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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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1. Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf stabilisierte Zusammensetzungen
mit antibakterieller, antiviraler und/oder fungizider Wirksamkeit,
auf ein Verfahren zur Herstellung solcher Zusammensetzungen, medizinische
Vorrichtungen, die eine Beschichtung aufweisen, die solche Zusammensetzungen
enthält,
sowie die Verwendung der stabilisierten Zusammensetzungen zur Herstellung
eines Wundverbands, einer Stomavorrichtung, einer Inkontinenzvorrichtung,
anderen medizinischen Vorrichtungen oder hydrophilen Beschichtungen.
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Die
antiseptische Wirksamkeit von Silberverbindungen stellt eine wohlbekannte
Eigenschaft dar, die seit vielen Jahren ausgenützt wird. Die bakteriostatische
und fungistatische Wirkung wird durch das Silberion hervorgerufen;
eine einfache Verbindung, die klinisch verwendet wird, ist beispielsweise
Silbernitrat. Silbernitrat zeigt in Konzentrationen von 0,5 bis
1 % in Wasser desinfizierende Eigenschaften und wird zur Vorbeugung von
Infektionen bei Verbrennungen oder zur Prophylaxe der Konjunktivitis
bei Neugeborenen eingesetzt. Bei einer anderen Silberverbindung,
dem Silbersulfadiazin, wird die antibakterielle Wirkung des Sulfadiazinmoleküls durch
die Komplexbildung mit dem desinfizierenden Silberion weiter verstärkt. Im
Gegensatz zu Silbernitrat ist die Löslichkeit des Silbersulfadiazinkomplexes
nur gering, weshalb die beiden aktiven Bestandteile in Lösung lediglich
in niederen Konzentrationen vorliegen, wobei sie jedoch zugleich über eine
längere
Zeitdauer vorliegen, bevor sie an einer zu behandelnden Stelle ausgewaschen
werden. Das Silbersulfadiazin wird intensiv bei der Behandlung von
Wunden, insbesondere von Verbrennungen, unter den Handelsmarken
Silvadene® und
Flamazine® eingesetzt.
Silber-Protein-Kombinationen stellen weitere antiseptische Formulierungen
dar, die in niederen Konzentrationen als Augentropfen eingesetzt
werden.
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2. Beschreibung des einschlägigen Standes
der Technik
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Bakteriostatika
auf der Basis des Silberions werden ferner in verschiedenen medizinischen
Vorrichtungen verwendet. Ein Beispiel für eine derartige Anwendung
ist die Verwendung in dem Wundverband, der von Johnson & Johnson unter
der Handelsmarke Actisorb
® vertrieben wird und ein
Gewebeverband mit Aktivkohle ist. Ein weiteres Beispiel ist der
unter der Handelsmarke EZ-Derm von Genetic Laboratories vertriebene
Wundverband, der aus modifizierter Schweinehaut besteht, die mit
einer löslichen
Silberverbindung imprägniert
ist, und der zur Behandlung von Verbrennungen vorgesehen ist. In
einer Reihe von Patenten sind Zusammensetzungen oder Vorrichtungen
mit antiseptischen Eigenschaften auf der Basis eines Gehalts an
Silberverbindungen offenbart.
EP
272 149 B1 offenbart einen medizinischen Verband vom 'Hydrokolloid'-Typ, der Wirkstoffe enthält und freisetzt.
Silberchlorid ist eine spezielle antiseptisch wirksame Verbindung,
die in diesem Patent erwähnt
ist.
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Ein
besonderer Vorteil der Verwendung des Silberions als bakteriostatisches
Mittel ist das allgemeine Fehlen der Ausbildung einer bakteriellen
Toleranz gegenüber
dieser Verbindung. Dies steht im Gegensatz zu zahlreichen Typen
von Antibiotika. Ein Hauptnachteil der Verwendung von ionischem
Silber für
bakteriostatische Zwecke liegt allerdings in der Reduktion des Ions
zu freiem Silber, die zu einer Dunkelfärbung führt. Es wurde berichtet, dass
eine solche Färbung
möglicherweise
zu einer permanenten Pigmentierung der Haut, der so genannten Argyrie,
führt.
Es ist allgemein anerkannt, dass sich silberhaltige Verbindungen
unter dem Einfluss von Licht und/oder Wärme verfärben, und es wird oft festgestellt,
dass die Strahlensterilisation zu einer unbefriedigenden Veränderung
der Farbe einer Zusammensetzung, in der Silber enthalten ist, führen kann, und
zwar unabhängig
davon, ob Silber in einer Lösung,
einer Creme oder einem Gel oder in einer medizinischen Vorrichtung
verwendet wird. Darüber
hinaus werden solche antibakteriellen Zusammensetzungen oft in Verbindung
mit medizinischen oder kosmetischen Produkten unter Umständen verwendet,
unter denen eine Verfärbung
sehr ungünstig
ist und möglicherweise
ihre Verwendung ausgeschlossen ist.
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In
jüngster
Zeit wurden Prinzipien von photostabilen antimikrobiellen Zusammensetzungen
auf Metallbasis in dem Patent
US
5 326 567 (Capelli) und dem Patent
US 5 429 819 (Oka) offenbart. In dem
Patent
US 5 326 567 wird
eine 'Wirt-Gast'-Beziehung zwischen
Silberionen und acyclischen Polyethern durch Verwendung eines Überschusses
an Halogenidionen erzielt. In dem Patent
US 5 429 819 wird eine photostabile
Zusammensetzung offenbart, die einen Komplex des Silberions mit
einem Thiosulfatsalz enthält,
der sich auf einem porösen,
teilchenförmigen
Träger
befindet. In dem Patent
US 3
911 115 (Patent
DE 22
60 536 ) ist angegeben, dass eine Cycloheptaamylose (β-Cyclodextrin)-Alkanolamin-Verbindung
eine stabilisierende Wirkung auf Silber besitzt. In der Praxis ist
allerdings der Cycloheptaamylose-Alkanolamin-Komplex zur Verhinderung einer
Verfärbung
nicht wirksam. In dem Patent
US
5 298 624 (Lasker) sind stabile Organometallkomplexe von 5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidindion
(Diphenylhydantoin) angegeben, die als Biozide verwendet werden.
Ein derartiges Material ist der Silber-Diphenylhydantoin-Komplex,
der allerdings nur wenig wasserlöslich
ist. In dem Patent
US 2 336 131 (Schaffer)
ist die Formulierung eines Silber-allantoinats für antibakterielle Zwecke offenbart.
Die Verbindung ist für
die medizinische Verwendung vorgesehen. Die Verbindung zeigt allerdings
keine hohe Lichtstabilität.
