CN102886077B

CN102886077B - 抗菌导尿管及其制备方法

Info

Publication number: CN102886077B
Application number: CN201210399395.8A
Authority: CN
Inventors: 蔡文胜; 吴晓迪
Original assignee: CHENGDU SHENGTAIER BIOLOGICAL MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: CHENGDU SHENGTAIER BIOLOGICAL MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2012-10-19
Filing date: 2012-10-19
Publication date: 2014-07-23
Anticipated expiration: 2032-10-19
Also published as: CN102886077A; WO2014059738A1

Abstract

本发明公开了一种抗菌导尿管及其制备方法，属于医疗器械及其制备方法领域，抗菌导尿管包括导尿管，还包括设于所述导尿管表面的抗菌层，所述抗菌层由聚合物包裹纳米金属微粒聚集构成，所述纳米金属为具有抗菌性能的纳米金属。制备方法，依次包括以下步骤：制备纳米金属溶液；在纳米金属溶液中加入聚合物溶液，进行纳米金属聚合物包裹改性或制备纳米金属-聚合物复合物，得到聚合物包裹纳米金属微粒溶液；将聚合物包裹纳米金属微粒溶液附至导尿管表面，清洗干燥即得到抗菌导尿管。本发明产品是一种简单，成本低，抗菌持久稳定有效、效果可控制的抗菌导尿管。本发明制备方法，其方法简便易行，成本低，最终成品的抗菌持久稳定有效、效果可控制。

Description

抗菌导尿管及其制备方法

技术领域

本发明属于医疗器械及其制备方法领域。

背景技术

导尿管主要用于临床中风，骨折和重症病人滞留导尿，是医院里最常使用的医疗器械之一，大约25%的住院病人在滞留期间使用导尿管。在使用过程中，由于各种因素，经常伴随着导管引起的尿道感染。有报道，在所有的临床细菌感染中，CAUTI占30%。随滞留时间增加，导尿管感染率增加。在导尿管的使用过程中，通常一次简单导尿后细菌感染率约为1～5％，25%的滞留期超过7天的导管会引发细菌感染，导尿时间超过14天，尿路感染发生率在90～100％，CAUTI是最常见的一种临床细菌感染。

为了减少和控制CAUTI的发生率，在临床中采用了各种管理和技术策略，包括严格的无菌操作规程，减少不必要的导尿管使用，以及使用具有抗菌性能的导尿管等。其中，抗菌导管是比临床使用抗生素更为有效的一种手段。根据临床数据显示（Franken 等，2007），抗菌导管可以减少中心静脉导管使用中血液感染发生率15倍，减少导尿管细菌感染发生率3倍。所以开发具有抗菌功能的医用导尿管对减少CAUTI发生和降低临床治疗费用具有重大意义。

各式各样的抗菌技术被应用到医用导管中去开发抗菌医疗导管。中国专利公开号CN2529660描述了在导尿管球囊下方制作一段加药区，使用时根据不同情况加入各种抗生素。中国发明专利申请200810200169.6用磷酸锆为载体的银系无机抗菌剂掺入导管材料中, 制成缓释性抗菌医用导管。中国发明专利申请200810203587.0公开一种有机/无机复合抗菌导尿管的制备方法，将无机抗菌剂和有机硅乳化液混合高速搅拌，混合到导尿管原材料中，成型后在表面涂敷有季胺盐的抗菌涂层。中国发明专利申请200810200169.6公开了一种在医用导管材料中搀杂磷酸锆为载体的银系无机抗菌剂，其特征在于将银系无机抗菌剂和少量医用导管材料制备抗菌色母料，再将抗菌母料和其余部分导管材料挤出成型制备抗菌导管。

总体上，国内外已经问世的抗菌医用导尿管主要有以下几类:

1；直接掺入抗菌试剂：如以上几个方面数个专利申请所示，在导管材料中掺入银系抗菌剂或其它广谱抗生素。这种方法掺入抗菌剂量大、成本高，且掺入的抗菌试剂只有渗透到表面的部分才能起到抗菌作用，同时掺入的抗菌材料有可能影响导尿管的其他性能。

