CN102655889B - 具有快速可释放抗菌剂的短时间使用的医学装置 - Google Patents

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Abstract

公开了一种用于提供具有抗菌活性的医学装置的方法，包括以下步骤：提供涂覆有亲水性聚合物的基底材料，所述亲水性聚合物在被润湿时表现出低摩擦；提供包含微量作用金属和亲水性聚合物的化学还原粒子的胶体溶液，所述亲水性聚合物与基底材料的涂层中的亲水性聚合物相同；以及将所述基底材料浸在该溶液中。还公开了一种相应制备的医学装置。通过这种方法，获得抗菌涂层的非常有利的性能。尤其是，在润湿流体中获得相对较低的释放速率，并且在预期应用情形，例如当被插入到尿道中时，获得相对较高的释放速率。

Description

具有快速可释放抗菌剂的短时间使用的医学装置
技术领域
本发明涉及一种医学装置，该医学装置包括基底材料和被布置在所述基底材料的表面的至少一部分上的亲水性表面涂层。该医学装置进一步包括抗菌剂(antibacterialagent)，并且提供所述抗菌剂的有效释放。而且，本发明涉及一种用于生产这样的医学装置的方法。
背景技术
已经知晓，在引入医学装置期间至少在被引入或接触粘膜等的可插入部分的表面上，用亲水性涂层涂覆该医学装置，例如导管，其用于引入到人体空腔如血管、消化器官和泌尿系统中。具有这样的亲水性涂层的一个优点在于，优选在即将引入到人体之前，当与水发生溶胀时它变得极光滑，并由此确保在对组织的损害最小的情况下的基本上无痛引入。
已知大量的方法用于生产亲水性表面涂层。一种已知的亲水性涂覆工艺例如披露在EP0093093中，其中使用异氰酸酯来形成用于将亲水性PVP连接至基底的聚脲网络。而且，EP0217771描述了一种将摩尔渗透压质量浓度增加化合物(重量克分子渗透浓度增加化合物，osmolalityincreasingcompound)加入到这样的亲水性涂层中以改善该涂层的保水性和低摩擦的方法。而且，WO98/58989披露了一种亲水性涂层，该亲水性涂层借助于辐照被交联，并在其内掺入水溶性摩尔渗透压质量浓度增加化合物。
然而，尽管遵守消毒指南等，但是医学装置的使用，尤其是将医学装置引入到天然和人工身体开口中，意味着细菌污染的风险。例如，导尿管的插入和维护引起涉及与导管有关的感染的问题。当医学装置如导管被引入人体空腔中时，正常的人防御屏障会被穿透，这可能导致引入细菌、真菌、病毒、或者组织样或多种组织化细胞(multipleorganizedcell)。例如，尿道感染(UTI)是与使用导尿管(包括用于间歇用途的具有亲水性涂层的亲水性导管)有关的问题。据估计，几乎四分之一的被送进医院的脊髓受损患者在他们住院期间形成有症状的UTI。革兰氏阴性杆菌占几乎60-70％，肠球菌(enterococci)占约25％以及念珠菌物种占约10％的UTI病例。众所周知，作为每日惯例实施间歇尿道导管插入术的个人经常具有有症状的UTI的问题。
为此，并且为了维持医学装置的消毒和清洁，医学装置，如导尿管，可以用抗微生物化合物涂覆以防止细菌感染。例如，US2006/0240069披露了使用至少一种有机酸的盐，并且优选苯甲酸盐或山梨酸盐，作为抗微生物剂。而且，WO00/09173披露了一种具有抗细菌、抗病毒和/或抗真菌活性的稳定化组合物，其特征在于它包含银化合物。光稳定化银组合物可以被引入到导管或类似医学装置中。
许多年来，银和银盐已被用作抗微生物剂。银盐、胶体和络合物也已被用来防止以及控制感染。例如，胶体金属银已被局部地用于结膜炎、尿道炎和阴道炎。还已经发现其他金属，如金、锌、铜和铈单独和与银组合地具有抗微生物性能。这些和其他金属已被证实即使以微小量也提供抗微生物作用，一种被称为“微量作用(oligodynamic)”的性能。
医学装置的其他实例披露在US7378156和EP1688470中，所述医学装置具有亲水性涂层、和被布置为单独层或被引入到亲水性层中的抗微生物组合物如银。
然而，使用微量作用金属作为医学装置中的抗微生物剂和抗菌剂的已知方法的问题在于，很难控制微量作用金属离子的释放。如果释放速率太低，则抗菌性能将不充分，同时，太高的释放速率对于患者可能不舒适，甚至有害，并且还导致更昂贵的产品。另外，太高的释放速率会导致润湿溶液中的微量作用化合物的大量损失，再次导致在期望应用情形中不充分的抗菌性能。因此，需要上述类型的改进医学装置，其中微量作用金属离子的释放速率可以更精确地被控制。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供一种医学装置和一种生产这样的医学装置的方法，其使得能够改善抗微生物剂或抗菌剂的释放速率的控制，并由此减轻之前已知的方案的上述问题。
利用根据所附权利要求的医学装置和方法实现了这个目的。
根据本发明的第一方面，提供了一种用于提供具有抗菌活性的医学装置的方法，所述方法包括以下步骤：
提供涂覆有亲水性聚合物的基底材料(substratematerial)，所述亲水性聚合物在被润湿时表现出低摩擦；