In dem Patent
US 3 930 000 (Margraf)
ist Silber-Zink-allantoinat zur topischen Verwendung zur Kontrolle
von Bakterien und Fungi offenbart. Diese Verbindungen zeigen allerdings
nur eine geringe Löslichkeit.
In der veröffentlichten
internationalen Patentanmeldung WO 00/09173 (Petersen et al.) wird
die Stabilisierung von Silber durch Komplexbildung mit Aminen, die
ein einsames Elektronenpaar aufweisen, angegeben.
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Es
ist allgemein anerkannt, dass silberhaltige Verbindungen in Gegenwart
von Licht und/oder Hitze Verfärbung
zeigen; ferner wird oft festgestellt, dass die Strahlensterilisation
zu einer nicht zufriedenstellenden Farbänderung der Zusammensetzung,
in der Silber enthalten ist, führt,
und zwar unabhängig
davon, ob das Silber in einer Creme oder einem Gel oder in einer
medizinischen Vorrichtung vorliegt. Darüber hinaus werden solche antibakteriellen
Zusammensetzungen oft zur Verwendung für medizinische oder kosmetische
Zwecke vorgesehen, wobei unter solchen Umständen eine Verfärbung sehr
ungünstig
ist und möglicherweise
die Verwendung von Silberionen für
diese Verwendung verhindert.
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Es
ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Komplexstruktur
anzugeben, die Silberionen gegen einen Verlust der antiseptischen
Wirksamkeit und gegen ein Dunkelwerden aufgrund der Reduktion der Silberionen
oder die Bildung dunkelgefärbter,
nur gering löslicher
oder unlöslicher
Silberverbindungen stabilisiert.
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Darüber hinaus
ist es eine Aufgabe, eine Komplexstruktur anzugeben, die Silberionen
ausreichend schnell und in einer ausreichend hohen und hoch bleibenden
Konzentration verfügbar
macht, um sicherzustellen, dass eine wirksame antiseptische Aktivität erzielt
wird. Es ist ferner eine weitere Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung
solcher Komplexe ohne Verlust der antiseptischen Wirksamkeit der
Silberionen anzugeben. Eine weitere Aufgabe besteht darin, solche
Komplexe in Produkte in Kombination mit hydrophilen Polymeren, zum
Beispiel in Hydrokolloidpartikel oder Beschichtungen, einzubringen,
die eine ausreichende Freisetzung von Silber zur Erzielung einer
bakteriziden Wirkung erlauben.
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Derartige
Produkte können
medizinische Vorrichtungen oder Instrumente wie Katheter, Führungsdrähte, Wundverbände oder Ähnliches
sein.
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Die
Verwendung des Silberkomplexes von Diphenylhydantoin, wie von Lasker
angegeben, hat den Vorteil der leichten Verarbeitung und bei bestimmten
Anwendungen der langsamen Freisetzung. Ein Hauptnachteil ist dabei
jedoch, dass die Verbindung nur geringe Löslichkeit besitzt und gegen
Bestrahlung und Licht nicht ausreichend stabil ist. Das Silberallantoinat
zeigt ebenfalls nur geringe Lichtstabilität und besitzt begrenzte Löslichkeit.
Insbesondere, wenn die Verbindung in Kombination mit hydrophilen
Polymeren verwendet wird, die oft bei medizinischen Vorrichtungen
eingesetzt werden, kann es unmöglich
sein, eine hohe Freisetzung von Silber aufgrund der geringen Löslichkeit
der Verbindung in biologischen Umgebungen zu erzielen, sodass es gleichermaßen unmöglich ist,
diese Verbindung in die Vorrichtung einzubringen.
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Es
wurde in überraschender
Weise festgestellt, dass bestimmte Silberkomplexe, die Silber und
einen Liganden enthalten, der ausgewählt ist unter 5,5-disubstituierten
Hydantoinen, bei denen die Substituenten keine konjugierten ungesättigten
Bindungen aufweisen, und Barbitursäure und Derivaten davon, eine
sehr gute Stabilität
besitzen.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft stabilisierte Zusammensetzungen mit
antibakterieller, antiviraler und/oder fungizider Wirkung.
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Die
Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Zusammensetzungen
mit antibakterieller, antiviraler und/ oder fungizider Wirkung.
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Die
Erfindung bezieht sich ferner auf medizinische Vorrichtungen, die
während
der Herstellung mit stabilisierten Zusammensetzungen mit antibakterieller,
antiviraler und/oder fungizider Wirkung beschichtet, imprägniert oder
gemischt wurden.
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUN DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich in ihrem breitesten Aspekt auf
eine stabilisierte Zusammensetzung mit antibakterieller, antiviraler
und/oder fungizider Wirkung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass
sie Komplexe von Silberionen mit einem Liganden enthält, der
ausgewählt
ist unter 5,5-disubstituierten Hydantoinen, bei denen die Substituenten
keine konjugierten ungesättigten
Bindungen aufweisen, und Barbitursäure und Derivaten davon, wobei
festgestellt wurde, dass diese Komplexe, die eine Löslichkeit
in Wasser von mehr als 15 mg Ag/l besitzen, die Silberionen gegen
Dunkelwerden durch UV-Licht stabilisieren.
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Geeignete
Verbindungen sind 5,5-disubstituierte Hydantoine, bei denen die
Substituenten keine konjugierten ungesättigten Bindungen enthalten,
bevorzugt 5,5-dialkylsubstituierte Hydantoine und Barbitursäure und
Derivate davon, bevorzugt Dialkylbarbiturate.
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Im
vorliegenden Kontext soll "Alkyl" geradkettige oder
verzweigte oder cyclische Alkylgruppen mit 1 – 12 Kohlenstoffatomen, noch
bevorzugter mit 1 – 6
Kohlenstoffatomen und am meisten bevorzugt mit 1 – 4 Kohlenstoffatomen
bedeuten, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl
oder t-Butyl. "Cycloalkyl" soll cyclische Alkylgruppen
bezeichnen, die 3 – 15
Kohlenstoffatome, bevorzugt 4 – 10
Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt 5 – 7 Kohlenstoffatome aufweisen.
Die beiden Gruppen können
gleich oder verschieden sein.
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Hydantoine
und Barbitursäurederivate,
die sich zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung eignen, sind
ferner solche Verbindungen, die eine weitere Substitution mit einer
Alkenyl-, Alkinyl- oder Acylgruppe enthalten.
