 2 h, se
filtra, se lava con acetona y se seca.
5,5-dietilhidantoinato de plata:
se disuelven 1,87 g de 5,5-dietilhidantoína y 10,0
ml de NaOH 1 M en 20 ml de agua purificada. Se añaden lentamente
bajo agitación 1,70 g de AgNO_{3}disueltos en 10 ml de agua
purificada. La suspensión se agita durante una noche, se filtra, se
lava con agua purificada y acetona y se seca. El rendimiento es de
2,54 g (97%).
5,5-dipropilhidantoinato de
plata: se disuelven 2,21 g de
5,5-dipropilhidantoína y 10,0 ml de NaOH 1 M en 40
ml de agua purificada. Se añaden lentamente bajo agitación 1,70 g de
AgNO_{3}disueltos en 10 ml de agua purificada. Se agita la
suspensión durante la noche, se filtra, se lava con agua purificada
y acetona, se resuspende en 50 ml de acetona, se filtra y se seca.
El rendimiento es de 2,18 g (75%).
5-metil-5-isobutilhidantoinato
de plata: Se disuelven 1,70 g de
5-metil-5-isobutilhidantoína
en un exceso de NH_{3} (aq) y se añaden lentamente bajo agitación
1,70 g de AgNO_{3}en 20 ml de agua purificada. La suspensión se
agita durante la noche y el agua purificada se elimina a presión
reducida. El sólido se suspende en agua purificada, se filtra, se
lava con agua purificada y acetona y se seca. El rendimiento es de
2,69 g (97%).
1-acetil-5,5-dimetilhidantoinato
de plata: se disuelven 8,51 g de
1-acetil-5,5-dimetilhidantoína
en 55 ml de NaOH 1 M y 100 ml de agua purificada. Se añaden
lentamente bajo agitación 8,49 g de AgNO_{3}a 40 ml de agua
purificada. La suspensión se mezcla durante otros 20 minutos, se
enfría con hielo, se filtra, se lava con agua purificada fría y se
seca.
Alantoinato de plata: se dispersan 1,90 g (12
mmol) de alantoina en 20 ml de agua purificada destilada y se añaden
bajo agitación 10,0 ml de NaOH 1 M a temperatura ambiente. La
alantoina se encuentra en ligero exceso para evitar una fuerte
alcalinidad. Se añaden 1,70 g de nitrato de plata (10 mmol) en agua
purificada bajo agitación vigorosa mientras se forma el precipitado
blanco del complejo de plata. Esto se filtra, se seca y se
pulveriza.
Alantoinato de plata: los intentos de fabricar el
complejo según la patente de EE.UU. 2.336.131 dieron un producto que
se descoloraba con una facilidad extrema (provocando que la prueba
de estabilidad careciera de significado), así que se adoptó un
procedimiento modificado: se suspendieron 1,897 g de alantoina (12
mmol) en 20 ml de agua purificada y se añadieron 10,0 ml de NaOH 1 M
(10 mmol). Se añadieron lentamente bajo agitación 1,70 g de
AgNO_{3} (10 mmol) a 10 ml de agua purificada y la suspensión se
filtró, se lavó con agua purificada y acetona y se secó, dando un
sólido duro blanco sin signos de descoloración. Se pulverizó en un
mortero y se usó tal cual.
Los resultados de las pruebas de estabilidad
frente a la luz UV se exponen a continuación en las Tablas 2 y
3:
| Ag-5,5-difenilhidantoína 1:1 | Descoloración marrón oscura |
| Ag-5,5-dimetilhidantoína 1:1 | Blanco/sin signos de descoloración |
| Ag-5,5-dietilhidantoína 1:1 | Blanco/sin signos de descoloración |
| Ag-5-metil-5-isobutilhidantoína 1:1 | Blanco/sin signos de descoloración |
| Ag-alantoina 1:1 | Marrón oscuro/fuertemente descolorido |
| Ag-hidantoína 1:1 | Marrón oscuro/fuertemente descolorido |
Se valoró la estabilidad frente a la luz UV
(longitud de onda >280 nm) de los compuestos según la producción
del ejemplo 4. Se extendieron los polvos molidos formando una capa
gruesa de 1 mm en placas de Petri ordinarias y se iluminaron con la
luz UV durante 30 minutos.