提供包含微量作用金属和亲水性聚合物的化学还原粒子(chemicallyreducedparticle)的胶体溶液，所述亲水性聚合物与基底材料的涂层中的亲水性聚合物相同；以及
将所述基底材料浸在该溶液中。
本发明的发明人已令人惊讶地发现，通过将经涂覆的基底浸在包含微量作用金属和亲水性聚合物的化学还原粒子的胶体溶液中，其中该亲水性聚合物与基底材料的涂层中的亲水性聚合物相同，在涂层中获得高浓度的微量作用金属和亲水性聚合物的胶体粒子。而且，已发现，在医学装置的后续使用中，如在将导尿管插入尿道中时，当涂层处于被润湿状态时，所述粒子的释放非常有效，允许大部分的粒子在相对较短时间内被释放。由此，释放大部分粒子并有效地作为抗菌剂起作用。释放的粒子在释放后的大量时间里还继续是活性的。因而，当被用于例如用于间歇导管插入术的导尿管时，即使在导尿管被抽回时，释放的粒子也将保留在尿道和膀胱中，从而还在导管插入术之间提供抗菌效果。
由此，有可能对于预期应用有效地调整医学装置的抗菌性能，以及优化抗菌效果，同时有效地防止对于患者可能有害的抗菌离子的任何过度释放。
不期望受任何理论的束缚，认为根据本发明，银从医学装置的非常有效释放的原因至少部分地是由于通过小胶体粒子提供的极大接触表面积，以及将这些粒子保持到该医学装置的涂层的相对宽松结合。
胶体溶液中的亲水性聚合物充当稳定剂，限制胶体粒子的生长至期望尺寸。而且，所得到的胶体粒子将包含亲水性聚合物。认为该亲水性聚合物由此在粒子上形成外层，即，如同金属内容物的包封一样。在胶体粒子上包含亲水性聚合物还提供对医学装置的亲水性涂层的极好粘附性，同时在浸渍之后在涂层中提供高浓度的胶体粒子以及在粒子和涂层之间的相对宽松连接，其使得能够实现在后续应用期间这些粒子和离子的快速且可靠的释放。
在本申请的上下文中，“胶体溶液”被理解为其中粒子以使它们在整个溶剂中均匀分散并维持均质外观的小粒度存在的溶液。然而，与被完全溶解的溶液不同，被分散物质的粒子仅仅悬浮在混合物中。“胶体溶液”也可以被称为“胶体系统”。胶体粒子优选具有大约1至200纳米的直径。这样的粒子通常对于光学显微镜是不可见的，尽管它们的存在可以间接地从光散射或使用超倍显微镜或电子显微镜加以确认。
本申请中，“微量作用金属”是指即使以微量存在也具有抗微生物或抗菌性能的任何金属。这样的微量作用金属的实例是银，例如以银盐、胶体和络合物的形式，以及其他金属，如金、锌、铜和铈。
抗菌层的微量作用金属优选包括银。银离子具有良好记载的且有效的抗菌效果，并且也已发现借助于合适厚度的上部亲水性层是可充分控制的。因为粒子包含结晶银，所以在粒子释放之后银离子从这些粒子的释放将继续大量时间。
亲水性表面涂层的亲水性聚合物优选是以下中的至少一种：聚乙烯基化合物类，聚内酰胺类，尤其是例如聚乙烯基吡咯烷酮类，多糖类，尤其是肝素，葡聚糖，黄原胶，衍生多糖类，羟丙基纤维素，甲基纤维素，聚氨酯类，聚丙烯酸酯类，聚羟基丙烯酸酯类，聚甲基丙烯酸酯类，聚丙烯酰胺类，聚环氧烷类，尤其是聚环氧乙烷类，聚乙烯醇类，聚酰胺类，聚丙烯酸，前面提及的聚合物的共聚物类，乙烯基化合物类和丙烯酸酯类或酸酐类的共聚物，乙烯基吡咯烷酮和丙烯酸羟乙基甲酯的共聚物类，聚乙烯基吡咯烷酮的阳离子共聚物类以及聚甲基乙烯基醚和马来酸酐(maleinicacid)的共聚物。优选地亲水性表面涂层包含在用润湿液体润湿时获得显著降低的表面摩擦力的亲水性聚合物。最优选地，亲水性表面涂层包含聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。
胶体溶液的提供优选包括在溶剂中混合微量作用金属盐连同还原剂和亲水性聚合物。
当微量作用金属是银时，微量作用金属盐优选选自由AgNO3、CH3CO2Ag、CH3CH(OH)CO2Ag、AgClO4、AgSO4、Ag2O3、AgBF4、AgIO3、AgCl、AgI和AgBr组成的组。最优选地，微量作用金属盐是硝酸银。
溶剂优选是水和/或乙醇。最优选地，溶剂是水，因为它易于使用且不留下有害残余物等，并且也是非常成本有效的。然而，可替代溶剂也是可行的，如甲醇或二氯甲烷。
还原剂优选选自由硼烷、一氢化铜、二硼烷、氢化二异丁基铝、抗坏血酸、二甲基硫醚硼烷(dimethylsulfideborane)、甲醛、甲酸、肼、异丙醇、氢化铝锂、四氢铝酸锂(lithiumtetrahydridoaluminate)、镍、硼氢化镍、草酸(oxalycacid)、聚甲基氢硅氧烷(polymethylhydrosiloxane)、双(2-甲氧乙氧基)氢化铝钠、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、连二亚硫酸钠、四氢硼酸钠、三乙酰氧基硼氢化钠、三丁基锡烷(tributylstannane)、氢化三丁基锡(tributyltinhydride)、三氯硅烷、三苯基膦、亚磷酸三苯酯(triphenylphosphite)、三乙基硅烷、三(三甲基甲硅烷基)硅烷和硼氢化钠组成的组。最优选地，还原剂是抗坏血酸。