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"Alkenyl" oder "Alkinyl" sollen geradkettige
oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen bezeichnen, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
oder -Dreifachbindung aufweisen und 2 – 12 Kohlenstoffatome, bevorzugt
2 – 6
Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt 1 – 4 Kohlenstoffatome enthalten. "Acyl" soll C2-C10-Alkanoylgruppen, C2-C10-Alkenoylgruppen oder C2-C10-Alkinoylgruppen
bedeuten, bevorzugt solche Gruppen, die 2 – 6 Kohlenstoffatome und am
bevorzugtesten 2 – 4
Kohlenstoffatome aufweisen, oder Aroyl mit 1 – 4 Kohlenstoffatomen in einer
Seitenkette. Eine besonders bevorzugte Acylgruppe ist die Ethanoylgruppe.
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Bevorzugte
Zusammensetzungen sind solche, bei denen der Ligand ein aliphatisch
oder alicyclisch substituiertes Hydantoin ist.
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Bevorzugte
Verbindungen unter den oben erwähnten
sind 5,5-Dimethylhydantoin, 5,5-Diethylhydantoin, 5,5-Dipropylhydantoin,
1-Acetyl-5,5-dimethylhydantoin, 5,5-Dimethyl barbitursäure und
1,5,5-Trimethylbarbitursäure.
Alle diese Komplexe zeigen eine Wasserlöslichkeit von mehr als 20 mg
Ag/l.
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5,5-Dimethylhydantoin
ist besonders bevorzugt.
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Diese
Zusammensetzungen der Erfindung besitzen eine Löslichkeit in Wasser von mehr
als 10 mg Ag/l, bevorzugt von mehr als 15 mg Ag/l und am meisten
bevorzugt von mehr als 25 mg Ag/l. Die Löslichkeit beträgt bevorzugt
mehr als 50 mg Ag/l und am bevorzugtesten mehr als 100 mg Ag/l.
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Bei
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung enthält
die Zusammensetzung eine zweite Silberverbindung mit einer Löslichkeit
von weniger als 10 mg Ag/l. Derartige Zusammensetzungen ergeben
ein abgestuftes Freisetzungsprofil, das sowohl eine hohe anfängliche
Freisetzung von Silber als auch eine verlängerte Zeitperiode der Silberfreisetzung
auf einem hohen Konzentrationsniveau bietet.
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Die
Zusammensetzung der Erfindung enthält typischerweise Komplexe
von Silber und Verbindungen der Formel (I) im Verhältnis 1:1.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform
liegt die Verbindung der Formel (I) im Überschuss, das heißt, in Verhältnissen
von mehr als 1:1, und bevorzugt im Verhältnis 1:2 vor. Solche Komplexe
zeigen eine erhöhte
Löslichkeit
in Wasser.
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Bei
den Komplexen der obigen Liganden mit Silber muss ein zweites Kation
vorliegen, um die Ladung der Liganden zu kompensieren. Derartige
Gegenionen sind bevorzugt Ionen von Alkalimetallen wie Lithium, Natrium
oder Kalium, bevorzugt Natrium, oder Ammoniumionen.
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Es
wurde ferner festgestellt, dass die Silberkomplexe der Erfindung
gegen Reduktion unter dem Einfluss von UV-Licht und Bestrahlung
in hydrophilen Zusammensetzungen stabil sind.
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Es
wurde gefunden, dass Liganden, die sich speziell für die Zwecke
der vorliegenden Erfindung eignen, 5,5-disubstituierte Hydantoine
und Barbiturate sind, bei denen die Substituenten kein UV-Licht
absorbieren, das heißt,
die Substituenten enthalten, die keine konjugierten ungesättigten
Bindungen aufweisen.
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Bevorzugte
Typen von Komplexen sind Komplexe mit Hydantoinen oder Barbituraten.
In der Gruppe der Hydantoine sind die aliphatisch oder alicyclisch
substituierten Hydantoine, zum Beispiel 5,5-Dimethylhydantoine und
5,5-Diethylhydantoine, aufgrund ihrer sehr hohen Stabilität bevorzugt.
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Im
vorliegenden Kontext soll der Begriff "stabil" eine Verbesserung der Stabilität des Silberions
gegen den Einfluss von UV-Licht beinhalten, das normalerweise zur
Bildung von dunkel gefärbtem
freiem Silber führt. Eine
bevorzugte Stabilität
kann als Abstand im CIE-lab Color Space von weniger als 25 und bevorzugt
weniger als 10 ausgedrückt
werden.
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Feste
Silbersalze oder Lösungen
von Silbersalzen können
ziemlich leicht gegen Hitze und UV-Licht stabilisiert werden, wenn
sie mit Dextrinen und Thiosulfaten stabilisiert werden. Diese Arten
von Komplexen erwiesen sich jedoch in Gegenwart von hydrophilen
Polymeren, insbesondere stark polaren oder ionischen Polymeren,
als nicht stabil. Die Stabilisierung von Silber gemäß der Erfindung
ergibt auch Stabilität
in Gegenwart solcher Polymeren. Da ionische und polare Polymere
zunehmend in medizinischen Vorrichtungen verwendet werden und Silberverbindungen
wirksame antibakterielle Mittel darstellen, sind Kombinationen davon sehr
wünschenswert.
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Die
vorliegende Erfindung bietet die Option der Verwendung solcher Kombinationen
ohne das Risiko einer Verfärbung
sowie Verfahren zur Herstellung solcher Kombinationen und medizinischer
Vorrichtungen, die diese Kombinationen enthalten.
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Die
Zusammensetzungen der Erfindung können zum Beispiel in Wundverbänden verwendet
werden. Das Material einet sich insbesondere zum Einbringen in herkömmliche
Gazen und Kompressen, Hydrogel-Verbände oder Xerogel-Verbände. In
solche Verbände
kann die Silberzusammensetzung gemäß der Erfindung leicht durch
Lösen in
Wasser und Imprägnieren
in Verbände
wie Gaze eingebracht werden, oder sie kann als Komponente des Verbandes
eingeführt
werden, zum Beispiel als Komponente einer Kleberzusammensetzung,
was in an sich bekannter Weise geschehen kann. Ein Verfahren zum
Einbringen in Hydrokolloid-Verbände
ist in dem Patent
EP 591 440 (Samuelsen
et al.) offenbart. Ein Verfahren zum Einbringen der Zusammensetzung
in Alginatfaserverbände
oder ähnliche
Verbände
besteht in der einfachen Zugabe der Zusammensetzung zu einer Lösung auf
Wasserbasis, die das Alginat enthält, bevor dieses zu einem Fasermaterial
weiterverarbeitet wird. Das Einbringen kann auch in Form eines Pulvers
stattfinden, das leicht erhältlich
ist, zum Beispiel durch Mahlen eines lyophilisierten oder sprühgetrockneten
Materials. In Wundverbänden
kann die Verbindung in den Kleber zur Befestigung des Verbandes
an der Wundstelle oder in einen anderen Teil des Verbandes, zum
Beispiel ein Schaumpad, eingebracht werden.
