JP2001508041A - 接触殺傷性・非侵出性抗菌材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 接触があり次第微生物を殺傷する非侵出性の抗菌被膜または層を基材の表面上に形成するために使用することができる抗菌材料が記載されている。非侵出性の抗菌被膜または層は、殺菌材料を抽出不能にマトリックスに関連させ、基材の表面上に固定された有機マトリックスの独特の組合せである。微生物が被膜または層に接触する時、殺菌金属材料は、微生物を殺傷するのに十分な量で微生物に移される。基材に被膜または層を被覆する方法も提供される。

Description

【発明の詳細な説明】 接触殺傷性・非侵出性抗菌材料 発明の分野 本発明は、非侵出性抗菌材料に関し、詳しくは、接触があり次第微生物を殺傷 することが可能な抗菌材料の提供、ならびにこうした材料の製造方法および用途 に関する。 発明の背景 絶えず続く細菌汚染の脅威およびそれ関連した健康への影響によって、防腐剤 が薬品および包装食品のいたる所に氾濫した。しかしながら、特に薬剤製品にお いて、防腐剤は好ましくない副作用を有することが多い。近年、防腐剤が身体に 及ぼす有害な作用に関する消費者意識が高まった結果、細菌汚染の危険をなくす る防腐剤の削減、好ましくは全廃が必要になってきたため、細菌汚染を防止する 新たな費用効果に優れた包装および保存の方法を開発する必要性を促した。問題 は薬剤分野、特に眼科産業において差し迫っており、眼科産業は現在、眼に関す る溶液中の防腐剤に向いた患者の反応の問題に取り組む必要に追い込まれている 。バムシュタイン(Ｂｕｍｓｔｅｉｎ，Ｎ．Ｌ．)ら、ＴｒａｎｓＯｐｈｔｈａｌ ｍｏｌＳｏｃ．，１０４：Ｈ０２(１９８５)、コリンズ（Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｈ． Ｂ．）ら、Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｔｏｍ＆Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇ．Ｏｐｔｉｃｓ，５１： ２１５(Ａ８９)。同様の問題は、食品、医療機器、ヘルスケアおよび浄水の分野 に存在する。 現在知られているあらゆる耐感染性表面の作用形式は、以下の機構の１つを経由 する。(ｉ)接触する溶液への抗菌成分の溶解、または(ii)化学的に結合した抗菌 物質。前者は抗菌化合物とプラスチック材料との混合により達成される。 この複合材料は、その後機器に成形されるか、または被膜として被覆される。 こうした被膜の殺菌作用は、溶液への生物毒素の拡散に依存する。このタイプの 多数の例は文献に報告されている。このタイプのもう１つの変形は、抗菌化合物 を含有するマトリックスの加水分解または溶解が関わることにより、抗菌化合物 を溶液中へ放出させるものである。しかしながら、高いレベルの防腐剤が長期的 利用において接触溶液中に放出される。後者の機構において、生物活性化合物は 、直接的に基材(substrate)表面に、もしくは非溶解性の表面被膜を形成する高 分子材料に共有結合される。こうした被膜中の抗菌化合物は、結合された抗菌物 質または被膜自体のいずれかの加水分解による崩壊より助勢されないかぎり極め て低い活性しか示さない。いずれの場合にも、比較的高レベルの防腐剤を溶液中 に放出して、抗菌作用を引き出すはづである。 ヒトまたは動物用の種々の外用または内用製品は、細菌、ウィルス、真菌また は他の好ましくない感染を持ち込むように作用しうる。こうした製品には、医療 機器、手術用の手袋および器具、カテーテル、移植材およびその他の医療器具が 挙げられる。こうした汚染を防止するために、こうした機器は抗菌剤で処理する ことができる。耐感染性の医療機器を製造する公知の方法は、米国特許第３,５ ６６,８７４号、３,６７４,９０１号、３,６９５,９２１号、３,７０５,９３８ 号、３,９８７,７９７号、４,０２４,８７１号、４,３１８,９７４号、４,３８ １,３８０号、４,５３９,２３４号、４,６１２,３３７号、３,６９９,９５６号 、４,０５４,１３９号、４,５９２,９２０号、４,６０３,１５２号、４,６６７, １４３号および５,０１９,０９６号において提案されている。しかし、こうした 方法は複雑であると共に不満足である。先行の公知の抗菌被膜は、成分を周囲環 境に侵出させることが多い。多くは抗菌剤を放出するよう特に意図されている（ 米国特許第５,０１９,０９６号参照）。身体領域において使用される場合、微生 物汚染に抵抗することが可能であり、一定期間にわたってこの抵抗を持続すると 共に、抗菌物質を環境に侵出させない医療機器およびその他の製品が要求されて いる。 る。発明の要約 本発明の目的は、接触があり次第微生物を殺傷することが可能であるが、有意 な量の抗菌物質を周囲環境に侵出させない接触殺傷性・非侵出性抗菌物質を提供 することである。抗菌材料は基材の表面上に付着して、表面上に接触殺傷性の抗 菌被膜を形成することが可能であり、ポリマーと配合され、キャストされて独立 した抗菌物体またはフィルムにされることが可能であるか、もしくは担体に組み 込まれて、必要に応じて接触殺傷性の抗菌層を形成することが可能な大量の抗菌 物質を提供することが可能である。 本発明の抗菌材料は分子レベルで設計されているため、錯体またはマトリック スに結合された殺菌剤は、接触する溶液、担体または他の材料に殺菌剤を全く溶 出せずに高活性を保持することが可能である。抗菌物質の活性は、その各種成分 の継続的かつ協働的な殺菌作用からもたらされる。接触があり次第１つの成分を マトリックス内から直接的に微生物に選択的に移送することは、微生物細胞膜へ の結合および侵入とによる「手渡し」機構によって達成される。従って、抗菌材 料は、周囲環境に有毒溶出物を放出せずに、長期有効性を維持する。 本発明の抗菌材料は、マトリックスを形成することが可能な有機材料と配合、 有機材料と錯体または結合した広範な殺菌剤とから成る。殺菌剤は有機材料と十 分に強力に相互作用するので、殺菌剤は有機材料から侵出せず、また容易に解離 することもない。有機材料は２つの重要な特性を保有する必要がある。 すなわち、殺菌剤と可逆的な結合もしくは錯体化が可能であることと、殺菌剤に 接触する微生物の細胞膜に殺菌剤を侵入させることが可能であることとが必要が ある。有機材料は、実質的に水不溶性であると共に、微生物を囲む細胞膜の溶解 または付着が可能であることが好ましい。好ましい有機材料は、表面上に固定さ れ、または担体に組み込まれることが可能であると共に、有機材料に接触する微 生物に殺菌剤を選択的に放出するが、周囲環境に放出しないように 殺菌剤を結合するものである。好ましくは、殺菌剤は、微生物に対し毒性である と共に、有機マトリックス材料と錯体化または可逆的に結合することが可能であ り、微生物の細胞蛋白に選択的に結合し得る低分子量の金属材料が好ましい。微 生物が抗菌材料に接触すると、有機材料は微生物細胞膜の脂質二重層の少なくと も外側の部分と結合するかまたはそれに浸透して、殺菌剤が微生物に侵入するこ とを充分可能にさせる。微生物の中で、細胞蛋白または脂質二重層内の蛋白は、 結合定数が適しているため、殺菌剤を求めて効果的に競争する。 その結果は、殺菌剤が溶液に溶出することなく、接触があり次第殺菌剤を選択的 に微生物細胞膜を通して移送するか、または細胞膜内に移送する分配システムで あり、これにより、長期有効性を維持する。今記載した抗菌材料の独特の作用形 態は、実質的に低い侵出性と相俟って高活性をもたらす。 本発明における有用な有機材料は、１）殺菌剤と可逆的に結合または錯体を形成 し得ることと、２）接触するとすぐ殺菌剤を次第微生物細胞膜に侵入させること とが可能な材料からなる。材料の好ましい種類は前述の特性を有するものであっ て、抗菌金属材料と錯体を形成し得および／または結合し得るものである。最も 好ましいのは、微生物の脂質二重層膜の少なくとも外側の部分に溶解または接着 、および侵入できる種類の有機材料である。