亲水性聚合物优选是以下中的至少一种：聚乙烯基化合物类，聚内酰胺类，尤其是例如聚乙烯基吡咯烷酮类，多糖类，尤其是肝素，葡聚糖，黄原胶，衍生多糖类，羟丙基纤维素，甲基纤维素，聚氨酯类，聚丙烯酸酯类，聚羟基丙烯酸酯类，聚甲基丙烯酸酯类，聚丙烯酰胺类，聚环氧烷类，尤其是聚环氧乙烷类，聚乙烯醇类，聚酰胺类，聚丙烯酸，前面提及的聚合物的共聚物类，乙烯基化合物类和丙烯酸酯类或酸酐类的共聚物，乙烯基吡咯烷酮和丙烯酸羟乙基甲酯的共聚物，聚乙烯基吡咯烷酮的阳离子共聚物以及聚甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物。最优选地，亲水性聚合物是聚乙烯基吡咯烷酮。
亲水性涂层优选形成聚脲网络，并且最优选地，聚脲网络被布置成与基底中的活性氢基团形成共价键。可替换地，亲水性涂层与基底中的活性氢基团形成酯键或环氧键。
根据一个实施方式，基底材料的涂层可以通过包括以下步骤的工艺制成：相继地首先向基底的表面施加包含0.05至40％(重量/体积)的异氰酸酯化合物的溶液，之后是含有0.5至50％(重量/体积)的聚乙烯基吡咯烷酮的溶液，以及在高温下固化。
然而，其他亲水性涂层也是可行的，如包含直接交联于基底的亲水性聚合物的涂层。交联可以借助于辐照，例如通过电子束或UV光而实现。
本发明特别适用于导管，以及具体地导尿管，并且最优选地适用于间歇、短时间使用的导尿管。术语“短期使用”表示时间上有限的使用，尤其是限制为低于15分钟，优选低于10分钟，并且最优选低于5分钟的时期。
然而，该生产方法还可用于许多其他类型的具有亲水性涂层的医学装置。因此，根据本发明的方法不局限于导尿管。本发明可以应用的这样的其他医学装置的实例是血管导管和其他类型的导管，内窥镜和喉镜，用于喂食、或引流或气管内应用的管，避孕套，伤口敷料，隐形眼镜，植入物，体外血液导管，膜例如用于透析的膜，血液过滤器和用于循环辅助的装置。
本发明可用于广泛的各种各样的不同基底材料。然而，优选地，基底由聚合物材料制成。基底可以例如包括以下中的至少一种：聚氨酯类，胶乳橡胶，硅橡胶，其他橡胶，聚氯乙烯(PVC)，其他乙烯基聚合物类，聚酯类，聚丙烯酸酯类，聚酰胺类，聚烯烃类，热塑性弹性体类，苯乙烯嵌段共聚物类(SBS)、或聚醚嵌段酰胺(PEBA)。
涂覆溶液可以进一步包含溶解的摩尔渗透压质量浓度增加化合物，如氯化钠。其他摩尔渗透压质量浓度增加化合物如脲以及在EP0217771中提及的摩尔渗透压质量浓度增加化合物也是可行的，所述文献通过引用结合于此。另外地或可替换地，也可以在润湿流体中提供摩尔渗透压质量浓度增加化合物。
根据本发明的另一方面，提供了一种具有抗菌活性的医学装置，包括基底材料和被布置在所述基底材料的表面的至少一部分上的亲水性聚合物表面涂层，所述亲水性聚合物在被润湿时表现出低摩擦，其中所述涂层进一步包含微量作用金属和亲水性聚合物的胶体粒子，所述亲水性聚合物与基底材料的涂层中的亲水性聚合物相同。
借助于本发明在后面的方面，可获得在关于所提及的第一方面和实施方式中描述的类似优点和具体实施方式。
本发明的这些和其他方面根据参照下文描述的实施方式将是明显的并进行详尽说明。
具体实施方式
在以下的详细描述中，将描述本发明的优选实施方式。然而，应当理解，不同实施方式的特征在这些实施方式之间可互换并且可以以不同方式进行组合，除非有任何其他具体指明。亲水性医学装置可以用于许多不同目的，以及用于插入到各种类型的身体空腔中。然而，以下讨论具体涉及优选的应用领域，导尿管，尽管本发明不局限于特定类型的导管或者甚至这种特定类型的医学装置。本领域技术人员应当理解，本发明的发明构思不局限于任何特定类型的装置，而是可以用于不同类型的医学装置。
在导管情况下，细长管的至少一部分形成待通过使用者的身体开口(如导尿管情形中的尿道)插入的可插入长度。在亲水性导管的上下文中，可插入长度通常是指涂覆有亲水性材料例如PVP并且可插入到患者的尿道中的细长管的长度。通常，这对于女性患者为80-140mm而对于男性患者为200-350mm。
导管的细长轴(elongateshaft)/管由基底材料制成。基底可以由任何聚合物材料制成，这在本技术领域是熟知的并且所述亲水性聚合物粘附于其上，所述亲水性聚合物如聚氨酯类、胶乳橡胶、其他橡胶、聚氯乙烯、其他乙烯基聚合物类、聚酯类和聚丙烯酸酯类。然而，优选地，基底由包括聚烯烃的共混聚合物和具有带活性氢基团的分子的组合物(并且优选地具有带活性氢基团的分子的组合物)制成。聚烯烃可以包含选自以下组中的至少一种聚合物：聚乙烯，聚丙烯，和苯乙烯嵌段共聚物(SBS)。具有带有活性氢基团的分子的组合物可以是具有经由氮而键接于聚合物的活性氢基团的聚合物，如聚酰胺或聚氨酯。
亲水性涂层被布置在形成导管轴的基底的至少一部分上，以及上述抗菌涂覆层的顶部上。亲水性聚合物涂层可以包含选自以下的材料：聚乙烯基化合物类，多糖类，聚氨酯类，聚丙烯酸酯类或乙烯基化合物类和丙烯酸酯类或酸酐类的共聚物，特别是聚环氧乙烷，聚乙烯基吡咯烷酮，肝素，葡聚糖，黄原胶，聚乙烯醇，羟丙基纤维素，甲基纤维素，乙烯基吡咯烷酮和丙烯酸羟乙基甲酯的共聚物或聚甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物。优选地亲水性聚合物是聚乙烯基吡咯烷酮。