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Die
Zusammensetzungen der Erfindung und Formulierungen damit können für antibakterielle,
antivirale oder Fungizidzwecke auf dem Gebiet der Human- oder Veterinärmedizin
eingesetzt werden. Solche Formulierungen können in Form einer Creme oder
eines Gels vorliegen, die zur dermatologischen Verwendung in Wunden
oder anderen Körperhohlräumen vorgesehen
sind. Die Formulierungen können
ferner auch in Form von Pulvern für ähnliche Zwecke oder für Hautfalten
oder bei Fußpilz
oder dergleichen im Veterinärbereich
verwendet werden.
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Zum
Einbringen der Silberverbindungen der Erfindung eignen sich nicht
nur Wundverbände,
sondern zahlreiche andere Arten von Produkten, zum Beispiel Schaumprodukte
oder Produkte zur Einführung
in die Vagina zur Anwendung bei der Kontinenzversorgung, Kondome, äußere Urinkatheter
für Männer, Hautkleber, etc.
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Die
Zusammensetzungen können
darüber
hinaus in Produkten eingesetzt werden, die nicht notwendigerweise
in direktem Kontakt mit dem Körper
stehen, beispielsweise in Pulvern zur Entfernung von Gerüchen in
Inkontinenz-Pads oder zum Einbringen in Stomabeutel.
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Die
Silberzusammensetzungen der Erfindung können ferner auch in Implantaten
und Nahtmaterialien oder Materialien verwendet werden, die dazu
vorgesehen sind, für
eine gewisse Zeit in Körperhohlräumen zu verbleiben.
Dies ist von Vorteil im Zusammenhang mit der Chirurgie, wo das Risiko
einer Infektion stets latent vorhanden ist. Die systemische prophylaktische
Behandlung mit Antibiotika in Kombination mit einer geeigneten antiseptischen
Behandlung der Haut ist in den meisten Fällen übliche Praxis. In vielen Fällen weisen
medizinische Gegenstände,
die implantiert werden oder aus anderen Gründen in einer chirurgischen Öffnung belassen
werden, Antiseptika oder sogar Antibiotika auf. Die vorliegende
Erfindung eröffnet
eine vorteilhafte Alternative zu bekannten, Silber enthaltenden
Zusammensetzungen, da sich erwies, dass die Zusammensetzungen der
Erfindung breite antiseptische Eigenschaften aufweisen und während der
Lagerung und im Gebrauch stabil sind. Darüber hinaus sind die Zusammensetzungen
der Erfindung zur kontrollierten Freisetzung sehr geeignet, beispielsweise,
wenn sie in Polymilchsäure
für Nahtmaterialien
oder Implantate oder in Implantate auf der Basis von Hydroxylapatit
eingebracht werden. Darüber
hinaus eignen sich die Silberzusammensetzungen der Erfindung zum
Einbringen in Hämostatika
auf der Basis von beispielsweise Alginatfasern oder Schaumverbänden sowie
Materialien auf der Basis von Collagen oder Gelatine. Darüber hinaus
können
die Zusammensetzungen in gelartige Materialien eingebracht werden,
die als Schutzabdeckungen beispielsweise für Anastomosen vorgesehen sind,
die in der Darm- oder
Gefäßchirurgie
erzeugt werden.
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Die
Erfindung betrifft ferner eine medizinische Vorrichtung, die eine
Imprägnierung
oder eine Beschichtung aufweist, die eine Silberverbindung in Form
eines Komplexes von Silber mit einem Liganden enthält, der unter
5,5-disubstituierten Hydantoinen, bei denen die Substituenten keine
konjugierten ungesättigten
Bindungen aufweisen, und Barbitursäure und Derivaten davon ausgewählt ist.
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Ein
solcher Komplex kann vorteilhaft mit einer Beschichtung aus einem
oder mehreren hydrophilen Polymeren kombiniert werden.
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Hydrophile
Polymere, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendbar
sind, werden in geeigneter Weise unter synthetischen hydrophilen
Polymeren und Derivaten von tierischen oder pflanzlichen hydrophilen
Polymeren ausgewählt.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung wird das hydrophile Polymer unter den Polysacchariden
ausgewählt.
Gemäß der Erfindung
verwendbare Polysaccharide sind bevorzugt Cellulosederivate. Bevorzugte
Cellulosederivate sind Natriumcarboxymethylcellulose und Hydroxyethylcellulose.
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Bei
einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung wird das hydrophile Polymer unter den Alginaten ausgewählt. Ein
Alginat ist bevorzugt das Natrium- und/oder Calciumalginat. Es wurde
festgestellt, dass es besonders günstig ist, wenn das Alginat
aus einem Alginat erzeugt wurde, das Alkalimetallionen, wie Lithiumionen,
Natriumionen oder Kaliumionen und vorzugsweise Natriumionen, oder
Ammoniumionen enthält,
wobei das Alginat einem Ionenaustausch unter Verwendet von Calciumnitrat
unterzogen wird, da dies nicht zum Vorliegen von Chloridionen führt, die
anderenfalls eine Fällung
von Silber in Form von schwerlöslichem
Silberchlorid hervorrufen würden.
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Bei
einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung wird das hydrophile Polymer unter Collagenen oder Fragmenten
davon ausgewählt.
Vorzugsweise wird Schweinecollagen verwendet.
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Bei
noch weiteren Ausführungsformen
der Erfindung wird das hydrophile Polymer unter Glucosaminoglycanen
und Proteoglycanen ausgewählt.
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Bei
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung
ein hydrophiles Polymer, das ein Gel oder ein Xerogel bildet.
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Die
in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zu verwendenden
Polymeren können
in Form eines Polymers vorliegen, das ein Netzwerk eines vernetzten
oder nichtvernetzten hydrophilen Polymers darstellt.
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Bevorzugte
hydrophile Polymere sind wahlweise modifizierte Polysaccharide,
vorzugsweise aus der Gruppe der Cellulosederivate mit verschiedenen
Substituenten. Diese Polymeren sind leicht aus natürlichen Quellen
oder durch synthetische Modifizierung erhältlich. Andere bevorzugte Polymere
sind Polymilchsäure, Hydroxypolyester,
Polyvinylether, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyacrylate, hydrophile
Polyurethane, Polymaleinsäure,
Copolymere von Anhydriden und Polymere natürlichen Ursprungs, wie Glucosaminoglycane,
Collagen, Gelatine und Fibrin oder dergleichen sowie Copolymere
oder Derivate davon.
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Solche
Polymere können
ferner zu einem dreidimensionalen Netzwerk vernetzt sein.
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Die
Konzentration an Silber in einer Zusammensetzung mit einem hydrophilen
Polymer gemäß der Erfindung
beträgt
bevorzugt 0,05 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die Trockensubstanz, und
noch bevorzugter 0,5 bis 5 Gew.-%, bezogen auf die Trockensubstanz.