この目的のため、カチオン化合物、 ポリカチオン化合物、アニオン化合物、ポリアニオン化合物、非イオン化合物、 ポリ非イオン化合物または両性イオン化合物などの界面活性剤が有用である。本 発明において用いるのに現在最も好ましい有機材料は、ビグアニド化合物などの カチオンまたはポリカチオン材料を包含する。本発明の好ましい実施形態におい て、有機材料はマトリックスを形成することが可能なポリマーである。本明細書 において用いる用語「ポリマー」は、３つ以上の繰り返し単位を含むあらゆる有 機材料を包含すると共に、オリゴマー、ポリマー、コポリマー、ターポリマーな どを包含することは言うまでもない。 １つの側面において、有機材料は、有機材料と架橋剤または連鎖延長剤との反 応により生成された付加体であってもよい。本発明において用いることが可能な 架橋剤は、有機材料と反応して、架橋されて架橋網状組織またはマトリッ クスを形成することができる付加体を形成する多官能有機化合物である。適する 架橋剤は、例えば、イソシアネート、エポキシド、カルボン酸、酸塩化物、酸無 水物、スクシミヂルエーテルアルデヒドまたはケトンなどの有機群を含む多官能 化合物を包含し、さらに、アルキルメタンスルホン、アルキルトリフルオロメタ ンスルホネート、アルキルパラトルエンメタンスルホン、ハロゲン化アルキルお よび多官能エポキシドなどの多官能化合物を包含する。本明細書において用いる 用語「多官能」は、少なくても３つの官能基を有する化合物を意味する。本発明 で用いることができる連鎖延長剤は、有機材料と反応して付加体を生成するが、 架橋されることが必ずしも可能ではない一官能または二官能の有機化合物であっ て、疎水性、すなわち、実質的に水不溶性である。適する連鎖延長剤には、例え ば、一官能または二官能の脂肪族炭化水素、ヘテロ脂肪族炭化水素、芳香族およ びヘテロ芳香族炭化水素、オルガノシランおよびパーフルオロ化合物が挙げられ る。連鎖延長剤の例には、ビスフェノールＡのビスグリシジルエーテル、α,ω −ビスグリシジルポリエチレングリコールなどのビスエポキシド、末端封止ポリ ［ビスフェノールＡ−コエピクロロヒドリン］グリシジルおよびＮ,Ｎジグリシ ジル−４−グリシジルオキシアニリンが挙げられる。好ましい実施形態において 、有機材料はビグアニド化合物から成る。 ビグアニド化合物は、ポリヘキサメチレンビグアニドなどの繰返しビグアニド単 位を含んで成るポリマー、またはビグアニド単位および１つ以上の追加の有機材 料を含有するコポリマーであることが可能である。例えば、ビグアニドポリマー は、ポリエポキシ化合物とビグアニド化合物とを反応させることにより生成され るコポリマーであることが可能である。現在好ましい実施形態において、有機材 料は、ポリヘキサメチレンビグアニドとＮ,Ｎ−ビスメチレンジグリシジルアニ リンなどのエポキシドとの反応により生成される付加体からなる。得られた付加 体は、その後、基材に被覆されると共に、乾燥され非架橋マトリックスを形成す ることが可能であるか、もしくは硬化されて架橋網状組織またはマトリックスを 形成することが可能である。 殺菌剤は、侵出不能に有機材料と結合または錯体を形成することが可能であり 、微生物と接触して置かれたとき、優先的に微生物中の蛋白に選択的に移動する あらゆる抗菌材料であることが可能である。この目的のため、金属材料は微生物 の細胞蛋白に結合すると共に、微生物に対して有毒である好ましい。金属材料は 、金属、金属酸化物、金属塩、金属錯体、金属合金またはそれらの混合物である ことが可能である。こうした金属の例には、例えば、銀、亜鉛、カドミウム、鉛 、水銀、アンチモン、金、アルミニウム、銅、白金、パラジウム、それらの塩、 酸化物、錯体、合金およびそれらの混合物が挙げられる。適切な金属材料は、機 器を利用するその用途に基づいて選択される。現在好ましい金属材料は銀塩であ る。現在好ましい実施形態において、ハロゲン化銀、最も好ましくは沃化銀が用 いられる。 一つの側面において、抗菌材料は、ポリカチオン配位子化合物と金属材料との 錯体からなる。ポリカチオン化合物と金属材料は、抗菌特性を有する安定で単離 可能な配位錯体を形成する。好ましい実施形態において、ポリカチオン化合物は ポリマーである。もう一つの好ましい側面において、ポリカチオン化合物自体が 抗菌活性を有する。現在好ましい実施形態において、ポリカチオン化合物はポリ ヘキサメチレンビグアニドであり、金属は銀、最も好ましくは沃化銀である。錯 体は、好ましくは、錯体の微細粒子を含んで成る粉体などの乾燥形態である。 本発明はさらに、表面上に接触殺傷性かつ非侵出性の抗菌層または被膜を形成す るための液体組成物を含んで成る。一つの実施形態において、組成物は、有機材 料の第１の溶液、分散液または懸濁液と、殺菌剤の第２の溶液、分散液または懸 濁液とから成る２要素組成物である。架橋された被膜またはフィルムを必要とす る場合、第１の溶液、分散液または懸濁液は架橋剤も含有する。第１のステップ として、架橋剤と有機材料とを反応させて非架橋付加体を形成することが可能で ある。基材上に接触殺傷性かつ非侵出性の抗菌層または被膜を形成するために、 基材上に有機材料を固定するのに十分な条件下で第１の組成物を基材に被覆して マトリックスを形成する。架橋剤が存在する場合、マトリックスを硬化させて架 橋を誘導させることができる。その後、マトリックスは、 殺菌剤が侵出不能にマトリックスに接着、マトリックスと錯体化またはマトリッ クスに結合された殺菌剤を誘導するのに十分な条件下で殺菌材料の溶液にさらさ れる。 もう一つの実施形態において、液体組成物は、有機材料、殺菌剤および任意の架 橋剤の溶液、分散液または懸濁液を含んで成る１要素組成物である。基材上に接 触殺傷性の被膜を形成するために、この組成物は、基材上に有機材料を固定する のに十分な条件下で基材に適用されて、殺菌剤を侵出不能にマトリックスに接着 、またはマトリックスに結合したマトリックスを形成する。 乾燥粉体、および２要素または１要素の液体組成物を用いて、以下に更に詳細に 記載する通り、自立抗菌フィルム、微小ビーズまたはその他の固体形態を製造す ることもできる。本明細書において用いる用語「自立」とは、基材に接着されな いことを意味する。 本発明は、本発明の組成物を製造する方法、その組成物を種々の基材に被覆して 基材上に抗菌被膜または層を形成する方法、または組成物を担体と共に配合する 方法を更に提供する。 一般に、組成物は、錯体を形成するのに適切な条件下で有機ポリカチオン材料と 金属殺菌剤とを混合することにより製造される。条件は選択されたポリカチオン 材料と金属殺菌剤とに応じて異なる。一つの実施形態において、ポリカチオン材 料の液体溶液を殺菌金属材料の溶液に接触させることにより錯体が形成され、溶 液からの沈降物として錯体が生成されることになる。沈降物は、その後、乾燥す ると共に粉砕されて粉体を形成することができる。 本発明の乾燥または粉体組成物を製造するために、有機ポリカチオン材料と金属 殺菌剤は、先ず液体担体中で配合されて錯体の溶液、分散液または懸濁液を形成 させ、その後、錯体は液体を蒸発させて乾燥することができる。乾燥ステップは 、噴霧乾燥、空気乾燥、加熱などを含め、所望の製品を得るために適するあらゆ る方式で行うことができる。一つの実施形態において、錯体の粉体形態は、有機 材料の液体溶液と殺菌剤を配合することにより調製され、有機材料：殺菌剤錯体 の溶液、分散液または懸濁液を形成することができる。その後、 溶液、分散液または懸濁液は、非接着性基材上にフィルムとしてキャストされ、 乾燥されてフィルムを形成する。その後フィルムは非接着性基材から分離され、 粉体に粉砕される。用語「非接着性基材」とは、錯体から形成される被膜または フィルムが結合しない基材であって、被膜またはフィルムを無傷で除去できる基 材を意味する。もう一つの実施形態において、錯体は有機材料の架橋形態と殺菌 金属材料との間で形成される。この実施形態において、有機材料は架橋剤と反応 して付加体を形成する。