现在将更详细地公开一种用于涂覆基底的优选方法。细长轴的外表面优选用稳定的亲水性涂层涂覆，相继地首先通过向基底的表面施加包含0.05至40％(重量/体积)的异氰酸酯化合物的溶液，之后是含有0.5至50％(重量/体积)的聚乙烯基吡咯烷酮的溶液，并在高温下固化。异氰酸酯溶液可以有利地包含0.5至10％(重量/体积)的异氰酸酯化合物，并且可以优选地包含1至6％(重量/体积)的异氰酸酯化合物。一般地，异氰酸酯溶液仅需要短暂地(例如5至60s)接触所述表面。
向基底表面施加异氰酸酯溶液导致产生在基底表面上形成的具有未反应的异氰酸酯基团的涂层。然后向基底表面施加聚乙烯基吡咯烷酮溶液，导致形成亲水性聚乙烯基吡咯烷酮-聚脲共聚体涂层。这种亲水性涂层的固化使异氰酸酯化合物结合在一起而形成结合亲水性聚乙烯基吡咯烷酮的稳定的非反应性网络。有利地，固化在含水气体例如环境空气存在下发生，以使异氰酸酯基团能够与水发生反应从而生成胺，该胺与其他异氰酸酯基团快速反应而形成脲交联。而且，该方法可以包括以下步骤：在施加聚乙烯基吡咯烷酮溶液之前蒸发异氰酸酯溶液的溶剂以及在固化亲水性涂层之前蒸发聚乙烯基吡咯烷酮溶液的溶剂。这可以例如通过空气干燥来完成。
异氰酸酯化合物优选每个分子包含至少两个未反应的异氰酸酯基团。异氰酸酯可以选自2，4-甲苯二异氰酸酯和4，4’-二苯甲烷二异氰酸酯，或氰尿酸酯型的1，6-己二异氰酸酯和甲苯二异氰酸酯的五聚体，或三聚的1，6-己二异氰酸酯缩二脲或它们的混合物。
用于异氰酸酯化合物的溶剂优选是不与异氰酸酯基团发生反应的溶剂。优选的溶剂是二氯甲烷，但也可以使用例如乙酸乙酯、丙酮、氯仿、甲乙酮和二氯化乙烯。
为了缩短所需的反应时间和固化时间，可以添加用于异氰酸酯固化的合适催化剂。这些催化剂可以被溶解在异氰酸酯溶液中或者聚乙烯基吡咯烷酮溶液中，但优选溶解在聚乙烯基吡咯烷酮中。不同类型的胺尤其有用，例如二胺，而且例如三乙二胺。优选地，采用在用于涂层的干燥和固化温度下是可挥发的并且此外是非毒性的脂肪胺。合适胺的实例是N，N′二乙基乙二胺、六亚甲基二胺、乙二胺、对二氨基苯、1，3-丙二醇-对氨基苯甲酸二酯和二氨基双环辛烷。
使用的聚乙烯基吡咯烷酮优选具有104至107的平均分子量，最优选的平均分子量为约105。具有这样的分子量的聚乙烯基吡咯烷酮可商购获得，例如以商标(BASF)获得。可以使用的用于聚乙烯基吡咯烷酮的合适溶剂的实例是二氯甲烷(优选的)、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、甲乙酮和二氯化乙烯。溶液中聚乙烯基吡咯烷酮的比例优选为0.5至10％(重量/体积)并且最优选为2至8％(重量/体积)。溶液中的聚乙烯基吡咯烷酮通过浸渍、喷雾等施加短时期，例如5至50秒时期。
涂层的固化优选在50至130℃的温度下实施，例如在烤箱中，达5至300min的持续时间。
然而，也可以使用其他类型的亲水性涂层，如借助于UV或电子束辐照交联的涂层。
包括微量作用金属(优选银)以及与涂层中相同的亲水性聚合物的胶体粒子被进一步掺入到涂层中。优选地，这些胶体粒子在基底上形成涂层之后引入，并且最优选地借助于将经涂覆的医学装置浸在胶体溶液中。
胶体溶液优选通过在溶剂中混合微量作用金属盐连同还原剂和亲水性聚合物进行制备。
当微量作用金属是银时，微量作用金属盐优选选自由AgNO3、CH3CO2Ag、CH3CH(OH)CO2Ag、AgClO4、AgSO4、Ag2O3、AgBF4、AgIO3、AgCl、AgI和AgBr组成的组。最优选地，微量作用金属盐是硝酸银。溶剂优选是水和/或乙醇。还原剂优选是抗坏血酸(C6H8O6)。
优选地，当包含100重量份的微量作用金属如银，并且尤其是硝酸银时，胶体溶液进一步包含对应的相对量(即相对于微量作用金属)的20-100重量份的亲水性聚合物，并且尤其是PVP，并且更优选50-100重量份，且最优选75-85重量份。仍进一步地，胶体溶液优选包含对应的相对量的0.01-10重量份的还原剂，并且尤其是抗坏血酸，且更优选0.1-10重量份，并且最优选0.3-0.7重量份。
涂层也可以包含摩尔渗透压质量浓度增加化合物，如例如在EP0217771中教导的。例如，亲水性涂层可以含有摩尔渗透压质量浓度增加化合物，例如选自钠和钾氯化物、碘化物、柠檬酸盐和苯甲酸盐中的无机盐。另外或可替换地，也可以在润湿流体中提供摩尔渗透压质量浓度增加化合物。
实验结果1
在第一系列实验中，利用材料聚丙烯、聚乙烯聚酰胺和苯乙烯-乙稀/丁烯-苯乙烯共聚物(通常以商标Meliflex销售)的组合的基底材料来制备导管。
基底用亲水性涂层涂覆。更具体地，使用一种本身已知的涂覆工艺，其中使用异氰酸酯来形成用于结合PVP的聚脲网络。更具体地，根据比较例的涂层制备如下，即通过将基底在包含二异氰酸酯(其被溶解在二氯甲烷中至2％的浓度(重量/体积))(称为DesmodurIL)的底漆溶液中浸渍15秒。之后导管在环境温度下干燥60秒，然后在含有7％(重量/体积)的溶解在二氯甲烷中的聚乙烯基吡咯烷酮(PVPK90)的溶液中浸渍3秒。然后允许导管在35℃下冲洗30分钟，接着在80℃下固化60分钟，最后允许冷却至室温并在水中进行漂洗。