Los resultados muestran que los compuestos de la
invención muestran una estabilidad claramente mejor frente a la
descoloración que los compuestos conocidos, es decir, que poseen una
distancia en el espacio de color CIE-Lab <25.
En un litro de agua purificada se disolvieron
79,2 g (0,6 moles) de 5,5-dimetilhidantoína, 17,2
gramos (0,43 moles) de hidróxido sódico y 34 gramos (0,2 moles) de
nitrato de plata (el nitrato de plata y la
5,5-dimetilhidantoína se disolvieron separadamente y
se mezclaron cuando las dos soluciones eran transparentes para
evitar la precipitación). Esta solución se denominó Solución de
Plata Estabilizada (SPE). La concentración de plata en la SPE fue de
aproximadamente 2% en peso.
La SPE es fácil de incorporar a productos para el
cuidado de heridas en ambiente húmedo y seco, debido a la
estabilidad de la SPE para obtener apósitos antibacterianos para el
cuidado de heridas.
En los cuatro ejemplos siguientes se demuestra
cómo la SPE se puede incorporar a espumas, hidrogeles amorfos y a
capas de hidrogel. Es simple usar otras formulaciones para preparar
productos pertenecientes a las 3 categorías de productos
mencionadas. La SPE se puede incluir casi en cualquier otra
categoría de productos, como películas, alginatos, hidrofibras,
gasa, etc.
Este ejemplo demuestra cómo la SPE puede
incorporarse en un producto de espuma, lo que es adecuado para
tratar heridas colonizadas.
Ejemplo
5A
La SPE producida más arriba se mezcló con agua
purificada y PE 6200 para formar una fase acuosa homogénea para la
reacción de espumación. Se mezcla el agua con Hypol 2002 y mientras
la mezcla es aún un fluido, el fluido se transforma en una lámina y
se deja que suba formando un apósito de espuma. Cuando la reacción
de espumación ha terminado (después de aproximadamente 15 minutos)
la lámina de espuma se seca en horno a 110ºC durante 10 minutos.
En la Tabla 4, a continuación, se expone la
composición en peso en gramos de los diferentes constituyentes.
| Ingrediente | Ejemplo 6A1 | Ejemplo 6A2 |
| SPE | 5 | 20 |
| Agua purificada | 15 | 0 |
| PE 6200 | 0,2 | 0,2 |
| Hypol 2002 | 20 | 20 |
Las espumas antibacterianas resultantes se
esterilizaron a 30 kGy.
Ejemplo
5B
Se preparó una lámina de espuma según se describe
más arriba, pero sin añadir la SPE durante el proceso. Las
cantidades de los distintos ingredientes en gramos se exponen a
continuación en la Tabla 5.
| Ingredientes | Cantidad (gramos) |
| Agua purificada | 20 |
| PE 6200 | 0,2 |
| Hypol 2002 | 20 |
La espuma preparada más arriba se sumergió en
soluciones con diferentes concentraciones de SPE (preparadas
mezclando la SPE con diferentes cantidades de agua purificada) y se
dejó que absorbiera el fluido hasta que estuviera completamente
saturada. Después, el fluido se eliminó de la espuma mediante
presión, dejando absorbida una cantidad de fluido del 200% con
respecto al peso seco de la espuma. Finalmente, la espuma se secó en
horno a 110ºC hasta alcanzar un contenido en humedad por debajo del
10% en peso (15 minutos). La composición de las mezclas de SPE/agua
aparecen a continuación en la Tabla 6.
| Ingredientes | Ejemplo 6B1 | Ejemplo 6B2 |
| SPE (gramos) | 10 | 40 |
| Agua purificada (gramos) | 70 | 40 |
Las espumas antibacterianas finales se
esterilizaron a 30 kGy.