その後、付加体は硬化されて架橋を起こさせる。得られ た架橋された材料は、その後錯体を形成するために十分な条件下で殺菌性金属材 料に接触される。 好ましい実施形態において、有機材料は、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨ ＭＢ）であるか、またはＰＨＭＢとエポキシ官能化合物、好ましくはＮ，Ｎ−メ チレンビスジグリシジルアニリン（ＭＢＤＧＡ）との反応により生成される付加 体である。付加体は、ＭＢＤＧＡとＰＨＭＢとを約９０〜約９５℃の温度で１５ 分間、この２成分の混合物を加熱して反応させることにより生成される。ＰＨＭ ＢまたはＰＨＭＢ付加体は、その後、金属殺菌剤、好ましくは銀塩と混合される ことによりＰＨＭＢ：ＭＢＤＧＡ：ＡｇＩの錯体を含有する沈降物を形成する。 現在好ましい銀塩は沃化銀である。得られた沈降物は、その後乾燥され粉砕され て錯体の微粉を形成することができる。ＰＨＭＢと銀以外の有機材料および／ま たは殺菌剤に基づく錯体の乾燥粉体を製造する技術は、当業者に公知であり、利 用できる反応条件および乾燥プロトコールを用いて達成することができる。 本発明の液体組成物を製造するため、有機材料の溶液、分散液または懸濁液は製 造することが可能であるか、もしくは適切な場合、製造業者から入手できる。例 えば、ポリカチオンポリマーは、そのままで、または若干の調整、例えば、固形 物含有率の調整して適したものにできる樹脂形態（すなわち、液体担体）で入手 できる。ポリマー樹脂は、他の樹脂または化合物を配合することが可能である。 あるいは、ポリマーは、他のポリマーまたは化合物と反応もしくはそれらで誘導 されて、コポリマー、官能化ポリマーまたは付加体を形成するこ とができる。結合および／または反応の条件は選択された材料に依存する。 一つの実施形態において、ＰＨＭＢなどのポリカチオン有機材料の液体溶液は有 機材料として用いることができる。ＰＨＭＢは、そのまま用いることができるか 、もしくはもう１つの有機ポリマーまたは化合物と反応されて、コポリマー、付 加体または官能化誘導体を生成させることができる。コポリマー、付加体または 誘導体生成のためのプロトコールは、化学技術分野においてよく知られている。 乾燥組成物を形成するための手順に関して上述した現在好ましい実施形態におい て、ＰＨＭＢは先ずエポキシ官能化合物と反応して、付加体を生成させる。付加 体を含有する得られた液体溶液は、そのまま適用されることが可能であると共に 、その後以下に記載した通り殺菌剤を浸透させるか、もしくは殺菌剤と配合され て、ＰＨＭＢ付加体：殺菌剤錯体の溶液、分散液または懸濁液を形成することが 可能である。現在好ましい実施形態において、ＰＨＭＢはＢＭＤＧＡと反応して 、付加体を生成させると共に、付加体は、銀塩、好ましくは沃化銀と混合されて 、ＰＨＭＢ：ＭＢＤＧＡ：ＡｇＩ錯体を形成する。 当業者に容易に明らかになるように、これらの技術は、ＰＨＭＢ、ＭＢＤＧＡお よびＡｇＩ以外の材料に基づく有機材料と殺菌剤との錯体を製造するために用い ることができる。但し、材料が必要な機能特性を有する場合である。必要な機能 特性とは、すなわち、抗菌特性を有すると共に、錯体に接触している液体または その他の物質内に殺菌剤を侵出も放出もさせないが、錯体に接触している微生物 に殺菌剤を選択的に移送する錯体を生成させる能力である。 液体組成物を適用して抗菌被膜を形成する方法は、一般に、有機材料の溶液、 分散液または懸濁液を生成させることと、非架橋材料を必要とする場合、基材上 に有機材料の溶液、分散液または懸濁液を被覆することと、被膜を乾燥してマト リックスを形成することとから成る。 架橋された被膜を必要とする場合、有機材料は先ず架橋剤と配合される。一般に 、有機材料と架橋剤は共に、液体形態（例えば、溶液、分散液または懸濁液）を 取っており、２つの溶液を配合して液体混合物を形成する。液体は有機溶媒、水 性液または有機溶媒と水性液との混合物であることが可能である。有機 材料と架橋剤は、その後、反応して付加体を生成する。得られた付加体は、必要 ならばその後の使用のために貯蔵することが可能であるか、もしくは直ちに基材 に適用することが可能である。 有機材料（架橋剤を添加された、または添加されていない）を含有する液体組成 物は、例えば、噴霧、はけ塗り、浸漬、カレンダー、ロッド、またはカーテン被 覆を含め、液体被膜を被覆する適切なあらゆる手段によって好みの基材に適用す ることができる。基材に組成物を被覆するために選択される方法は、所望の被膜 厚みおよび基材の性質および構成を含む幾つかの要素に依存する。必要ならば、 被覆される被膜は、ポリマー溶液を適用する前に清浄化または処理することがで きる。得られた被膜は乾燥されてマトリックスを形成すると共に、架橋剤を必要 とする場合、架橋条件に供して架橋された網状組織を形成する。架橋条件には、 熱硬化、紫外線硬化、化学的硬化、またはその他の硬化方法を含む。マトリック スは、その後、マトリックスに殺菌材料を付着させるのに十分な条件下で殺菌剤 の溶液を被覆されるため、殺菌材料は侵出不能にマトリックスに結合されるか、 またはマトリックスに接着される。 本発明の被膜を製造する方法のもう一つの実施形態は、先ず有機材料と殺菌剤と を配合し、その後混合物を基材に適用して上述のマトリックスを形成させること からなる。架橋された被膜を必要とする場合、有機材料と架橋剤とを反応させて 上述の付加体を生成させ、その後付加体を殺菌剤と配合し、得られた付加体／殺 菌剤混合物は、その後の使用のために貯蔵する、もしくは直ちに基材に適用し、 上述の通り硬化させて架橋を誘導することにより、殺菌剤を侵出不能に結合させ るか、または接着させたポリマー網状組織を形成させることができる。 上述の本発明の方法において、用いる材料の量および／または濃度は、用いる材 料の性質と化学量論、および所望の最終製品に依存する。現在好ましい実施形態 において、有機材料、またはポリマーと架橋剤との反応により生成される有機付 加体樹脂の溶液、分散液または懸濁液の濃度は、一般に、約０．５〜約２０重量 ％の範囲である。一般に、ポリマー：架橋剤の比は約１：１〜約３： １（重量％）の範囲で、侵出不能に殺菌剤を保持させると共に、好ましくは、本 明細書に記載した通り、接触があり次第殺菌剤を微生物に選択的に移送する架橋 された網状組織を形成させる。一般に、殺菌材料の溶液は約０．００５〜約０． ５重量％を含み、マトリックスに殺菌剤を浸透させるために使用することができ る。 本方法のもう一つの実施形態において、自立抗菌材料は、本抗菌材料を用いて形 成することができる。この実施形態において、上述の２要素組成物を用いて、有 機材料の溶液、分散液または懸濁液は、非接着性基材上にキャストされ乾燥され てフィルムを形成する。架橋された材料を必要とする場合、有機材料と架橋剤は 先ず配合され反応して、上述のような付加体を形成すると共に、付加体の溶液、 分散液または懸濁液はキャストされてフィルムを形成する。フィルムは硬化され て上述の通り架橋を誘導する。その後、フィルムは殺菌材料の溶液、分散液また は懸濁液に接触されて、有機材料のマトリックス内に殺菌材料を沈着させる。フ ィルムは、その後、基材から分離され必要に応じて用いられる。あるいは、自立 の架橋または非架橋フィルムは、上述の１要素液体組成物を用いてキャストされ ることが可能である。自立抗菌材料は、フィルム以外のその他の物理的形態をと った本発明の抗菌材料を用いても作成することができる。その形態には、微小ビ ーズもしくは、例えば、抗菌粉体に適する担体を配合し、その後、公知の技術を 用いて物体をキャストまたは成形することにより製造することができる固体形状 が含まれる。 もう一つの実施形態において、抗菌粉体は、上述した通り自立フィルムをキャス トし、その後フィルムを粉体に粉砕することにより形成することが可能である。 粉体は、有機材料と殺菌金属材料との錯体を溶液から沈降させ、沈降物を乾燥し 粉砕して、粉体を形成することにより形成することもできる。粉体は、上述のフ ィルムおよび被膜に対して類似の接触殺傷抗菌特性を有する。