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Die
Erfindung betrifft darüber
hinaus ein Verfahren zur Herstellung von Zusammensetzungen mit antibakterieller,
antiviraler und/oder fungizider Wirkung, die einen Komplex von Silber
mit einem Liganden enthalten, der ausgewählt ist unter 5,5-disubstituierten
Hydantoinen, bei denen die Substituenten keine konjugierten ungesättigten
Bindungen aufweisen, sowie Barbitursäure und Derivaten davon, bei
dem ein Silbersalz in Wasser gelöst
wird, ein 5,5-disubstituiertes Hydantoin, bei dem die Substituenten
keine konjugierten ungesättigten Bindungen
aufweisen, oder Barbitursäure
oder ein Derivat davon in Wasser gelöst und zu der Lösung des
Silbersalzes bei einem kontrollierten pH-Wert zugegeben wird, worauf
die resultierende Lösung
für einen
Zeitraum von 2 bis 100 Stunden, wahlweise nach Einstellung des pH-Werts
auf einen Wert im Bereich von 7 bis 11, stehengelassen wird, worauf
das resultierende Gemisch isoliert und wahlweise getrocknet und
mikronisiert wird. Die Isolierung kann analog zur üblichen
Isolierung ähnlicher
Verbindungen durchgeführt
werden.
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Die
Zusammensetzung gemäß der Erfindung
kann ohne zwischengeschaltete Trocknung und wahlweise vorgenommene Mikronisierung
verwendet und zum Beispiel direkt zu einem hydrophilen Polymer zugegeben
werden.
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Die
Verbindung bezieht sich darüber
hinaus auch auf eine medizinische Vorrichtung, wie etwa einen Wundverband
oder eine Stomavorrichtung, eine Inkontinenzvorrichtung oder eine
andere Vorrichtung, wie etwa einen Katheter, die eine hydrophile
Beschichtung aufweist; die medizinische Vorrichtung enthält eine
stabilisierte Zusammensetzung mit antibakterieller, antiviraler
und/oder fungizider Wirksamkeit, wobei diese medizinische Vorrichtung
mit einem Komplex von Silber und einem Liganden, der unter 5,5-disubstituierten
Hydantoinen, bei denen die Substituenten keine konjugierten ungesättigten
Bindungen aufweisen, und Barbitursäure und Derivaten davon ausgewählt ist,
beschichtet, imprägniert
oder gemischt ist.
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Eine
Inkontinenzvorrichtung der Erfindung kann ein Urinkondom oder ein
Katheter oder ein Führungsdraht
sein, der eine hydrophile Beschichtung oder einen hydrophilen Kleber
mit Gehalt an einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung aufweist.
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Eine
Stomavorrichtung der Erfindung kann ein Stomabeutel oder ein körperseitiges
Element oder eine beliebige Stomavorrichtung wie etwa ein Verschluss
sein, der eine Verbindung gemäß der Erfindung
enthält.
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Die
Erfindung wird anhand der nachstehenden Ausführungsbeispiele mit mehr Einzelheiten
erläutert, in
denen Ausführungsformen
und Eigenschaften von Zusammensetzungen der Erfindung angegeben
werden. Es ist klar, dass zahlreiche Abwandlungen vorgenommen werden
können,
ohne dass der in den beigefügten Ansprüchen definierte
Rahmen der Erfindung verlassen wird.
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Materialien
und Verfahren
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- 97 %iges 5,5-Dimethylhydantoin (von Aldrich im Handel erhältlich)
- 98 %ige 5,5-Dimethylbarbitursäure (von Fluka im Handel erhältlich)
- Natriumhydroxid (p.a., im Handel von Merck erhältlich)
- Gereinigtes Wasser (entmineralisiertes Wasser, Leitfähigkeit
0,04 μS)
- Polyvinylpyrrolidon – PVP
K90 (von International Speciality Produkts im Handel erhältlich)
- Hypol 2002 (Isocyanat-Präpolymer,
im Handel von Hampshire Chemical, Inc., erhältlich)
- PE 6200, grenzflächenaktives
Mittel (im Handel von BASF erhältlich)
- Silbernitrat-Pulver (Gehalt an reinem Silber 63,5 %, im Handel
von Johnson Matthey erhältlich).
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Synthese von Liganden
zur Komplexbildung mit Silber:
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1-Acetyl-5, 5-dimethylhydantoin:
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25,6
g 5,5-Dimethylhydantoin, 50 g Acetanhydrid und 5 Tropfen konzentrierter
Schwefelsäure
werden 1 h am Rückfluss
gehalten und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Nach Zusatz von 10 ml Ethanol wird der Brei zunächst erhitzt und dann in einem
Eisbad abgekühlt
und filtriert. Der feste Rückstand wird
in 100 ml Ethanol umkristallisiert und getrocknet. Ausbeute 12,3
g (36 %).
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5,5-Diethylhydantoin
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135
g Ammoniumcarbonat, 58,5 g Kaliumcyanid, 525 g gereinigtes Wasser
und 64,5 g 3-Pentanon werden 24 h in einem geschlossenen Gefäß unter
kräftigem
Rühren
auf 75 °C
gehalten. Das Gefäß wird dann in
einem Eisbad abgekühlt,
und das Reaktionsgemisch wird filtriert; die Kristalle werden mit
Eiswasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 45 g (38 %).
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5,5-Dipropylhydantoin:
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27
g Ammoniumcarbonat, 11,7 g Kaliumcyanid, 105 g gereinigtes Wasser
und 17,1 g 4-Heptan werden 24 h in einem geschlossenen Gefäß unter
kräftigem
Rühren
auf 75 °C
gehalten. Das Gefäß wird dann
in einem Eisbad abgekühlt,
und das Reaktionsgemisch wird filtriert; die Kristalle werden mit
Eiswasser gewaschen. Die Kristalle werden in Ethanol gelöst, worauf
3 g Aktivkohle zugesetzt werden; das Gemisch wird 1 h gerührt und dann
filtriert. Das Produkt wird aus Ethanol/gereinigtem Wasser umkristallisiert
und getrocknet. Ausbeute 24,2 g (88 %).
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5-Methyl-5-isobutylhydantoin:
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27
g Ammoniumcarbonat, 11,7 g Kaliumcyanid, 105 g gereinigtes Wasser
und 15,0 g Methylisobutylketon werden 24 h in einem geschlossenen
Gefäß unter
kräftigem
Rühren
auf 75 °C
gehalten. Das Gefäß wird dann
in einem Eisbad abgekühlt,
und das Reaktionsgemisch wird filtriert; die Kristalle werden mit
Eiswasser gewaschen und getrocknet. Die Kristalle werden dann in
100 ml 1M NaOH gelöst
und durch langsamen Zusatz von 20 %iger HNO3 ausgefällt. Das
Gemisch wird filtriert und mit gereinigtem Wasser gewaschen. Der
Feststoff wird in 100 ml gereinigtem Wasser suspendiert, 1 h kräftig gerührt und
dann filtriert und getrocknet. Ausbeute 13,8 g (54 %).