En la Tabla 7, a continuación, aparece el
contenido en plata de cada muestra de espuma determinado por
espectroscopía de absorción atómica.
| Nº muestra | Contenido en plata (mg/g) |
| 6A1 | 49 |
| 6A2 | 18 |
| 6B1 | 61 |
| 6B2 | 23 |
Este ejemplo demuestra cómo la solución de plata
estabilizada se puede incorporar a un hidrogel amorfo para el
tratamiento de heridas. También es posible usar otras formulaciones
de hidrogel para obtener un hidrogel amorfo antibacteriano.
Se preparó un hidrogel mezclando la SPE preparada
más arriba, PVP y agua purificada en una cubeta de precipitación. La
composición del hidrogel preparado se presenta a continuación en la
Tabla 8:
| Ingredientes | Muestra 7 |
| Agua purificada | 180 gramos |
| PVP | 12 gramos |
| SPE | 20 gramos |
Después de la solubilización completa de la PVP,
se transfirió la solución a una jeringuilla y se sometió a
irradiación por haces de electrones (2 x 20 kGy). Después de su
esterilización, cuando se extrajo el gel de la jeringuilla se
encontraba en forma de partículas de gel (gel amorfo).
Ejemplo
7A
Se preparó una solución de plata estabilizada
según se describe en el ejemplo 4, pero usando
5,5-dietilhidantoína en vez de dimetilhidantoína en
igual cantidad molar. La concentración de plata fue de 0,25% en
lugar de 2% en peso (ajustada con agua purificada adicional dando la
misma relación molar entre la plata, la dietilhidantoína y el
hidróxido sódico que en el Ejemplo 5).
Ejemplo
7B
Se preparó una solución de plata estabilizada
según se describe en el ejemplo 4, pero usando
5,5-dimetilbarbiturato en vez de dimetilhidantoína
en la misma cantidad molar.
La concentración de plata fue de 0,25% en vez de
2% en peso. La cantidad de hidróxido de sodio se ajustó a un nivel
que asegurase que la relación molar entre el hidróxido sódico y el
nitrato de plata fuese 3.
Las láminas de hidrogel según la invención se
prepararon mezclando la solución estabilizada de
5,5-dietilhidantoína o
5,5-dimetilbarbiturato obtenido más arriba, PVP y
agua purificada en una cubeta de precipitación.
Después de la solubilización completa de la PVP
en la solución de plata estabilizada y el agua purificada, se formó
una lámina con la solución (5 mm de espesor) y se sometió a
irradiación por haces de electrones (2 x 20 kGy).
Las composiciones de las láminas de hidrogel se
exponen a continuación en la Tabla 9.
| Ingredientes | Muestra 8A | Muestra 8B |
| Solución de dietilhidantoína | 160 gramos | 0 gramos |
| Solución de dimetilbarbiturato | 0 gramos | 160 gramos |
| PVP | 12 gramos | 12 gramos |
| Agua purificada | 40 gramos | 40 gramos |
El contenido en plata de las láminas de hidrogel
fue de aproximadamente 0,2%.
Se preparó una solución de plata estabilizada
como en el ejemplo 5, pero usando 63,8 gramos de agua, 21,90 gramos
de 5,5-dimetilhidantoína, 4,80 gramos de hidróxido
sódico y 9,50 gramos de nitrato de plata.
Se añadieron a esta solución 50 gramos de PEG 600
y 450 gramos de 96% de etanol, dando una concentración final de
plata de 1% en peso.
Se empaparon unos pedazos de 100 cm^{2} de una
tela de alginato sin tejer (Algiste M de S + N) en la solución de
más arriba hasta la saturación (unos 20 gramos de solución por
pedazo) y se prensaron de tal manera que los pedazos retuvieron 5
gramos de la solución, lo que se corresponde con 50 mg de plata.