抗菌粉体は、ゲル 、クリームまたは液体などの担体中に取り込まれることが可能であり、抗菌層を 形成する表面に適用される。例えば、薬学的に許容できる担体中に分散された抗 菌粉体を含む配合物を局所殺菌剤として用いることができ、創 傷に塗布することができる。 好ましい実施形態において、本発明の抗菌材料は、基材上に接触殺傷表面を形成 するために用いられる。基材上に接触殺傷表面を形成するために、有機化合物は 、共有結合、イオン相互作用、クーロン相互作用、水素結合、架橋を含む適切な あらゆる方法によって、もしくは例えば、相互貫入ネットワークとして基材上に 接着および／または固定（例えば、架橋された（硬化された）網状組織）される ことが可能である。 現在好ましい実施形態において、有機マトリックスは、先ずポリヘキサメチレン ビグアニドをＮ，Ｎ−ビスメチレンジグリシジルアニリンと反応させて、付加体 を生成させることにより形成することができる。得られた付加体の安定な被覆溶 液は、無水エタノールおよび水性エタノールの両方の中で得られた。付加体は、 浸漬被覆、はけ塗りまたは噴霧のいずれかによって基材表面上に適用することが できる。一旦基材に適用されると、被膜は乾燥されてマトリックスを形成する。 被膜は、硬化（例えば、加熱により）されて架橋を誘導することにより、基材上 に架橋された高分子網状組織を形成することができる。得られた被膜は光学的に 透明で、ほとんどの溶媒と温度変化に耐え、層状に裂けることも、薄片ではがれ ることも、割れることもない。被膜は、一般に約１０マイクロメートル未満の厚 みである。但し、被膜の厚みは、樹脂の固形物含有率を増加させるなどの公知の 技術によって変えることができる。スペクトルの広い金属抗菌物質、好ましくは 銀化合物は、その後、高分子網状組織の中に導入されることにより、サブミクロ ン粒子として捕捉されると共に、ポリマー上の官能基と錯体を形成する。あるい は、金属材料は、基材にそれを被覆する前にポリマーを含有する液体と配合され る。現在好ましい実施形態において、広スペクトルの抗菌物質はハロゲン化銀、 好ましくは沃化銀である。 本発明の抗菌材料は以下の点で独特である。 ｉ）抗菌材料の独特の性質は、その成分の協働的作用を利用する。これは、接触 している溶液に対するほとんど有意でない侵出性を維持しつつ、高い殺菌活性を もたらす。 ii）作用機構は、主として表面媒介機構であるため、材料に関連した非侵出特性 に起因して、生物は材料に接触する時のみ死滅する。 iii）こうした表面の能力は、微生物汚染がない条件下で溶液中において完全に 不活性のまま維持される。 iv）こうした表面の能力は、多数回の生物感染にわたって存続可能に維持され、 表面の生物活性の低下を伴わない。 v）機器の内部または外部表面上でのこうした殺菌材料の利用により、表面上の 微生物のコロニーの生成の可能性をなくする。 vi）すべてのタイプの用途に対して、被膜はユーザ本位であり、費用効果に優れ る。 vii）既存の製造技術に適応可能であるため、最小のコストで大規模な製造を可 能にする。 本発明の上述のおよびその他の目的、特徴および利点は、以下の明細書から、添 付した図面と一緒に読むとよく理解されるであろう。 図面の簡単な説明 図１Ａは、微生物が被膜に接触する前の、本発明のマトリックス／殺菌剤錯体 の概略図面である。 図１Ｂは、微生物が被膜に接触している間における、本発明のマトリックス／殺 菌剤錯体の接触殺傷能力の概略図面である。 図２Ａ〜Ｄは、基材に本発明のマトリックス／殺菌剤錯体を被覆するための好ま しい方法の概略図面である。 図２Ａは、周囲環境に突き出ている有機材料形成アームまたは触手の鎖を有する 基材上に固定されたマトリックスを示している。 図２Ｂは、殺菌剤のリザーバがマトリックス内に付着すると共に、殺菌化合物の 分子が触手に接着している、殺菌化合物が浸透された固定化マトリックスを示し ている。 図２Ｃは、マトリックス／殺菌剤錯体に接触している微生物を示している。この 場合、ポリマー鎖は微生物細胞膜に入り込み溶解している。 図２Ｄは、網状組織から殺菌剤が微生物内に細胞膜浸入し、移動して細胞死を起 こしていることを示している。 図３は、本発明の好ましい被膜の生物活性を示すグラフである。マトリックスは 、銀塩と錯体を形成した架橋ＰＨＭＢから形成され、３０℃における燐酸塩緩衝 食塩水中の緑膿菌微生物に対して、体積に対する表面積の関数として処理されて いる。 詳細な説明 本発明の抗菌材料は、種々の担体と混合されて大量の抗菌組成物を形成すること ができるか、もしくは種々の基材上に被覆されて抗菌被膜を形成することができ る。大量の抗菌物質および被膜の両方は、非侵出性かつ接触殺傷性である。すな わち、有意な量の抗菌成分を周囲環境に侵出しないし、接触するに到ったほとん どの微生物を殺傷する。 本明細書において用いる用語「微生物」には、細菌、藍藻類、真菌、酵母、マ イコプラスミッド、プロトゾアおよび藻類を包含する。 本願において用いる用語「殺菌」とは、微生物の殺傷またはある条件下で可逆で ある微生物の増殖抑制を意味する。 本明細書において用いる用語「非侵出性」または「実質的に非侵出性」とは、 有機および／または抗菌材料が液体環境に全く溶解しないか、もしくは極微量（ 例えば、ある閾値より少ない）のみが溶解することを意味する。この閾値は、好 ましくは百万分の一（ｐｐｍ）以下、更に好ましくは十億分（ｐｐｂ）の百部未 満である。 本発明において有用な有機材料は、１）可逆的に殺菌剤を結合するか、または殺 菌剤と共に錯体を形成することと、２）微生物の細胞膜に殺菌剤を浸入させるこ と、とが可能である材料を含んで成る。材料の好ましい種類は前述の特性 を有するものであって、表面上で固定化されることが可能であると共に、好まし くは、殺菌金属材料を選択的に結合することで、ある金属殺菌剤を微生物に放出 することを可能にするが、接触する環境に放出することを可能にしないものであ る。微生物の脂質二重層膜に溶解し、それに接着し、それを崩壊させ、それに浸 入するのいずれかが可能である有機材料の種類が最も好ましい。この目的のため に、カチオン化合物、ポリカチオン化合物、アニオン化合物、ポリアニオン化合 物、非イオン化合物、ポリアニオン化合物または両性イオン化合物などの界面活 性剤を用いることができる。本発明において用いるのに現在最も好ましい有機材 料は、ビグアニド化合物などのカチオンまたはポリカチオン化合物を包含する。 好ましいカチオン材料には、塩化ベンザルコニウム誘導体、ａ−４−[１−トリ ス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム−２−ブテニル]ポリ[１−ジメチルア ンモニウム−２−ブテニル]−ω−トリス（２−ヒドロキシエチル）塩化アンモ ニウムおよび以下の一般式のビグアニド類またはそれらの水溶性塩が挙げられる 。式中、Ｘは、いずれかの脂肪族、脂環式、芳香族、置換脂肪族、置換芳香族、ヘ テロ脂肪族、ヘテロ環式、ヘテロ芳香族化合物またはこれらのいずれかの混合物 であり、Ｙ₁およびＹ₂は、いずれかの脂肪族、脂環式、芳香族、置換脂肪族、置 換芳香族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、ヘテロ芳香族化合物またはこれらのいず れかの混合物であり、式中、ｎは１以上の整数である。好ましい化合物には、例 えば、クロルヘキシジン（ウィスコンシン州ミルウォーキーのアルドリッチ（Ａ ｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．）から入手できる）またはポリヘキサメチ レンビグアニド（デラウェア州ウィルミントンのゼネカ（ＺｅｎｅｃａＢｉｏｃ ｉｄｅｓ，Ｉｎｃ．）から入手できる）が挙げられる。上述の有機材料は、構造 中にチオール基を含めるために変性されて、金属基材に対 する化合物の結合をさせることが可能であるか、もしくは他の官能基で誘導され て、非金属基材上に直接的な固定を可能にすることができる。