2；表面涂敷抗菌试剂：在导管表面涂有各类抗生素，导管表面涂敷的抗生素一般采用复合抗生素或广谱抗生素，例如米诺环素/利福平类。

纳米金属是利用纳米技术将金属纳米化，使其产生抗菌作用。如纳米银使银的杀菌能力产生了质的飞跃，只用极少量的纳米银即可产生强力的杀菌作用。纳米银发挥出的抗菌效果，其杀菌机制和触媒反应类似，就在于当纳米银靠近病毒、真菌类、细菌或者嗜菌体时，其产生的活性银阳离子（Ag+）物质与细菌表面的氧代谢酶（－SH）结合，破坏细菌细胞合成酶的活性，阻断菌体代谢使其窒息而死。

所以纳米金属颗粒中金属阳离子的持续和缓慢释放是其保证杀菌和抗菌效果持久行的根本原因。普通的纳米金属颗粒不稳定，易聚集，更难以直接均匀涂在各种导尿管的表面，所以一般都是采用混杂在导尿管材料中，如中国发明专利200510041228.6所描述的，但这种技术成本高，直接混杂的大量银离子也可能影响导尿管材料的其他性能，同时而导尿管的抗菌效果只是由表面的少量纳米银涂层决定。

另一种纳米银的涂层方法是通过导管表面电镀金属银或真空镀银在金属或塑料表面，次种涂层方法对设备要求高，增加了工艺的成本。

发明内容

本发明的目的在于：提供一种简单，成本低，抗菌持久稳定有效、效果可控制的抗菌导尿管。

本发明的另一目的在于提供上述导尿管的制备方法，其方法简便易行，成本低，最终成品的抗菌持久稳定有效、效果可控制。

本发明目的通过下述技术方案来实现：

一种抗菌导尿管，包括导尿管，还包括设于所述导尿管表面的抗菌层，所述抗菌层由聚合物包裹纳米金属微粒聚集构成，所述纳米金属为具有抗菌性能的纳米金属。

上述方案中，聚合物包裹纳米金属微粒可以通过聚合物表面活性基团与导尿管表面形成化学键或离子键结合，使聚合物包裹纳米金属微粒直接粘附在医用导尿管表面，牢固粘接，使纳米金属颗粒不易洗脱，实现长久、有效、稳定的抗菌效果。抗菌层可以通过不同的聚合物及涂层厚度控制纳米金属颗粒缓慢释放金属阳离子的量、速度及持续时间，在表面达到持续、稳定、长久的抗菌效果。

所述具有抗菌性能的纳米金属是指颗粒直径一般小于100纳米的金属颗粒, 对细菌，病毒，酵母，真菌等具有杀死，抑制生长功能, 如银、铜、锌或钛等，最优选银。

作为优选方式，所述聚合物为带功能团的烷基硅烷（优选胺基、羧基、羟基、氢硫基、环丙烷基或醛基功能基团中的一种或多种）、带有离子电荷聚合物电解质（优选聚丙烯酸, 聚烯丙基胺盐 )、聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷或聚乙二醇。

作为优选方式，所述聚合物包裹纳米金属微粒的粒径为2～150nm，优选5～100nm，更优选30～100nm，最优选30～50nm。

一种前述的抗菌导尿管的制备方法，依次包括以下步骤：

A、制备纳米金属溶液；

B、在纳米金属溶液中加入聚合物溶液，进行纳米金属聚合物包裹改性或制备纳米金属-聚合物复合物，得到聚合物包裹纳米金属微粒溶液；作为优选方式，所述聚合物包裹纳米金属微粒的粒径为2～150nm，优选5～100nm，更优选30～100nm，最优选30～50nm。

C、将聚合物包裹纳米金属微粒溶液附至导尿管表面，清洗干燥即得到抗菌导尿管。

上述方案中，通过聚合物包裹纳米金属的方法增加了纳米金属颗粒的溶液稳定性，不聚集。同时，聚合物包裹纳米金属，使纳米金属通过化学键与导尿管表面牢固结合，使抗菌导管耐冲洗，耐浸泡，聚合物包裹还增加纳米金属缓慢释放的时间，保持表面长期抗菌效果。通过不同的聚合物及调节聚合物包裹的纳米金属浓度或涂层厚度控制纳米金属颗粒缓慢释放金属阳离子的量、速度及持续时间，在表面达到持续、稳定、长久的抗菌效果。