Se inocularon placas de agar Isosensitest con
Ps. aeruginosa y St. aureus y se incubaron durante 24
horas a 37ºC. Se colocaron círculos de una muestra de una
composición según la invención en las placas de agar (al probar el
hidrogel amorfo, se extrajo un agujero circular de un diámetro de 10
mm de la placa de agar y se llenó con el hidrogel). Después de 24
horas, se midió la zona de inhibición y se trasladaron las muestras
a otras placas de agar inoculadas e incubadas. La zona de inhibición
se midió después de 24 horas más (correspondientes a un tiempo de
servicio de 48 horas). Esto se repitió durante 24 horas más
(correspondientes a un tiempo de servicio de 72 horas).
Los resultados se resumen a continuación en la
Tabla 10.
Los resultados muestran que los productos para el
cuidado de heridas que comprenden los complejos de plata de la
invención muestran actividad antibacteriana durante más de 72
horas.
A partir de los ejemplos 5A y 5B se deduce que la
carga total de plata influye en las propiedades antimicrobianas.
Claims (9)
1. Una composición estabilizada que posee
actividad antibacteriana, antiviral y/o antifúngica, comprendiendo
dicha composición iones de plata y un ligando, caracterizada
porque la composición posee un complejo de plata y un ligando
seleccionado del grupo formado por las hidantoínas
5,5-disustituidas en las que los sustituyentes no
comprenden enlaces insaturados conjugados y ácido barbitúrico y sus
derivados, que estabiliza los iones plata frente a la reducción a
plata libre en un ambiente hidrófilo, y porque la composición posee
una solubilidad en agua mayor de 10 mg Ag/l.
2. Una composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque contiene un segundo compuesto de plata
con una solubilidad menor de 10 mg Ag/l.
3. Una composición según las reivindicaciones 1 ó
2, caracterizada porque dicha composición está mezclada con
una composición de un polímero.
4. Una composición según la reivindicación 3,
caracterizada porque el polímero es un polímero
hidrófilo.
5. Una composición según la reivindicación 4,
caracterizada porque los polímeros hidrófilos forman un gel,
una espuma o un xerogel.
6. Una composición según la reivindicación 4,
caracterizada porque dicha composición se encuentra mezclada
con un alginato.
7. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la concentración
de plata es de 0,1 a 20% en peso de materia seca.
8. Un procedimiento para producir composiciones
que poseen actividad antibacteriana, antiviral y/o antifúngica que
comprende una sal de plata en un complejo con un ligando
seleccionado del grupo formado por las hidantoínas
5,5-disustituidas en las que los sustituyentes no
comprenden enlaces insaturados conjugados y ácido barbitúrico y sus
derivados, caracterizada porque la sal de plata se disuelve
en agua y después el compuesto químico seleccionado del grupo
formado por las hidantoínas 5,5-disustituidas en las
que los sustituyentes no comprenden enlaces insaturados conjugados y
ácido barbitúrico y sus derivados se añade a la solución de la sal
de plata a un pH controlado y se deja la solución resultante durante
un periodo de 2 a 100 horas, ajustando opcionalmente previamente el
pH usando un valor de 7-11, se aísla la mezcla
resultante y se seca y microniza de manera opcional.
9. Un dispositivo médico como un apósito para
heridas o un equipo de ostomía, un dispositivo para la incontinencia
u otro dispositivo como un catéter que comprende un revestimiento
hidrófilo; tal dispositivo médico comprende una composición
estabilizada con actividad antibacteriana, antiviral y/o
antifúngica, estando dicho dispositivo médico revestido, impregnado
o mezclado con un complejo de plata y un ligando seleccionado del
grupo formado por las hidantoínas 5,5-disustituidas
en las que los sustituyentes no comprenden enlaces insaturados
conjugados y ácido barbitúrico y sus derivados.
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|---|---|---|---|
| DKPA200001451 | 2000-09-29 | ||
| DK200001451 | 2000-09-29 |
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