例えば、上述の有 機材料は、ヒドロキシ、アミン、ハロゲン、エポキシ、アルキルまたはアルコキ シシリル官能基などの基を入れて、表面に対する直接的な固定化を可能にするた めに適切に機能化することができる。 本発明の好ましい実施形態において、有機材料は、架橋されてマトリックスを 形成するポリカチオン材料を含んで成る。本発明において用いることができる架 橋剤は、ポリカチオンと反応して付加体を生成させるものであり、その後付加体 は反応されて、架橋網状組織すなわちマトリックスを形成することができる。適 する架橋剤には、例えば、イソシアネート、エポキシド、カルボン酸、酸塩化物 、酸無水物、無水スクシミジルエーテルおよびケトンなどの有機多官能基を含む 化合物、ならびにアルキルメタンスルホン、アルキルトリフルオロメタンスルホ ネート、アルキルパラトルエンメタンスルホン、ハロゲン化アルキルおよび有機 多官能エポキシドなどの有機化合物が挙げられる。現在好ましい実施形態におい て、ポリヘキサメチレンビグアニドポリマーは、Ｎ，Ｎ−メチレンビスジグリシ ジルアニリンなどのエポキシドと反応して、その後、硬化されて架橋網状組織を 形成する。 殺菌材料は、有機マトリックスを侵出不能に結合するか、または有機マトリック スと錯体を形成することが可能であり、微生物に接触して配置されるときに、微 生物に選択的に移動する抗菌材料であれば可能である。この目的のために、微生 物に有毒の金属材料が好ましい。金属材料は、金属、金属酸化物、金属塩、金属 錯体、金属合金またはそれらの混合物であることが可能である。こうした金属の 例には、例えば、銀、亜鉛、カドミウム、鉛、水銀、アンチモン、金、アルミニ ウム、銅、白金、パラジウム、それらの酸化物、塩、錯体、合金およびこれらの 混合物が挙げられる。適切な金属材料は、機器を利用する用途に基づいて選ばれ る。現在好ましい金属材料は銀化合物である。 抗菌材料は、表面に有機材料を被覆すると同時に、もしくはその後にマトリック ス中に導入することができる。 本発明は、表面が追加の有機材料および／または殺菌材料もしくはその両方で少 なくとも部分的に被覆されている基材も提供する。用いることが可能な有機材料 および殺菌材料の例は上で論じた。少なくとも２種の異なった有機材料と殺菌材 料との配合材料の使用は、被膜の抗菌特性を向上させることが可能である。微生 物のタイプによって、様々な有機材料および殺菌材料に対する異なった感受性度 合を示しうる。更に、２以上の異なった有機材料と殺菌材料を使用すると、唯１ つを用いる時に起きうる、被膜中の有機材料と殺菌材料に耐性を有する微生物に 関する選別の問題を大幅に低下させることが可能である。 特定の用途において用いられる抗菌被膜の量および／またはタイプは、起こりそ うな汚染のタイプと量、抗菌表面のサイズを含め、幾つかの要素に応じて異なる 。用いられる抗菌剤の量は、液体の無菌を維持するために必要な最小の量である 。上述した通り、この量は種々の考慮事項に応じて異なる。 好ましい実施形態において、有機材料は、架橋または非架橋を問わず、固有の構 成を有する不溶性かつ非侵出性マトリックスを形成する。有機材料の一部は周囲 環境に突き出ている、すなわち、有機材料の「アーム」または「触手」は、マト リックスから突き出て離れ、周囲環境に入っている。この現象は、図１および２ を参照することにより理解することができる。これらの図は、有機材料が架橋ビ グアニドポリマーであり、殺菌材料がハロゲン化銀塩、好ましくは沃化銀である 本発明の好ましい被膜の概略図面である。図１Ａおよび１Ｂ、図２Ａ−Ｄは、周 囲環境に突き出ている触手を有するポリマーマトリックスおよびリザーバ中にお よび触手上に付着された銀塩を示している。理論に限定されることを望まずに、 微生物が被膜に接触する時、ビグアニドポリマー触手が微生物を囲む脂質二層に 溶解して入り込むことから、銀分子を微生物内部または細胞膜内蛋白に導入する と考えられる。銀塩はポリマーに対するよりも微生物中のある種の蛋白に対して 大きな親和性を有し、従って、細胞蛋白と錯体を形成し、微生物内に輸送される ため微生物を殺傷する。特に、銀は細胞蛋白のスルフヒドリルおよびアミノ基と 共に錯体を形成することが考えられる。 この実施形態において、銀塩は、マトリックス中に、およびポリマーの触手上 に接着されるか浸透するため、実質的に非侵出性である。再び理論に限定される ことを望まずに、銀塩がポリマー中の官能基と共に錯体を形成するため、キレー ト化された銀が周囲液または被覆表面に接触している他の材料（例えば、クリー ムまたはゲル）中への侵出することに抵抗するものと考えられる。しかし、被膜 が細胞蛋白に出会うようになる時、銀は、選択的に蛋白と共に錯体を形成する。 現在好ましい実施形態において、ポリマー材料はポリヘキサメチレンビグアニド （ＰＨＭＢ）であり、架橋剤はＮ，Ｎ−メチリデンビスジグリシジルアニリン（ ＭＢＤＧＡ）であり、銀塩はハロゲン化銀、最も好ましくは沃化銀である。この 実施形態において、液体組成物は、ポリヘキサメチレンビグアニド溶液を架橋剤 溶液に混ぜ、非架橋ＰＨＭＢ−ＭＢＤＧＡ付加体を形成するのに十分な条件下で 混合物を反応させることにより製造される。ＰＨＭＢのＭＢＤＧＡに対する比は 、好ましくは、重量で約１：１〜３：１の範囲である。ＰＨＭＢ−ＭＢＤＧＡ混 合物は、密閉反応器中で約９５℃まで約２時間加熱され、付加体を生成する。得 られた付加体樹脂の濃度は、好ましくは約０．５〜約２０重量％の範囲である。 接触殺傷性の抗菌被膜を形成するため、付加体樹脂溶液は所望の基材上に被覆さ れ、付加体間で架橋を誘導するのに十分な温度に加熱されるため、架橋された網 状組織またはマトリックスを形成する。架橋のために十分な温度は、典型的には 約７０℃〜約２００℃の範囲である。得られた架橋網状組織は、その後、沃化銀 ／沃化カリウム溶液中に約２分間被膜を浸漬することにより銀で飽和される。約 ０．００５〜約０．５％の濃度を有する銀溶液はこの段階のために用いることが できる。沃化銀はマトリックス中でリザーバを形成し、触手に接着するようにな る。沃化銀はＰＨＭＢポリマーに対して十分な親和性を有するので不溶性の錯体 を形成し、それは、周囲溶液または材料に接触している他の材料内に高温におい てさえ侵出しない。しかし、微生物が被膜に接触する時、触手は微生物の脂質二 層膜を崩壊させるため、沃化銀を微生物内に導入させる。沃化銀はＰＨＭＢ−Ｍ ＢＤＧＡマトリックスに対するよりも微生物内のある種の蛋白に対して大きな親 和性を有し、これらの蛋白と共 に錯体を形成する。すなわち、銀は、被膜から微生物に選択的に移送される。 銀は微生物中に毒性レベルまで蓄積し、微生物を殺傷する。マトリックス内の沃 化銀リザーバは、錯体形成のための平衡（ＡｇＩ＋ＰＨＭＢ[ＰＨＭＢＡｇＩ]） を再び確立することにより、微生物に対して失われた触手上の沃化銀を補充する 。 本発明は、上述の方法により製造される被覆された基材、自立フィルム、粉体お よび物品を包含する。 本発明は、膜においておよび医療機器製品において一般に用いられるものを含め 、多様な材料上で本被膜配合物を用いる安定かつ接着性の被膜または層を提供す る。本発明による抗菌被膜は、例えば、木材、金属、紙、合成ポリマー（プラス チック）、天然および合成繊維、天然および合成ゴム、布、ガラスおよびセラミ ックに被覆することができる。合成ポリマーの例には、例えば、ポリプロピレン 、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン 、ポリエステルなどの熱硬化性または熱可塑性であることが可能である弾性的に 変形可能なポリマー、ポリイソプレンまたはポリブタジエンなどのゴム、ポリテ トラフルオロエチレン、ポリスルホンおよびポリエーテルスルホンポリマーまた はコポリマーが挙げられる。基材は、練り歯磨きチューブなどの変形可能な金属 またはプラスチック薬剤容器であることが可能である。 この場合、容器は各用量を投薬後に変形されたままであってもよい。膜または濾 紙の製造のために用いられる高分子材料を含むその他の高分子材料も基材として 機能する。