之后，经涂覆的导管被浸渍在包含胶体银粒子的胶体溶液中。为此，使用不同的胶体溶液，具有不同浓度的银、各种尺寸的胶体银粒子等。将导管在胶体溶液中浸5分钟，随后在85℃下干燥5小时。
接着，包装导管并通过以最小25kGy的累积剂量(productdose)的辐照进行消毒。
利用不同量的三种不同溶液来制备胶体溶液，其中所述(不同)溶液是：
●溶液1：在500ml软化水中的0.009g抗坏血酸(0.1mM)
●溶液2：在580.5ml软化水中的0.198gAgNO3(2mM)
●溶液3：在292.5ml软化水中的62gPVP(K30)(5mM)。
溶液3和溶液2首先被混合在一起，并进行搅拌和加热。当混合溶液达到某个温度时，加入规定量的溶液1。对于各种胶体溶液的制备，在不同温度以及以不同的量添加溶液1(0.1mM)。
基于利用紫外-可见光谱法的测量结果，计算胶体银粒子的浓度和所得到的胶体溶液的胶体粒子的尺寸。还计算来自硝酸银的银被转化成胶体粒子的程度。
利用模拟对于导尿管的真实应用情形的方法来测试抗菌活性。由此，首先使导管在润湿液中润湿30秒。然后，将导管浸在含细菌溶液中，所述含细菌溶液模拟含有细菌的尿。更具体地，该溶液以103CFU/ml的浓度含有大肠杆菌(E.coli)。这里CFU代表菌落形成单位。随后，将其中浸渍导管的溶液在37℃下孵育4小时(模拟导管插入术之间的时间间隔)。然后作为CFU/ml测量细菌的浓度并与起始浓度进行比较。
在第一系列的实验中，利用全部(580.5ml)的溶液2、全部(292.5ml)的溶液3、以及50ml的溶液1来制备胶体溶液。如下表1中呈现的，在不同温度下添加溶液1：
表1：当添加抗坏血酸时温度的变化
根据表1呈现的测量结果，可以得到以下观察结论：
●在室温下没有胶体银粒子形成。
●然而，将这些溶液在室温下混合和后续加热导致形成胶体粒子。
●胶体粒子的尺寸基本上与加热至90和95℃的溶液相同，与加热是在添加还原剂(抗坏血酸)之前或之后进行无关。
●加热至80℃导致产生更大的胶体粒子，并且加热至60℃导致产生还更大的粒子。
●因此，推断较低温度生成较大粒子，以及所得到的粒径可以通过控制温度加以控制。
●相比于较低温度，在较高温度下形成更大量的胶体粒子。
●相比于在混合后进行加热，当在添加还原剂(抗坏血酸)之前进行加热时，显著更高程度的可用银形成胶体粒子。
●较高混合温度提供更高程度的可用银被转化成胶体粒子。
所有这些溶液A2-A6的抗菌效果在大肠杆菌上进行测试，并且发现具有优异的抗菌活性。
在以上讨论的工艺中的溶液A3和A5被进一步用于导管的制备。
还分别在1分钟和6分钟之后测试这些导管的保水性。将该保水性与以上述方式但没有将导管浸到任何抗菌溶液的额外步骤所制得的导管进行比较。这些测量的结果为，所有导管具有足够的保水能力。浸在溶液A3中的导管的保水性基本上等于没有被浸在任何抗菌溶液中的参照导管。在溶液A5中浸渍的导管的保水性稍低，但仍足以用作导尿管。
在大肠杆菌上测试这些导管的抗菌活性。作为比较，测试没有被浸在抗菌溶液中的参照导管。当使用参照导管时，溶液(合成尿)中细菌的浓度从初始的约1*103CFU/ml增加至3.9*105。当使用根据本发明的导管，这里是浸在溶液A3和溶液A5中的导管时，溶液中的细菌浓度从初始的约103logCFU/ml降低至低于101logCFU/ml(检测限以下)。因此，在根据本发明制备的导管中获得显著的抗菌活性。而且，在这方面，在用溶液A3制备的导管和用溶液A5制备的导管之间没有观察到差异。
而且，对分别用溶液A3和A5制备的导管中的银的总量、以及分别在合成尿和磷酸缓冲液中释放的银的量进行分析。这里，将相同导管首先浸在磷酸缓冲液中(模拟对导管的初始活化/润湿步骤)，之后浸在合成尿中(模拟导管的后续应用，当它们被引入到患者的尿道时)。使用后保留在导管上的银的量对应于使用前的银的总量减去释放到磷酸缓冲液中的银的量和释放到合成尿中的银的量。导管首先在磷酸缓冲液中浸30秒，这对应于对于亲水性导尿管的典型推荐润湿时间，之后在合成尿中浸5分钟，这对应于对于间隙导尿管的导管插入的典型持续时间。结果在下表2中呈现：
表2：银从导管的释放
从表2呈现的测量结果，可以得到以下观察结论：
●对于用溶液A3制备的导管，导管中的银的总量较高。
●对于用溶液A5制备的导管，银的释放速率较高。
●对于两种导管，获得在合成尿和磷酸缓冲液中银的极高释放速率。
在第二系列的实验中，利用580.5ml的溶液2、292.5ml的溶液3、以及不同量的溶液1(参见下表3)来制备胶体溶液。在95℃的温度下添加溶液1。
表3：使用的还原剂(抗坏血酸)的量的变化