作为优选方式，所述纳米金属为银，在纳米银溶液中加入聚合物溶液，进行纳米银聚合物包裹改性的步骤具体包括：

取得到的浓度为100-300PPM的纳米银溶液重量份100份，加入重量份100-1000份乙醇（优选300份），搅拌15分钟，调节溶液pH至碱性，加入重量份0.1-1份（优选1份）重量比1:1混合的四乙基硅烷和3-氨基丙基三乙氧基硅烷，在室温下继续搅拌，产物离心纯化，获得有机硅包裹表面胺基化的纳米银微粒。

作为优选方式，所述纳米金属为银，在纳米银溶液中加入聚合物溶液，制备纳米金属-聚合物复合物的步骤具体包括：

将PVP的水溶液，加入纳米银溶液中，形成复合物。作为优选方式，所述PVP水溶液的质量百分浓度为1～10%，纳米银溶液浓度为100-300PPM，按重量比1:1 -1:10的比例混合PVP 水溶液与纳米银溶液。

作为优选方式，所述C步中，通过浸泡或涂敷的方式将聚合物包裹纳米金属微粒溶液附至导尿管表面。作为优选方式，所述浸泡为加热浸泡。

作为优选方式，所述C步之前，导尿管经过了预处理，所述预处理为用表面空隙增大剂浸泡导尿管，或通过硅烷偶联试剂改性导尿管表面。

上述方案中，通过加热浸泡、用表面空隙增大剂浸泡导尿管，或通过硅烷偶联试剂改性导尿管表面，进一步增强了抗菌层和导尿管表面间的结合力，使两者结合更牢固。

本发明的有益效果：本发明提供的抗菌导管方法, 简便易行，成本低。采用本发明方法制备聚合物包裹纳米银克服了普通的纳米银胶体颗粒不稳定，易聚集，更难以直接均匀涂在各种导尿管的表面，涂敷后抗菌层易洗脱、不耐浸泡的缺点；本发明制备的聚合物包裹的纳米银能直接均匀涂敷在导管表面（见图5）, 同时聚合物包裹层延缓了银离子从纳米银颗粒中释放的速度，增加了表面抗菌时间，聚合物包裹纳米银抗菌导尿管在生理盐水中浸泡15天依然保持抗菌性能。而普通的直接在导尿管中掺杂抗菌剂存在的掺入抗菌剂量大、成本高，且掺入的抗菌试剂只有渗透到表面的部分才能起到抗菌作用，同时掺入的抗菌材料有可能影响导尿管的其他性能的缺陷。

附图说明

图1是本发明实施例1纳米银溶液的TEM图；

图2是本发明实施例1纳米银溶液的UV/VIS光谱图；

图3是本发明实施例2纳米银溶液的TEM图；

图4是本发明实施例2纳米银溶液的UV/VIS光谱图；

图5是本发明实施例3有机硅包裹纳米银溶液的TEM图；

图6是本发明实施例6抗菌导尿管的SEM图；

图7是本发明实施例10抗菌导尿管的抗菌效果图。

具体实施方式

下列非限制性实施例用于说明本发明。

一：抗菌导尿管：

一种抗菌导尿管，包括导尿管，还包括设于导尿管表面的抗菌层，抗菌层由聚合物包裹纳米金属微粒聚集构成，聚合物包裹纳米金属微粒的粒径为2～150nm，优选5～100nm，更优选30～100nm，最优选30～50nm。纳米金属为具有抗菌性能的纳米金属，如银、铜、锌或钛等，最优选银。聚合物为带功能团的烷基硅烷（优选胺基、羧基、羟基、氢硫基、环丙烷基或醛基功能基团中的一种或多种）、带有离子电荷聚合物电解质（优选聚丙烯酸, 聚烯丙基胺盐 )、聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷或聚乙二醇。

二：抗菌导尿管的制备：

一种前述的抗菌导尿管的制备方法，依次包括以下步骤：

A、制备纳米金属溶液（本发明并不限制如何制备纳米金属溶液，现有各种制备方法均可，以下实施例中仅为举例）；

B、在纳米金属溶液中加入聚合物溶液，进行纳米金属聚合物包裹改性或制备纳米金属-聚合物复合物，得到聚合物包裹纳米金属微粒溶液；

实施例1：

纳米银颗粒的制备:

通过使用邻苯甲酰磺酰亚胺为稳定剂，四甲基乙二胺做还原剂制备纳米银溶液：

向浓度为10ml 0.1～1 mol/L邻苯甲酰磺酰亚胺溶液中，加入10ml 0.1～0.5 mol/L AgNO₃溶液混合均匀，加入2ml 质量体积浓度为1～10% 的TMEDA（四甲基乙二胺），搅拌下反应1h。由此制备出颜色为浑浊黄色的纳米银溶液。离心取上清液为黄褐色透明纳米银溶液。

通过TEM观察合成出纳米银溶液的颗粒直径分布和颗粒形状，结果如附图1所示平均粒径为小于10nm的纳米银溶液，形状为球形颗粒。

通过UV/VIS光谱法测定纳米银溶液。结果如图2所示，纳米银溶液吸收峰为418nm。

实施例2：

通过使用NaBH₄做还原剂和稳定剂合成纳米银：

在烧瓶中加入10ml 0.1～2 m mol/L NaBH₄溶液，搅拌下向其中加入10ml 0.1～2 m mol/L AgNO₃，继续搅拌反应20min。由此制备出颜色为黄色的纳米银溶液。

通过TEM观察合成出纳米银溶液的颗粒直径分布和颗粒形状，结果如图3所示平均粒径为12～15nm大小均匀的纳米银溶液，形状为球形颗粒。

通过UV/VIS光谱法测定纳米银溶液。结果如图4，纳米银颗粒吸收峰为390nm。

实施例3：

聚合物改性纳米银制备：

以上实施例1、2所制备的纳米银都可以进行聚合物包裹改性。

按重量份计，取得到的浓度为100-300ppm的纳米银溶液100份，加入300份乙醇，在100～400 rpm搅拌15分钟，用氨水调节溶液pH至碱性，加入1份重量比1:1混合的四乙基硅烷和3-氨基丙基三乙氧基硅烷，在室温下继续搅拌18～24 小时，产物在2000～10000 rpm高速离心纯化，获得有机硅包裹表面胺基化的新型纳米银微粒，如图5所示，粒径为100nm。纳米银溶液紫外吸收峰为399nm。

实施例4：

纳米银-聚合物复合物制备：

将聚合物PVP（聚乙烯吡咯烷酮）、PEG（聚乙二醇）、PVA（聚乙烯醇）水溶解按一定比例加入实施例1-2制备的浓度为100-300PPM纳米银溶液中，形成纳米银-聚合物复合物。如制备质量百分比1～10%PVP 水溶液，按重量比1:1 -1:10的比例混合PVP 水溶液与实施例2中制备的浓度为100-300PPM的纳米银，得到聚合物包裹纳米银微粒溶液，其中聚合物包裹纳米银微粒的粒径为30nm。

实施例5：

纳米银-聚合物复合物涂层导尿管：

取40ml实施例4纳米银-聚合物复合溶液加入长度为35cm试管中，把导尿管浸泡于其中数小时，取出导尿管用水冲洗干净晾干。得到颜色为黄绿色涂层的导尿管。

实施例6：

通过浸泡的方法涂覆纳米银：

以上实施例3，4中制备的聚合物包裹纳米银微粒溶液都可以进行浸泡涂覆。

取40ml实施例3，4中制备的聚合物包裹纳米银微粒溶液加入长度为35cm试管中，把导管浸泡于其中数小时，取出导尿管用水冲洗干净晾干。得到颜色为棕黄色涂层的导尿管。

SEM 扫描如图6所示，图中白色即为纳米银大小约为12～20nm。

实施例7：

通过加热浸泡的方法涂覆纳米银：

取40ml实施例3中聚合物包裹纳米银微粒溶液加入长度为35cm试管中，加热情况下把导管浸泡于其中数小时，取出导尿管用水冲洗干净晾干。得到颜色为深褐色涂层的导尿管。

实施例8：

通过暂时增大导尿管表面空隙，增大纳米银吸附量：

实施例3和4中制备的聚合物包裹纳米银微粒溶液都可以进行浸泡涂覆。

取40ml实施例3中聚合物包裹纳米银微粒溶液加入长度为35cm试管中，取用表面空隙增大剂（如甲醇，）浸泡导尿管，放入纳米银溶液中浸泡数小时，取出导尿管用水冲洗干净晾干。得到颜色为深褐色涂层的导尿管。