有機高分子材料の例には、ポリアミド（例えば、ナイロン）、ポリカ ーボネート、ポリアクリレート、ポリフッ化ビニリデン、セルロース系材料（例 えば、セルロース）およびＴｅｆｌｏｎ（商標）が挙げられる。 基材は、親水性または疎水性のいずれかであることが可能である。プラズマ、化 学的酸化、金属過敏化、例えば、プライマーなどの技術により事前表面活性化を 要することがあるシリコンとＴｅｆｌｏｎ（商標）を除いて、表面活性化は不要 である。本被膜を被覆できる無機材料には、ガラス繊維材料、アルミナまたはシ リカなどのセラミックおよび金属が挙げられる。焼結ガラスおよび焼 結セラミック基材も用いることができる。 被膜または層は、事前表面修正なしでほとんどの表面に直接的に被覆することが できる。室温において被膜と水溶液との間で１年接触させることを模擬した研究 は、溶液中のあらゆる活性成分が１００ｐｐｂ未満という結果であった。 侵出溶液自体（被膜に接触していた溶液）は、抗菌毒性もほ乳類細胞毒性も示さ なかった。被覆された表面は、低温、エタノール、熱湯を含む種々の物理的およ び化学的応力への曝露、種々のｐＨ溶液および高イオン強度の溶液ならびに従来 方法による滅菌に対して長時間曝露後、被覆された表面は完全に不活性であると 共に生物活性は維持される。 本発明による抗菌粉体を含有する表面被膜、自立フィルムおよび配合物は、グラ ム陽性菌とグラム陰性菌および酵母の両方に対して抗菌活性を示すと共に、耐真 菌増殖性である。処理された表面は、生物のタイプに応じて３０℃において８〜 ３０時間以内に１０⁶〜１０⁸ＣＦＵ／ｍＬの感染レベルの生物を完全に殺傷する 。表１および２（実施例４）は、様々な感染生物に対する被覆表面の生物活性を 記載している。被膜は表面を生物膜耐性にし、そのことが被膜の化学的不活性と 相俟って、被膜自体を多くの機器用途に対して特に適するようにさせている。 本発明の抗菌材料は、ＳＥＭ−ＥＤＸにより証明された細孔内を含め、微孔性膜 の表面上にうまく被覆された。安定で均一な被膜は、流れ特性をほとんど低下さ せずに種々の膜材料上に得られた。被覆された微孔性膜は、接触があり次第微生 物を殺傷すると共に、長期接触用途において０．２μＭ孔サイズの膜を滅菌する 際にさえ発生する「細菌増殖貫通」の現象に耐性である。従って、こうした膜は 、無防腐剤配合物のための多回投与ディスペンサなどの長期濾過用途、浄水シス テム、および３日を超える期間膜のバリア特性を用いることが望ましいあらゆる 用途に用いられる機器内に実現するのにうまく適する。 作用の機構は、抗菌材料が微生物に接触する時のみ活性化される機構である。 一旦微生物が毒性量の銀を蓄積すると、微生物は死に表面から離れる。従って、 被膜または他の処理された表面は、生存可能微生物がそれに接触するかぎり においてのみ活性のまま残り、存在しない状態において不活性に戻る。生物学的 活性が、細菌細胞が接触することにより誘発されるこの独特の特性のため、被膜 は「賢く」機能することができる。こうした接触機構が有効であるためには、殺 傷速度は、定温において、被覆された基材の全表面積の、それに接触している細 菌懸濁液の体積に対する比（Ｓ／Ｖ比）の関数として変わることが期待される。 実施例に示した通り、時間−殺傷実験は、燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）中に１０⁶ ＣＦＵ／ｍｌの緑膿菌を含有する所定容積の懸濁液が接種された種々の内径の 被覆されたポリエチレンチューブ上で行われた。生物濃度の減少は、２０時間に わたって定温における時間の関数として測定された。実験結果は図３に要約した 。２．５〜５ｃｍ^-1の範囲のＳ／Ｖ比の場合、殺傷率には実質的な差がない。１ ．５の比の場合、同様の結果を得た。しかし、試験された最大直径のチューブの 場合（Ｓ／Ｖ比＝０．５）、生存可能微生物は低レベルで検出され、それは体積 の増加に伴って微生物が表面に接触する確率が減少したこと起因させることがで きる。化学的および生物学的の両方で試験された時に、同一の条件下で被覆され たチューブに接触している無微生物溶液中に毒性成分は見出されなかった。それ は細胞死に対する提案した接触機構を支持するものである。被膜成分の溶液への 抑制された溶解または拡散溶出のいずれかを介して滅菌が起きるとしたら、こう した差は明白でないだろうに。いずれの場合にも、高レベルの活性成分は溶液中 に存在するだろう。 本発明の抗菌材料は、種々の基材上に接触殺傷性の被膜または層を形成するため に用いることができる。実施例に示した通り、この材料は、カテーテル、泌尿器 機器、採血機器および血液移送機器、気管切開機器、バルブ、ステント、眼内レ ンズなどの患者に移植される、挿入される、もしくは密に接触している医療機器 において用いられる材料上、ならびに歯ブラシ、コンタクトレンズケースおよび 歯科用装置などの患者またはユーザに局所的に接触する身体またはヘルスケア製 品上の非侵出性かつ接触殺傷性の表面を形成する。粉体形態を取った本発明の抗 菌材料は、担体中に分散または溶解することができ、局所消毒創傷包帯または局 所殺菌剤として用いることができる。こうした担体には、ク リーム、ゲル、ローション、石鹸またはその他の局所的に塗布可能な材料を挙げ ることができる。この材料は、医療機器、ヘルスケア機器および製品、消費者製 品、幼児養護製品、身体衛生製品、家庭用製品、シャワー囲いを含む浴室付属品 、便座、シンク、台所用カウンター、調理場表面、食品調理表面および包装、水 貯蔵、処理および配送システム、生物的敏感システム、試験室装置および科学装 置で用いることができる。 例えば、コンタクトレンズのケースは、眼の病原および疾患の蔓延に対する証明 された一因である。本発明の被膜を被覆されたレンズケースは、毒性化学薬品を コンタクトレンズ溶液に侵出することなく微生物の臨床的に関連するすべての病 原菌種を殺傷することがインヴィトロで証明された（実施例２および４参照）。 一旦生物膜が無処理のコンタクトレンズケース上に生成すると、それはコンタク トレンズ手入れのために現在入手できる実質的にすべてのタイプの殺菌製品に冒 されない。従って、生物膜は、コンタクトレンズがケースに保管される都度レン ズを再汚染する細菌に対するリザーバとして働く。処理されたレンズケースは、 今日まで試験されたすべての殺菌溶液と共存する。被膜を使用すると、浸漬溶液 として通常の食塩水を用いるレンズの滅菌を可能にする。 本抗菌材料は、通常のナイロン毛の歯ブラシを被覆するために用いることができ る（実施例２参照）。処理された歯ブラシは口腔および浴室面に通常見られる病 原体を殺傷する一方で、無処理の歯ブラシはそれらの増殖を促進する。歯ブラシ が口腔疾患および歯科疾患の蔓延にある程度関わっていると考えられる。インヴ ィトロおよびインヴィボ試験プログラムは、口腔で一般に見られる生物に対する タイプ、数、殺傷速度を検査した。この試験は、処理された歯ブラシが１２時間 にわたって実質的にすべてのこれらの病原体を排除することを示した。この不活 性被膜は、ブラシから溶出しないので味はないし、消費者に対して危険を呈さな い。本材料は、抗菌層を形成するために、もしくは歯科機器、デンタルフロス、 および口腔で用いられるその他の機器上の微生物を殺傷するためにも用いること ができる。 生物膜の生成は、多くの水容器、水濾過および水配送システム用途において主要 な問題である。一旦生物膜が形成されると、それは、一般に後続の処理に打ち勝 ち、一定の微生物汚染源として作用する。生物膜の生成の防止は、高品質水シス テムの維持に対する鍵である。本材料は、多くの水処理製品上に生物膜が生成す るのを防止するために用いることができる。例えば、キャンプ、住居、商用およ び軍用用途において用いられる水容器および浄水システムは定期的に空にし、殺 菌し、リンスすることが必要である。本抗菌材料で処理すれば、これらの水貯蔵 システムの不適切な保守に付随する危険だけでなく、このプロセスに付随する費 用および危険を排除するであろう。 