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Test der UV-Lichtstabilität:
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1,5
g Komplex wurden in eine 50 mm-Petrischale aus Pyrexglas gebracht.
Die Petrischale wurde mit einem Deckel von 56 mm aus Pyrexglas mit
einer UV-Durchlässigkeitsgrenze
bei etwa 280 nm abgedeckt und 30 Minuten 100 ml unter eine UV-Lampe
gebracht (UVASPOT, 400/T 450 W Metallhalogenid-Hochdrucklampe, Dr.
K. Hönle
GmbH).
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(1)
vor und (2) nach der Bestrahlung wurde die Farbe mit einer Minolta
CR300-Farbmessvorrichtung (CIE-Lab Colour coordinates) gemessen.
Die Messungen wurden etwa 1 mm oberhalb des Komplexes durchgeführt. Der
Abstand im Farbraum wurde unter Verwendung der folgenden Formel
berechnet:
Dist = √ΔL² + Δa² + Δb², wobei "L", "a" und "b" die CIE-Lab-Farbkoordinaten sind.
-
Löslichkeit von 1:1-Komplexen:
-
Verfahrensweise
zur Bestimmung der Löslichkeit:
250 mg der zu untersuchenden Substanz werden in ein 15 ml-Zentrifugenröhrchen aus
Polypropylen gegeben, worauf 10 ml gereinigtes Wasser hinzugefügt werden.
Das Röhrchen
wird 1 h auf einen Vortex-Mischer
(1500 min–1)
gebracht, wonach das Röhrchen
zentrifugiert wird (3000 min–1/30 min). Das Wasser
wird abdekantiert und verworfen; dann werden weitere 10 ml gereinigtes
Wasser zugegeben. Dies wird zweimal wiederholt; nach der dritten
Zentrifugierung wird die abdekantierte Flüssigkeit filtriert (0,22 mm
PVDF) und mit Salpetersäure
konserviert; die Silberkonzentration wird durch Atomabsorptionsspektroskopie
nach geeigneter Verdünnung
ermittelt.
-
Löslichkeit von 1:X-Komplexen
(wobei X größer als
1 ist):
-
0,15
g 1:1-Komplex wurden in 10 ml einer 0,1M-Lösung des entsprechenden Natriumhydantoinats (wobei
der Ligand in Bezug auf den 1:1-Komplex in einem molaren Überschuss
vorliegt) suspendiert; die Silberkonzentration CAg wird
durch Atomabsorptionsspektroskopie (AAS) mit einem Perkin Elmer
A-Analyst 100-Gerät
nach Filtration und geeigneter Verdünnung bei Umgebungstemperatur
bestimmt. Falls dies zu einer klaren Lösung führt, wird die Löslichkeit
einfach als > 5 000
mg Ag/l angegeben.
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Experimenteller
Teil
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Beispiel 1:
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Bestimmung
der Löslichkeit
von Komplexen von Silber mit verschiedenen Liganden. Die Löslichkeit wurde
wie oben angegeben ermittelt; die Ergebnisse sind in der nachstehenden
Tabelle 1 aufgeführt.
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Tabelle
1 Die
Löslichkeit
wurde als mg Ag/l Wasser bestimmt:
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Beispiel 2: Herstellung
von Silberkomplexen
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Silberhydantoinat:
12 g Hydantoin und 100 ml 1M NaOH werden in 100 ml gereinigtem Wasser
gelöst. 16,3
g AgNO3 in Lösung in 50 ml gereinigtem Wasser
werden langsam unter Rühren
zugegeben. Die Suspension wird 2 h gerührt und dann filtriert. Der
weiße
Feststoff wird in 200 ml gereinigtem Wasser resuspendiert, 2 h gerührt und
dann abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute
19,0 g (96 %).
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Silber-5,5-dimethylhydantoinat:
12,3 g 5,5-Dimethylhydantoin und 4,2 g NaOH werden in 150 ml gereinigtem
Wasser gelöst.
Dann werden 16,3 g AgNO3 in Lösung in
50 ml gereinigtem Wasser langsam unter Rühren zugegeben. Die Suspension
wird 2 h gerührt
und dann filtriert. Der weiße
Feststoff wird in 200 ml gereinigtem Wasser resuspendiert, 2 h gerührt, abfiltriert,
mit Aceton gewaschen und getrocknet.
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Silber-5,5-diethylhydantoinat:
1,87 g 5,5-Diethylhydantoin und 10,0 ml 1M NaOH werden in 20 ml
gereinigtem Wasser gelöst.
Dann werden 1,70 g AgNO3 in Lösung in
10 ml gereinigtem Wasser langsam unter Rühren zugegeben. Die Suspension
wird über
Nacht gerührt
und dann filtriert, worauf mit gereinigtem Wasser und Aceton gewaschen
und getrocknet wird. Ausbeute 2,54 g (97 %).
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Silber-5,5-dipropylhydantoiniat:
2,21 g 5,5-Dipropylhydantoin und 10 ml 1M NaOH werden in 40 ml gereinigtem
Wasser gelöst.
Dann werden 1,70 g AgNO3 in Lösung in
10 ml gereinigtem Wasser langsam unter Rühren zugegeben. Die Suspension
wird über
Nacht gerührt,
worauf filtriert, mit gereinigtem Wasser und Aceton gewaschen, in
50 ml Aceton resuspendiert, filtriert und getrocknet wird. Ausbeute
2,18 g (75 %).
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Silber-5-methyl-5-isobutylhydantoinat:
1,70 g 5-Methyl-5-isobutylhydantoin werden in einem Überschuss
von 25 % NH3 (aq) gelöst, worauf 1,70 g AgNO3 in 20 ml gereinigtem Wasser langsam unter
Rühren zugesetzt
werden. Die Suspension wird über
Nacht gerührt,
wonach das gereinigte Wasser unter vermindertem Druck entfernt wird.
Der Feststoff wird in gereinigtem Wasser suspendiert, abfiltriert,
mit gereinigtem Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute
2,69 g (97 %).
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Silber-1-acetyl-5,5-dimethylhydantoinat:
8, 51 g 1-Acetyl-5, 5-dimethylhydantoin
werden in 55 ml 1M NaOH und 100 ml gereinigtem Wasser gelöst. Dann
werden 8,49 g AgNO3 in 40 ml gereinigtem
Wasser langsam unter Rühren
zugegeben. Die Suspension wird weitere 20 min gerührt, mit
Eis gekühlt
und filtriert, worauf mit kaltem gereinigtem Wasser gewaschen und
getrocknet wird.