实施例9：

通过硅烷偶联试剂改性导尿管表面引入适当官能团增加导尿管对纳米银亲和性：

用一定浓度r-氨丙基三甲氧基硅烷（或马来酰胺酸丙基三乙氧基硅烷, 3-硫基丙基三乙氧基硅烷, 3-环氧丙氧基丙基-二甲基乙氧基硅烷等），在加热条件浸泡数小时，取出导尿管并冲洗晾干，取40ml实施例3，4中制备的聚合物包裹纳米银微粒溶液加入长度为35cm试管中，把导尿管浸泡于其中数小时，取出导尿管用水冲洗干净晾干。得到颜色为亮黄色涂层的导尿管。

实验实施例10：

聚合物包裹纳米银涂覆导尿管体外抗菌性能实验：

将导尿管用实施例6涂敷的导管，切成大小为2cm长小节。将大肠杆菌（Escherichia coli）ATCC 25922菌株用于抗菌实验。测量其抗菌环区域大小(是指材料的最外缘至细菌生长的最内缘之间的最短距离)。

对大肠杆菌抗菌区域大小为1±0.2cm。如图7所示未涂覆导尿管周围有大量细菌生长，相反使用纳米银涂覆导尿管周围形成明显抗菌区域。可见纳米银涂覆导尿管有良好抗菌性能。

对前述各实施例中不同聚合物包裹纳米银微粒溶液和不同涂覆方法涂覆的导尿管进行体外抗菌性能实验测定，能形成0.5～2.5cm抑菌区域。抑菌区域大小不同方法有所差异。

实验实施例11：

纳米银涂覆硅胶片表面抗菌实验：

将与导尿管材质一致的5cm×5cm硅胶片用实施例2中纳米银，按实施例6的方法涂覆。将大肠杆菌（Escherichia coli）ATCC 25922菌株用于抗菌实验。按照GB/T 21510—2008中贴膜法进行测定，抗菌率为100%。

实验实施例12：

根据实验实施例10的描述测试大肠杆菌抗菌导管的抗菌环的方法, 将得到的抗菌导管在生理盐水中浸泡15天后分别测试大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌性能, 分别得到大小为0.5cm抗菌环，显示导管对这两种细菌有强力抗菌效果。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种抗菌导尿管，包括导尿管，其特征在于：还包括设于所述导尿管表面的抗菌层，所述抗菌层由聚合物包裹纳米金属微粒聚集构成，所述纳米金属为具有抗菌性能的纳米金属，所述聚合物为带功能团的烷基硅烷。

2.如权利要求1所述的抗菌导尿管，其特征在于：所述带功能团的烷基硅烷的功能团选自胺基、羧基、羟基、氢硫基、环丙烷基或醛基功能基团中的一种或多种。

3.如权利要求1所述的抗菌导尿管，其特征在于：所述聚合物包裹纳米金属微粒的粒径为2～150nm。

4.一种权利要求1至3中任一权利要求所述的抗菌导尿管的制备方法，其特征在于依次包括以下步骤：

A、制备纳米金属溶液；

B、在纳米金属溶液中加入聚合物溶液，进行纳米金属聚合物包裹改性，得到聚合物包裹纳米金属微粒溶液；

5.如权利要求4所述的抗菌导尿管的制备方法，其特征在于：所述纳米金属为银，在纳米银溶液中加入聚合物溶液，进行纳米银聚合物包裹改性的步骤具体包括：

取得到的浓度为100-300PPM的纳米银溶液重量份100份，加入重量份100-1000份乙醇，搅拌15分钟，调节溶液pH至碱性，加入重量份0.1-1份重量比1:1混合的四乙基硅烷和3-氨基丙基三乙氧基硅烷，在室温下继续搅拌，产物离心纯化，获得有机硅包裹表面胺基化的纳米银微粒。

6.如权利要求4所述的抗菌导尿管的制备方法，其特征在于：所述C步中，通过浸泡或涂敷的方式将聚合物包裹纳米金属微粒溶液附至导尿管表面。

7.如权利要求6所述的抗菌导尿管的制备方法，其特征在于：所述浸泡为加热浸泡。

8.如权利要求4所述的抗菌导尿管的制备方法，其特征在于：所述C步之前，导尿管经过了预处理，所述预处理为用表面空隙增大剂浸泡导尿管，或通过硅烷偶联试剂改性导尿管表面。