本抗菌材料は、使用点浄水フィルターにおいて有用であり、それは、あらゆる水 システムにおいて一般に見られる細菌および栄養素を捉える。これらのフィルタ ー中に形成される生物膜は、標準安全限界値を超える量で水流内に細菌を流すこ とが多い。処理されたフィルターは、長期寿命をもたらすと共に、生物災害に対 する潜在性を大幅に低下させる。 診療用台などの診療所内の表面または代表的な歯科医院におけるコンソールは、 主要な細菌汚染源であることが判明していることから、患者および従業員に潜在 的な健康危険を呈している。給水は日常的に処理されて生物的汚染は低下してい るが、歯科用コンソールにおける水路中に静止した水は生物膜の形成を促進しう る。本発明の抗菌材料を用いてこれらの表面を被覆または処理すると、これらの 基材上における生物膜の形成を防止することができる。 本抗菌材料は、水中に最も一般に見られる細菌に対して試験された。処理された チューブは、生物膜を形成させる繰返した試みに極めて高い感染レベルで耐えた のに対して、無処理対照チューブは広範な生物膜を形成した（実施例５および１ １参照）。処理したチューブは水中への化学的溶出の痕跡も示さなかった。 本材料は、病院において使用される織布および不織布に、および顔マスクからベ ッドシーツに及ぶヘルスケア補給品上に塗布することもできる。本材料は噴霧ま たは布の形態をとって被覆することができ、表面に被覆して表面を抗菌性 にすることができる。 長期内在カテーテルは、患者の不快、全身感染の危険および患者の病院滞在の長 さを増加させる感染の危険（２％〜９％）を呈する。本抗菌材料により処理され たカテーテルは、細菌を生じさせる感染の存在を減少させることができる。この 材料は、感染の増加した危険から患う失禁を処理するように意図された尿道カテ ーテル、埋込材および挿入材上でも用いることができる。本発明により製造され た被膜は、人の尿中の微生物を殺傷することが実証されている。 本発明の抗菌材料は、低い微生物学的汚染を要求する用途のための標準生物学的 プラスチック試験室器具、例えば、細胞培養ラボ器具を処理するために用いるこ とができる。 実施例 実施例１ ＰＨＭＢ−ＢＭＤＧＡ溶液の調製 ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）（デラウェア州ウィルミントンのゼ ネカ（ＺｅｎｅｃａＢｉｏｃｉｄｅｓ，Ｉｎｃ．）から２０％溶液として入手で きる）を蒸留して水を除去し、ＰＨＭＢを無水エタノールに溶解して、２０重量 ％溶液を生じさせた。この溶液を用いて以下に示した樹脂を調製した。 （ａ）エタノール中の３１２ｍＬの２０％ＰＨＭＢ溶液を６００ｍｌのエタノー ルで更に希釈した。１１９．９ｍｌのアセトニトリルと２８０．１ｍｌのエタノ ール中に溶解された３７．６０ｇのＭＢＤＧＡを含有するＮ，Ｎ−メチレンビス ジグリシジルアニリン（ＭＢＤＧＡ）（ウィスコンシン州ミルウォーキーのアル ドリッチ（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．）から入手できる）に、この 溶液を添加した。得られた混合物を密閉反応器中において９５℃で２時間加熱し 、ＰＨＭＢ−ＭＢＤＧＡ付加体を生成させた。付加体溶液を冷却し濾過した（実 験用グレード４１７フィルター）。得られた付加体溶液は、１ ．５：１のＰＨＭＢ：ＭＢＤＧＡ比を有する１０重量％のＰＨＭＢ：ＭＢＤＧＡ 付加体を含んでいた。 （ｂ）３３０ｍｌの２０％ＰＨＭＢ。６６ｇのＮａＯＨ、６６ｍｌの水および３ ４ｍｌのエタノールを含有する１００ｍｌの水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）溶液 に、この溶液を混ぜた。 ４０ｇのＭＢＧＤＡ、１２０ｍｌのアセトニトリルおよび２８０ｍｌのエタノー ルを含有する溶液に、この混合物を添加した。得られた溶液を９５℃で２時間加 熱し、ＰＨＭＢ−ＭＢＤＧＡ付加体を生成させた。上述の通り溶液を冷却し濾過 した。得られた付加体溶液は、１．５：１のＰＨＭＢ：ＭＢＤＧＡ比を有する１ ０重量％のＰＨＭＢ：ＭＢＤＧＡ付加体を含んでいた。 以下の手順に従って樹脂を特性分析した。 １．上の（ａ）と（ｂ）とにおいて作成され、ホットエアブローで乾燥された樹 脂溶液中にＰＥ／ＰＰ（ポリエチレン／ポリプロピレン）サンプルを浸漬したＰ Ｅ／ＰＰによる浸漬試験によって膜形成を試験し、膜形成を観察した。 ２．樹脂溶液中におけるポリマーの架橋剤（ＰＨＭＢ−ＭＢＤＧＡ）に対する比 をＵＶ／可視分光計により試験した。 ３．樹脂混合物のゲル化時間を試験した。 樹脂をエタノールで１％の濃度に希釈した。上述のＰＥ／ＰＰでの浸漬試験によ り希釈樹脂の膜形成を試験した。両方の樹脂は凝集性膜を形成した。室温で密閉 容器に樹脂を保管した。実施例２ プラスチック物品の被覆 種々のプラスチック物品を実施例１に記載した被覆溶液を用いて被覆した。 １．コンタクトレンズケース：ポリエチレンおよびポリプロピレンコンタクトレ ンズケースを以下の手順に従って被覆した。 コンタクトレンズケースを無水エタノール中に５分間浸漬することにより洗浄し 、乾燥した。洗浄したケースを抗菌被覆溶液（実施例１ａまたは１ｂ）に１ 〜２分間浸漬した。サンプルケースをホットエアブローにより乾燥した。ポリエ チレンケースの場合１２０℃で、ポリプロピレンケースの場合２００℃で２時間 ケースを加熱することにより架橋を誘導した。ケースを放置して冷却し、６０℃ の水でリンスし、結合していないあらゆるポリマーを除去し、その後６０℃で１ 〜３時間乾燥した。 アルコール中の沃化銀／沃化カリウムの０．０５％溶液中に、被覆されたケース を２時間浸漬した。このケースを水性アルコールでリンスし、結合していないあ らゆる銀を除去した。その後、ケースを水でリンスし乾燥した。 ２．歯ブラシの毛：コンタクトレンズケースに関して記載した手順に従ってナイ ロン毛付の歯ブラシを被覆した。但し、架橋反応を１２０〜１４０℃で行ったこ とは異なる。 ３．ポリウレタンおよびポリ塩化ビニルカテーテル：コンタクトレンズケースに 関して記載した手順に従ってポリウレタンおよびポリ塩化ビニルカテーテルを被 覆した。但し、架橋反応をポリウレタンの場合８０〜１２０℃、ポリ塩化ビニル の場合１２０℃で行ったことは異なる。 ４．歯科用水路ユニットの管およびフィルタ：コンタクトレンズケースに関して 記載した手順に従ってポリウレタン管およびポリエーテルスルホン膜およびハウ ジングを被覆した。但し、架橋反応をポリウレタンの場合８０〜１２０℃、ポリ エーテルスルホンの場合１２０〜１４０℃で行ったことは異なる。 ５．シリコーン部品に対する被覆プロセス：１００％エチルアルコール（試薬グ レード）で部品を前洗浄し、埃、グリースおよびその他の汚染物を除去した。次 に、室温で９０％エタノール溶液（１０％水）中の０．１ＭＮａＯＨに浸漬する ことにより、部品をアルカリエッチイングし、２分間超音波処理した。 その後、コンタクトレンズケースと同じように部品を被覆した。 ６．Ｔｅｆｌｏｎ部品に対する被覆プロセス：プラズマ反応器中で５分間酸素プ ラズマによって部品を表面前処理した。その後、コンタクトレンズケースと同じ ように部品を被覆した。 ７．ナイロンシーツに対する被覆プロセス：１００％エチルアルコール（試薬 グレード）でナイロンシーツを前洗浄し、埃、グリースおよびその他の汚染物を 除去した。被覆樹脂の一部の配合物を１００％エチルアルコールで１重量％の所 望濃度に希釈した。洗浄されたナイロンシーツを１〜２分間被覆樹脂に浸漬した 。次に、シーツを被覆樹脂浴から慎重に取り出し、過剰の接着樹脂を排出させた 。ナイロンシーツ上の被膜を７０℃のオーブン中に入れて３〜４分間乾燥した。 その後、乾燥された樹脂被膜を１２０℃で２時間熱硬化させることにより架橋さ せた。硬化したサンプルをオーブンから取り出し、放置して室温に冷却した。 ナイロン歯ブラシ毛、不織布ナイロンおよびセルロース繊維を被覆するためにこ の手順を用いた。実施例３ 膜被覆手順 ポリエーテルスルホンおよびナイロン膜を上の実施例２に記載した通り洗浄し た。