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Silberallantoinat:
1,90 g (12 mmol) Allantoin werden in 20 ml destilliertem gereinigtem
Wasser dispergiert, worauf 10,0 ml 1M NaOH unter Rühren bei
Umgebungstemperatur zugegeben werden. Das Allantoin liegt in einem
leichten Überschuss
vor, um eine starke Alkalinität
zu verhindern. 1,70 g Silbernitrat (10 mmol) in gereinigtem Wasser
werden unter kräftigem
Rühren
zugegeben, wobei sich ein weißer
Niederschlag des Silberkomplexes bildet. Dieser wird abfiltriert,
getrocknet und gemahlen.
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Beispiel 3:
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Bestimmung
der relativen Stabilität
der Komplexe gegen UV-Licht
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Silberallantoinat:
Versuche, den Komplex gemäß dem Patent
US 2 336 131 herzustellen,
ergaben ein Produkt, das sich extrem leicht verfärbte (was einen Test der Stabilität gegen
UV-Licht nicht sinnvoll machte), sodass ein modifiziertes Verfahren
durchgeführt
wurde:
1,87 g Allantoin (12 mmol) wurden in 20 ml gereinigtem
Wasser suspendiert, worauf 10,0 ml 1M NaOH (10 mmol) zugegeben wurden.
Dann wurden 1,70 g AgNO
3 (10 mmol) in 10
ml gereinigtem Wasser langsam unter Rühren zugegeben; die Suspension
wurde filtriert, worauf mit gereinigtem Wasser und Aceton gewaschen
und getrocknet wurde, was einen harten Feststoff ergab, der weiß ohne Spuren
einer Verfärbung
war. Der Feststoff wurde in einem Mörser zerkleinert und als solcher
verwendet.
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Die
Ergebnisse der Tests der UV-Stabilität sind in den nachstehenden
Tabellen 2 und 3 aufgeführt:
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Tabelle
2 Visuelle
Bewertung der Komplexe nach UV-Bestrahlung:
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Tabelle
3 Messung
der Farbe mit einem Minolta CR300-Farbmessgerät
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Die
Verbindungen gemäß der Herstellung
in Beispiel 4 wurden auf ihre Stabilität gegen UV-Licht (Wellenlänge >280 nm) geprüft. Die
gemahlenen Pulver wurden in einer 1 mm dicken Schicht in gewöhnlichen
Petrischalen ausgebreitet und 30 Minuten mit dem UV-Licht beleuchtet.
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Die
Ergebnisse zeigen, dass die Verbindungen der Erfindung eine deutlich
bessere Stabilität
gegen Verfärbung
als bekannte Verbindungen aufweisen, das heißt, einen Abstand im CIE-Lab-Farbraum von <25 aufweisen.
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Beispiel 4:
-
Herstellung einer stabilisierten
Silberlösung
(SSS)
-
In
1 l gereinigtem Wasser wurden 79,2 g (0,6 mol) 5-5-Dimethylhydantoin,
17,2 g (0,43 mol) Natriumhydroxid und 34 g (0,2 mol) Silbernitrat
gelöst
(das Silbernitrat und das 5,5-Dimethylhydantoin wurden separat gelöst und gemischt,
wenn die beiden Lösung
klar waren, um eine Fällung
zu vermeiden). Diese Lösung
wurde als stabilisierte Silberlösung
(Stabilised Silver Solution, SSS) bezeichnet. Die Silberkonzentration
in der SSS betrug etwa 2 Gew.-%.
-
Aufgrund
der Stabilität
der SSS ist sie einfach sowohl in feuchte als auch in trockene Wundpflegeprodukte
zur Erzielung von antibakteriellen Wundpflegeverbänden einzubringen.
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In
den nachstehenden vier Beispielen ist nachgewiesen, wie die SSS
in Schäume,
amorphe Hydrogele und Hydrogel-Flachmaterialien eingebracht werden
kann. Es ist einfach, andere Formulierungen zur Herstellung von
Produkten in sämtlichen
3 oben erwähnten
Produktkategorien zu verwenden. Die SSS kann in Produkte nahezu jeder
anderen Produktkategorie eingebracht werden, wie etwa in Filme,
Alginate, Hydrofasern, Gaze, etc.
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Beispiel 5:
-
Einbringen
von SSS in einen Schaum
-
Dieses
Beispiel demonstriert, wie die SSS in ein Schaumprodukt eingebracht
werden kann, das sich zur Behandlung von bakterienbesiedelten Wunden
eignet.
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Beispiel 5A
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Einbringen von SSS in
einen Schaum während
des Schäumprozesses.
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Die
oben hergestellte SSS wurde mit gereinigtem Wasser und PE 6200 gemischt,
um eine homogene Wasserphase für
die Schäumreaktion
zu erzeugen. Das Wasser wurde mit Hypol 2002 gemischt; während das Gemisch
noch flüssig
war, wurde die Flüssigkeit
flächig
ausgebreitet, und das Gemisch wurde zu einem Schaumverband aufsteigen
gelassen. Nach Beendigung der Schäumreaktion (nach etwa 15 Minuten)
wurde das Schaumblatt 10 Minuten bei 110 °C in einem Ofen getrocknet.
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In
der nachstehenden Tabelle 4 ist die Gewichtszusammensetzung der
verschiedenen Bestandteile in Gramm angegeben.
-
Tabelle
4 Zusammensetzung
von erfindungsgemäßen Schaumprodukten
bei Einbringen der SSS während
des Schäumens.
-
Die
resultierenden antibakteriellen Schäume wurden bei 30 kGy sterilisiert.
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Beispiel 5B
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Einbringen
von SSS in einen Schaum nach dem Schäumprozess.
-
Ein
Schaum-Flachmaterial wurde in ähnlicher
Weise wie oben beschrieben hergestellt, jedoch ohne Zusatz der SSS
zu dem Prozess. Die Mengen der verschiedenen Bestandteile sind in
der unten stehenden Tabelle 5 in Gramm angegeben.
-
Tabelle
5 Zusammensetzung
eines ohne Zusatz von Silber beim Schäumprozess hergestellten Schaums
-
Der
oben hergestellte Schaum wurde in Lösungen mit unterschiedlichen
Konzentrationen an SSS (hergestellt durch Mischen der SSS mit unterschiedlichen
Mengen gereinigtem Wasser) eingetaucht, wobei die Flüssigkeit
absorbieren gelassen wurde, bis der Schaum vollständig gesättigt war.