依照在J.Yguerabide和E.Yguerabide在AnalyticalBiochemistry(分析生物化学)262，157-176(1988)中的论文“Light-ScatteringSubmicroscopicParticlesasHighlyFluorscentAnalogsandTheirUseasTracerLabelsinClinicalandBiologicalApplications(作为高度荧光模拟物的光散射亚微粒子以及它们作为临床和生物学应用中的跟踪标记物的用途)”中提出的方法，进行胶体粒子的数量的计算。
从表3中呈现的测量结果，可以获得以下观察结论：
●使用较大量的抗坏血酸导致产生更大的胶体粒子。
●因此，推断所得到的粒径可以通过控制所使用的还原剂(抗坏血酸)的量加以控制。
●较大量的还原剂(抗坏血酸)提供可用银的更大程度地被转化成胶体粒子。
●当使用50ml以上的溶液1时，显著更高程度的可用银形成胶体粒子。
总之，这些实验表明，胶体粒子的尺寸可以通过控制合成程序的温度、和/或添加的还原剂的量进行控制。而且，明显的是，即使在相对较低温度下也可以进行合成。认为甚至可以使用低于60℃的温度。较低温度提供更快的合成，这使得生产是更成本有效的。
实验结果2
在第二系列实验中，以上使用的稳定化剂，即PVP(其是与导管的亲水性涂层中使用的亲水性聚合物相同的亲水性聚合物)，相对于另一种常用的稳定化剂，即聚丙烯酸(PAA)进行测试。
以与以上在标题实验结果1下讨论的相同方式再次制备导管。
之后，经涂覆的导管被浸在包含胶体银粒子的胶体溶液中。为此，使用不同的胶体溶液，已经分别利用PVP和PAA制备。
随后，包装导管并以最小25kGy的累积剂量通过辐照进行消毒。
具有PVP的胶体溶液C利用以下制备：
●溶液1C：在50ml软化水中的0.0009g抗坏血酸(0.1mM)
●溶液2C：在580.5ml软化水中的0.198gAgNO3(2mM)
●溶液3C：在292.5ml软化水中的0.162gPVP(K30)(5mM)。
首先将溶液3C和溶液2C混合在一起，并进行搅拌和加热。当混合溶液达到95℃的温度时，添加50ml的溶液1C。
为了更好地适合PAA，稍微不同地制备具有PAA的胶体溶液D，使用：
●溶液1D：在1000ml软化水中的0.0352g抗坏血酸(0.2mM)
●溶液2D：在40ml软化水中的0.034gAgNO3(5mM)
●溶液3D：在20ml软化水中的0.206gPAA(0.05M)。
首先将溶液3D和溶液2D混合在一起，并进行搅拌和加热。当混合溶液达到97℃的温度时，逐滴缓慢地添加溶液1D。
在溶液C和溶液D中进行浸渍情况下，使用5分钟和30分钟两种浸渍时间。
作为参照，使用以上述相同方式但没有被浸在任何抗菌溶液中而制备的导管。
对于上述制得的导管，以与以上在标题实验结果1下讨论的相同方式测试抗菌效果。结果在下表4中呈现：
表4：在不同稳定化剂下的抗菌活性
而且，对于相同导管，分别对银的总量以及释放到合成尿和磷酸(盐)缓冲液中的银的量进行分析。这里，首先将相同导管浸在磷酸缓冲液中(模拟对于导管的初始活化/润湿步骤)，之后浸在合成尿中(模拟导管的后续应用，当它们被引入到患者的尿道中时)。使用后保留在导管上的银的量对应于使用前的银的总量减去释放到磷酸缓冲液中的银的量和释放到合成尿中的银的量。首先将导管在磷酸缓冲液中浸30秒，这对应于对于亲水性导尿管的典型推荐润湿时间，之后在合成尿中浸5分钟，这对应于对于间歇导尿管的导管插入术的典型持续时间。结果在下表5中呈现：
表5：银从导管的释放
从表4和表5中呈现的结果，可以推导以下：
●通过使用溶液D(含有PAA)制备的导管具有极低量的银。因此，银从所述导管的释放速率还非常低，并且几乎注意不到抗菌效果。
●相反，依照本发明制备的溶液，其中与导管的涂层中使用的相同亲水性聚合物被用作抗菌溶液中的稳定化剂，导管中的银的量显著更好。而且，银从所述导管的释放速率、以及抗菌效果还显著得到改善。
另外，上述导管，在对保水性进行测试的情况下，并且其中发现具有大致同等的良好保水能力。
实验结果3
在第三系列实验中，使用另一类型的涂层。这里，导管被提供有共价交联的PVP涂层。
其中使用与上述相同的导管基底。
导管的涂层通过首先将导管基底浸在包含1.5％聚氨酯丙烯酸酯(urethaneacrylate)、3％PVP和0.18％艳佳固(irigacure)(溶解在99.7％乙醇中)的溶液中而提供。然后导管被干燥并用UV辐射进行辐照。然后将导管浸在第二溶液中，其中提供胶体银粒子。第二溶液由1/2抗菌胶体溶液、以及1/2涂层形成溶液构成。该涂层形成溶液包含5％PVP和0.1％二苯基甲酮(bensofenon)(溶解在99.7％乙醇中)。利用包含0.3mM抗坏血酸的溶液、包含1mMAgNO3的第二溶液、以及包含1.3mMPVP(K30)的第三溶液来制备胶体溶液E。以与以上在标题实验结果2下讨论的相同方式进行胶体溶液的制备，其中唯一不同在于乙醇被用作溶剂来代替水。在浸在第二溶液中之后，导管被再次干燥和UV辐照。这导致产生共价交联的涂层。
随后，包装导管并通过以最小25kGy的累积剂量辐照进行消毒。
作为参考，使用以相同方式制备的导管，但其中第二浸溶液仅含有涂层形成溶液。
对于上述制备的导管，以以上在标题实验结果1下讨论的相同方式测试抗菌效果。结果在下表6中呈现：
表6：共价交联的涂层