Die Flüssigkeit
wurde dann aus dem Schaum herausgedrückt, wobei 200 % absorbierte
Flüssigkeit
im Vergleich zum Trockengewicht des Schaums zurückblieben. Der Schaum wurde
schließlich
in einem Ofen bei 110 °C
auf einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 10 Gew.-% getrocknet
(15 Minuten). Die Zusammensetzung der SSS/Wasser-Gemische geht aus der nachstehenden
Tabelle 6 hervor.
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Tabelle
6 SSS/Wasser-Gemische
zum Einbringen von Silber in Schaum gemäß der Erfindung.
-
Die
endgültig
erhaltenen bakteriellen Schäume
wurden bei 30 kGy sterilisiert.
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Der
durch Atomabsorption bestimmte Silbergehalt jeder der Schaumproben
geht aus der nachstehenden Tabelle 7 hervor: Tabelle
7
-
Beispiel 6:
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Einbringen von SSS in
ein amorphes Hydrogel
-
Dieses
Beispiel demonstriert, wie die stabilisierte Silberlösung in
ein amorphes Hydrogel zur Behandlung von Wunden eingebracht werden
kann. Es ist auch möglich,
andere Hydrogelformulierungen zu verwenden, um antibakterielle amorphe
Hydrogele zu erzielen. Herstellung eines amorphen Hydrogels gemäß der Erfindung.
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Es
wurde ein Hydrogel durch Mischen der oben hergestellten SSS, PVP
und gereinigtem Wasser in einem Becherglas hergestellt. Die Zusammensetzung
des erhaltenen Hydrogels geht aus der nachstehenden Tabelle 8 hervor.
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Tabelle
8 Zusammensetzung
des erfindungsgemäßen Hydrogels:
-
Nach
vollständiger
Lösung
des PVP wurde die Lösung
in eine Spritze aufgezogen und mit Elektronenstrahlen bestrahlt
(2 × 20
kGy). Nach der Sterilisierung wurde das Gel aus der Spritze herausgedrückt und
lag in Form von Gelpartikeln (als amorphes Gel) vor.
-
Beispiel 7:
-
Herstellung
von Hydrogelplatten, die Diethylhydantoin und Dimethylbarbiturat
enthalten
-
Beispiel 7A
-
Herstellung
einer Diethylhydantoin enthaltenden stabilisierten Silberlösung.
-
Eine
stabilisierte Silberlösung
wurde wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt, wobei jedoch anstelle von
Dimethylhydantoin 5,5-Diethylhydantoin in der gleichen Molmenge
eingesetzt wurde. Die Silberkonzentration betrug 0,25 % anstelle
von 2 Gew.-% (eingestellt mit zusätzlichem gereinigtem Wasser
unter Erzielung des gleichen Molverhältnisses zwischen Silber, Diethylhydantoin
und Natriumhydroxid wie in Beispiel 5).
-
Beispiel 7B
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Herstellung einer Dimethylbarbiturat
enthaltenden stabilisierten Silberlösung
-
Eine
stabilisierte Silberlösung
wurde wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt, wobei jedoch anstelle von
Dimethylhydantoin 5,5-Dimethylbarbiturat in der gleichen Molmenge
eingesetzt wurde. Die Silberkonzentration betrug 0,25 % anstelle
von 2 Gew.-%. Die Menge an Natriumhydroxid wurde auf ein Niveau
eingestellt, bei dem gewährleistet
war, dass das Molverhältnis
zwischen Natriumhydroxid und Silbernitrat gleich 3 war.
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Hydrogelplatten
gemäß der Erfindung
wurden durch Mischen der oben erhaltenen stabilisierten Lösung von
5,5-Diethylhydantoin oder 5,5-Dimethylbarbiturat, PVP und gereinigtem
Wasser in einem Becherglas hergestellt.
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Nach
vollständigem
Lösen des
PVP in der stabilisierten Silberlösung und reinem Wasser wurde
die Lösung
flächig
ausgebreitet (Dicke 5 mm) und mit Elektronenstrahlung bestrahlt
(2 × 20
kGy).
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Die
Zusammensetzungen der Hydrogelplatten ist in der nachstehenden Tabelle
9 aufgeführt.
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Der
Silbergehalt in den Hydrogelplatten betrug etwa 0,2 %.
-
Beispiel 8
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Einbringen von SSS in
ein Alginat-Textilerzeugnis
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Eine
stabilisierte Silberlösung
wurde wie in Beispiel 5 hergestellt, wobei jedoch 63,8 g Wasser,
21,90 g 5,5-Dimethylhydantoin, 4,80 g Natriumhydroxid und 9,50 g
Silbernitrat eingesetzt wurden.
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Diese
Lösung
wurde mit 50 g PEG 600 und 450 g 96 %igem Ethanol versetzt, was
eine End-Silberkonzentration von 1 Gew.-% ergab.
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Stücke von
100 cm2 eines Alginat-Vlieses (Algisite
M von S+N) wurden in der obigen Lösung bis zur Sättigung
eingeweicht (etwa 20 g Lösung
pro Stück)
und wurden dann so ausgedrückt,
dass in den Stücken
5 g der Lösung
verblieben, was 50 mg Silber entspricht.
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Beispiel 9:
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Antimikrobielle
Wirkung
-
Demonstration der antimikrobiellen
Wirkung von Verbindungen gemäß der Erfindung
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Isosensitest-Agarplatten
wurden mit Ps. aeruginosa oder St. aureus inokuliert und 24 h bei
37 °C inkubiert.
Kreisförmige
Stücke
von 10 mm einer Probe einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung wurden
auf die Agarplatten aufgelegt (beim Test des amorphen Hydrogels
wurde ein kreisförmiges
Loch mit einem Durchmesser von 10 mm aus der Agarplatte herausgeschnitten
und mit dem Hydrogel gefüllt).
Nach 24 h wurde die Inhibitionszone gemessen, und die Proben wurden
auf frisch beimpfte und inkubierte Agarplatten übertragen. Die Inhibitionszone
wurde nach weiteren 24 h (entsprechend einer Nutzungsdauer von 48
h) gemessen. Dies wurde für
weitere 24 h wiederholt (was einer Nutzungszeit von 72 h entspricht).
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Die
Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 10 zusammengefasst.
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Tabelle
10 Mikrobielle
Wirkung (Durchmesser der Inhibitionszone in mm)
-
Die
Ergebnisse zeigen, dass Wundpflegeprodukte, die Silberkomplexe der
Erfindung enthalten, über mehr
als 72 Stunden eine antibakterielle Wirksamkeit zeigen.
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Aus
den Beispielen 5A und 5B geht hervor, dass die Gesamtbeladung an
Silber von Einfluss auf die mikrobiellen Eigenschaften ist.