而且，对于相同导管，分析银的总量。结果在下表7中呈现：
表7：银从导管的释放
从表6和表7中呈现的结果，可以推导以下：
●对于提供有共价交联的涂层的导管，也获得足够的抗菌效果。
实验结果4
对于第四系列实验，本发明的抗菌涂层与两种其他类型的抗菌亲水性涂层进行比较。
对于这些实验，利用与以上关于之前讨论的实验所述的相同基底材料来制备所有导管。
作为比较例(比较例1)，首先将导管基底用抗菌涂层涂覆。基本上如在US5395651和US5747178中披露的那样施加涂层。因此，基底首先用铬酸进行预处理，然后通过将基底浸在含有0.01-0.2克/升的含锡离子的盐(溶解在酸化的软化水中)的稀活化溶液中进行活化。在这种处理之后，基底在软化水中进行漂洗。之后，将基底浸在包含有效量不超过0.10克/升的含银盐(并且更具体地硝酸银)、还原剂和沉积控制剂的沉积溶液(depositionsolution)中。在沉积之后，经涂覆的基底从沉积溶液中取出并在软化水中进行漂洗。最后，将基底浸在包含0.001-0.1克/升的铂和金盐在稀酸中的稳定化溶液中。在稳定化处理之后，基底再次在软化水中进行漂洗，随后进行干燥。
在抗菌涂层的上部上，以以上在标题试验结果1下讨论的相同方式施加亲水性涂层，其中使用异氰酸酯来形成用于结合PVP的聚脲网络。
依照比较例1制备的这些导管在这里与如上所述利用溶液C(5min)、C(30min)和E制备的本发明实施例进行比较。
对于如上所述制备的导管，以以上在标题实验结果1下讨论的相同方式测试抗菌效果。结果在下表8中呈现：
导管 从起始浓度的增长
比较例1 -2.34
溶液C(5min) -2.85
溶液C(30min) -2.92
溶液E -0.98
表8：不同类型的抗菌涂层之间的比较
而且，对于相同导管，以及用溶液A3和A5制备的导管，分别对银的总量和已经释放到合成尿和磷酸缓冲液中的银的量进行分析。如前所述，将相同导管首先浸在磷酸缓冲液中(模拟用于导管的初始活化/润湿步骤)，之后浸在合成尿中(模拟导管的后续应用，当它们被引入到患者的尿道中时)。使用后保留在导管上的银的量对应于使用前的银的总量减去释放到磷酸缓冲液中的银的量和释放到合成尿中的银的量。导管首先在磷酸缓冲液中浸30秒，这对应于用于亲水性导尿管的典型推荐润湿时间，之后在合成尿中浸5分钟，这对应于用于间歇导尿管的导管插入术的典型持续时间。结果在下表9中呈现：
表9：不同类型的抗菌涂层之间的进一步比较
基于表9中呈现的数据，计算以下相对的浸渍前导管中的银的量、释放到磷酸缓冲液中的银的量、释放到合成尿中的银的量以及在浸渍后保留在导管中的银的量(下表10)：
表10：不同类型的抗菌涂层之间的进一步比较
从表8、9和10中呈现的结果，可以推断以下：
●导管的抗菌活性对于所有讨论的替代方案都足够良好。
●然而，利用形成聚脲网络的亲水性涂层制备的本发明实施例比所有其他实施例表现出显著更好的抗菌活性。
●根据本发明制备的导管中的银的量相对较低。
●通常期望在磷酸缓冲液中具有低的银释放，因为这对应于在使用导管之前的润湿步骤。磷酸缓冲液中银的释放速率对于所有测试的导管基本上相同，除了用溶液A3制备的导管以外，其表现出在磷酸缓冲液中格外好(低)的释放速率。
●而且，一般地期望在合成尿中具有高的银释放速率，因为这对应于当导管被用于导管插入术时在尿中的银的释放。相比于比较例，依照本发明制备的所有导管在合成尿中具有显著改善的银的释放速率。
●因此，依照本发明制备的导管在最有用且最需要的地方-即在导管插入术期间，具有释放大部分的微量作用金属的能力。
●而且，一般地期望使用后具有低量的银保留在导管中。保留在导管中的银对应于未有效地用于任何有用的抗菌目的的银。依照本发明制备的导管在使用后(在两个浸渍步骤之后)具有低量的银保留在导管中。这种效果在用溶液C和A(5min)制备的导管中特别明显。
●因此，依照本发明制备的导管从导管释放银，这对于所有本发明实施例是相对较高的，并且其中银也在其最有用的地方被极大程度地释放。
●而且，本发明实施例释放极高程度的在导管中存在的银的总量，这使得导管具有良好抗菌效果以及相对较低生产成本。因而该产品也变得更加环境友好。
因此，可以推断，相比于例如比较例1的方法，本发明的方法是较简单且成本有效的，在所采用的抗菌金属的抗菌活性、释放速率和有效使用方面，仍然表现出对应或甚至更好的性能。
结论和总结
现在本发明已经关于不同实施方式进行了讨论。然而，本领域技术人员应当理解，若干进一步的替代方案是可能的。例如，可以使用包含微量作用金属的许多种其他类型的抗菌涂层，以及其他类型的亲水性涂层。还有可能将本发明用于不同于导尿管的其他类型导管，如血管导管等，或用于具有亲水性涂层的其他类型的医学装置。
本领域技术人员应当理解，在不背离本发明精神的情况下，可以使用类似于上述的若干这样的替代方案，并且所有这样的更改应被视为如在后附权利要求中限定的本发明的一部分。

Claims (21)

1.一种用于提供具有抗菌活性的间歇导尿管的方法，所述方法包括以下步骤：
提供涂覆有亲水性聚合物的基底材料，所述亲水性聚合物在被润湿时表现出低摩擦；
提供包含微量作用金属和亲水性聚合物的化学还原粒子的胶体溶液，所述亲水性聚合物与所述基底材料的亲水性聚合物涂层中的亲水性聚合物相同，并且其中胶体粒子的尺寸在1-200nm的范围内；以及
将所述基底材料浸在所述溶液中。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述微量作用金属是银。
3.根据权利要求1所述的方法，其中提供所述胶体溶液包括在溶剂中混合微量作用金属盐以及还原剂和所述亲水性聚合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中提供所述胶体溶液包括在溶剂中混合100重量份的微量作用金属盐以及0.01-10重量份的还原剂和20-100重量份的所述亲水性聚合物。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述微量作用金属是银，并且所述微量作用金属盐选自由AgNO3、CH3CO2Ag、CH3CH(OH)CO2Ag、AgClO4、AgSO4、Ag2O3、AgBF4、AgIO3、AgCl、AgI和AgBr组成的组。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述微量作用金属盐是硝酸银。
7.根据权利要求3-6中任一项所述的方法，其中所述溶剂是水和/或乙醇。
8.根据权利要求3-6中任一项所述的方法，其中所述还原剂选自由硼烷、一氢化铜、氢化二异丁基铝、抗坏血酸、二甲基硫醚硼烷、甲醛、甲酸、肼、异丙醇、氢化铝锂、四氢铝酸锂、镍、硼氢化镍、草酸、聚甲基氢硅氧烷、双(2-甲氧乙氧基)氢化铝钠、氰基硼氢化钠、连二亚硫酸钠、四氢硼酸钠、三乙酰氧基硼氢化钠、三丁基锡烷、氢化三丁基锡、三氯硅烷、三苯基膦、亚磷酸三苯酯、三乙基硅烷、三(三甲基甲硅烷基)硅烷和硼氢化钠组成的组。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述还原剂是二硼烷。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述还原剂是抗坏血酸。
11.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述亲水性聚合物是以下中的至少一种：聚乙烯基化合物类，多糖类，聚氨酯类，聚丙烯酸酯类，聚环氧烷类，聚乙烯醇类，聚酰胺类，聚丙烯酸，前面提及的聚合物的共聚物类，乙烯基化合物类和丙烯酸酯类或酸酐类的共聚物，乙烯基吡咯烷酮和丙烯酸羟乙基甲酯的共聚物类，聚乙烯基吡咯烷酮的阳离子共聚物类以及聚甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述亲水性聚合物是以下中的至少一种：聚内酰胺类，羟丙基纤维素，甲基纤维素，聚羟基丙烯酸酯类，聚甲基丙烯酸酯类，聚丙烯酰胺类，前面提及的聚合物的共聚物类，乙烯基化合物类和丙烯酸酯类或酸酐类的共聚物，乙烯基吡咯烷酮和丙烯酸羟乙基甲酯的共聚物类，聚乙烯基吡咯烷酮的阳离子共聚物类以及聚甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述聚内酰胺类是聚乙烯基吡咯烷酮类。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述多糖类是下列中的至少一种：肝素，葡聚糖，黄原胶和衍生多糖类。
15.根据权利要求11所述的方法，其中所述聚环氧烷类是聚环氧乙烷类。
16.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述亲水性聚合物是聚乙烯基吡咯烷酮。
17.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述亲水性聚合物涂层形成聚脲网络。
18.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中提供涂覆有亲水性聚合物的所述基底材料包括以下子步骤：相继地首先向所述基底的表面施加包含0.05至40％重量/体积的异氰酸酯化合物的溶液，之后施加含有0.5至50％重量/体积的聚乙烯基吡咯烷酮的溶液，以及在高温下固化。
19.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述亲水性聚合物涂层借助于辐照被交联至所述基底。
20.一种具有抗菌活性的间歇导尿管，所述间歇导尿管包括基底材料以及被布置在所述基底材料的表面的至少一部分上的亲水性聚合物表面涂层，所述亲水性聚合物在被润湿时表现出低摩擦，其中所述涂层进一步包含微量作用金属的胶体粒子，其中所述胶体粒子的尺寸在1-200nm的范围内。
21.根据权利要求20所述的间歇导尿管，其中所述胶体粒子通过在溶剂中混合100重量份的微量作用金属盐以及0.01-10重量份的还原剂和20-100重量份的所述亲水性聚合物而形成。
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