実施例１（１ａまたは１ｂ）に記載した抗菌樹脂溶液で膜を被覆した。 その後、１２０℃で約２時間加熱することにより被膜を架橋した。得られた架橋 被膜を水でリンスし、結合していないあらゆるポリマーを除去し、酸性化水また は緩衝液（ｐＨ２〜２．５）でリンスし、更に別の水でリンスし、その後乾燥し た。水性アルコール中の沃化銀／沃化カリウム錯体の０．０５％溶液に被覆され た膜を浸漬することにより、架橋ポリマーマトリックス中に銀を沈着させた。 結合されいない沃化銀をエタノール洗浄により除去した。膜を水でリンスし、そ の後７０℃で３０分間乾燥した。実施例４ 接触殺傷能力 実施例２に記載した被覆された物品および実施例３に記載した膜を以下の生物属 からの種々の細菌に曝露させた。緑膿菌、ブドウ球菌、セラシア属、クレブシエ ラ属、バチルス属、腸球菌および麹菌、ならびにカンジダ属からの真菌。 用いた微生物の種を表１および２に記載した。 物品および膜を微生物とともに少なくとも２０時間、および５０４時間程度（ ２１日）、３５−３０℃にオンキュベートした。結果を表１および２に示した。 表１実施例５ 抗菌作用の速度論 被膜は微生物に接触があり次第作用する結果、第１に細胞膜に入り込み、第２に 生物毒素を接触微生物に直接的に移す。以下に述べる時間−殺傷実験を、実施例 １に記載したＰＨＭＢ−ＭＢＤＧＡ−銀被膜を被覆された種々の直径を有するポ リエチレンチューブで行った。コンタクトレンズケースに関する実施例２に記載 した通り被膜を被覆した。ＰＢＳ中の所定体積の１０⁹ｃｆｕ／ｍｌまでの初期 濃度の緑膿菌（ＡＴＣＣ＃９０２７）をチューブに接種し、３０℃で２０時間培 養した。種々の時間点において、チューブをサンプリングし、微生物を培養しカ ウントした。処理されたチューブは、表面に対する体積比（Ｓ／Ｖ）が４：１を 超えた時でさえ顕著な抗菌活性を実証した。結果を図３に示した。 接触殺傷機構に対する追加の証拠は以下の実験によりもたらされた。コンタクト レンズケースに関する実施例２に記載した通りポリプロピレンチューブを被覆し た。３０℃において２０時間、ＰＢＳ中の１０⁶ｃｆｕ／ｍｌの緑膿菌を被覆さ れたチューブと無処理の対照に感染させた。標準培養技術による生物カウントは 生存可能生物を示さなかった。すなわち、無処理チューブに比較して完全排除（ ６ｌｏｇ減少）。 被覆されたチューブからの死滅細菌を含む溶液は、０．１Ｍ硝酸中で消化させ、 銀の存在を分析した。銀濃度は、約６００ｐｐｂであると判明した。同じ時間培 養したブランクＰＢＳ（細菌なし）を含む被覆されたチューブは溶液中に銀は検 出されなかった（１０ｐｐｂ未満）。実施例６ 被膜の非侵出性 室温で約１年のエージングを模擬するために、非常に大きな表面積を有する膜 を実施例３に記載した通り被覆した。被覆された膜を水、等張食塩水および燐酸 塩緩衝食塩水溶液に７０℃で５日間浸漬した。 試験溶液の溶出物を活性成分、すなわち、ＰＨＭＢ、ＢＭＤＧＡ、銀および沃 化物の十億分の１０部（ｐｐｂ）未満の感度を有する分光方法によって分析した 。以下のレベルを検出した。 銀 １０ｐｐｂ未満（検出限界以下） ＰＨＭＢ １００ｐｐｂ未満（検出限界以下） ＭＢＧＤＡ ３００ｐｐｂ未満（定量限界以下） 沃化物 ５０ｐｐｂ未満（定量限界以下） これらの分析結果を、１０⁶ｃｆｕ／ｍｌの濃度の銀感受性大腸菌（ＡＴＣＣ＃ ８７３９）を感染させることで接触溶液を試験することにより、接触溶液が抗菌 活性を示さないことを更に確認した。２０時間後に微生物の数の減少を検出しな かった。実施例７ 毒性 ほ乳動物細胞毒性を評価するために、コンタクトレンズケースに関する実施例 ２に記載した通り被覆されたポリプロピレンチューブを燐酸塩緩衝食塩水中で５ ０℃において４８時間エージングした。試験溶液のマウス線維芽細胞での毒性を 評価し、細胞に対する無毒を証明した。実施例８ 機械的強度 実施例２に記載した通り被覆された処理表面を、５０ストロークにおいて４ＰＳ Ｉでサザランド摩擦試験にかけ、摩擦する面が抗菌活性を示さなかったのに対し て、処理表面は実行可能のままであった。実施例９ 不活性 以下の種々の物理的および化学的応力に曝露後、被膜は完全に不活性で生物活 性はそのままである。 ・低温（−１５℃）、２４時間 ・エタノールおよび沸騰水、１時間 ・種々のｐＨ（４−１０）の酸溶液および塩基溶液への長時間曝露、１２時間 ・高イオン濃度溶液（２％塩化ナトリウム）、２４時間 ・オートクレーブ処理（１２１℃１５分） ・尿への長期曝露（３５℃７日） ・８０℃において７２時間、加速エージング試験において燐酸塩緩衝食塩水中で ０．７％ヒト血清アルブミンを感染（蛋白錯化による生物学的に利用不能な銀溶 出物の若干の増加を認めた） ・血液製剤への曝露 ・有志による３日間の着用。皮膚反応は認められなかった。実施例１０ 表面生物活性 被膜は接触があり次第微生物を殺傷するが、ほ乳類細胞には無毒である。実験 室の試験において、処理された表面（ポリプロピレン、ポリエチレン、ナイロン およびポリエーテルスルホン）は、細菌、酵母および真菌を含め、以下の試験し たすべてのヒト病原体を効果的に排除した。 ・セレウス菌（ＡＴＣＣ♯１１７７８）−１０⁶ｃｆｕ／ｍＬ、２０時間 ・大腸菌（ＡＴＣＣ＃８７３９）−１０⁶ｃｆｕ／ｍＬ、２０時間 ・緑膿菌（ＡＴＣＣ＃９０２７）−１０⁶ｃｆｕ／ｍＬ、２０時間 ・シュードモナス・セパシア（ＡＴＣＣ＃２５４１６）−１０³ｃｆｕ／ｍＬ、 ２０時間 ・シュードモナス・ディミュータ（ＡＴＣＣ♯１９１４６）−１０⁶ｃｆｕ／ｍ Ｌ、２０時間 ・クレブシュラ肺炎桿菌（ＡＴＣＣ♯１３８８３）−１０⁶ｃｆｕ／ｍＬ、２０ 時間 ・黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ＃６５３８）−１０⁶ｃｆｕ／ｍＬ、２０時間 ・セラチア・マルセッセンス（ＡＴＣＣ＃８１００）−１０⁶ｃｆｕ／ｍＬ、２ ０時間・エンテロコッカス・フェカーリス（ＡＴＣＣ♯１９４３３）−１０⁶ｃ ｆｕ／ｍＬ、２０時間 ・表皮ブドウ球菌（ＡＴＣＣ＃１２２２８）−１０⁵ｃｆｕ／ｍＬ、７２時間 ・カンジダアルビカン（ＡＴＣＣ♯１０２３１）−１０⁵ｃｆｕ／ｍＬ、１６８ 時間 実施例２に記載した通り被覆された表面に、上記した初期濃度のこれらの微生物 を感染させた。微生物は、燐酸塩緩衝食塩水中で懸濁し、３０℃で長時間放置し て処理された表面に接触したままにした。溶液を標準平面培養方法を用いて分析 した。無処理表面上で生物増殖が記録されたのに対して、規定時間後、処理され たサンプル上で微生物は完全に排除された。これらの結果は３年にわたって行っ た多数の試験において確認された。 更に、処理された表面を黒色麹菌に対して試験した。２８日の試験期間にわた って真菌増殖は検出されなかった。実施例１１ 生物膜形成の防止 生物膜形成に対する有効性を決定するために、実施例２に記載した通り被覆され たポリウレタンチューブおよび無処理チューブに、室温において１％合成増殖培 養液中で培養した以下の微生物の混合物を感染させた。シュードモナス・ディミ ュータ（ＡＴＣＣ♯１９１４６）、緑膿菌（ＡＴＣＣ＃９０２７）、クレブシュ ラ肺炎桿菌（ＡＴＣＣ♯１３８８３）、セレウス菌（ＡＴＣＣ＃１１７７８）、 大腸菌（ＡＴＣＣ＃８７３９）、黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ＃６５３８）。無処 理チューブ内の微生物は、２４時間以内に、初期濃度１０⁴ｃｆｕ／ｍＬから平 均３×１０⁵ｃｆｕ／ｍＬまで増殖した。処理されたチューブには生存可能微生 物がなかった。 チューブをその後洗浄し、水を再充填した。８日後に、無処理チューブは１０⁵ ｃｆｕ／ｍＬをなお生成した（培養の初日中に確立された生物膜に由来する）が 、処理チューブは微生物を生じなかった。実施例１２ 抗生物質抵抗性細菌 無処理表面および処理（実施例２に記載した通り）表面に、黄色ブドウ球菌（Ａ ＴＣＣ＃３３５９２）の１０⁶ｃｆｕ／ｍＬのメチシリンおよびネオマイシン抵 抗性菌種を感染させた。微生物は、燐酸塩緩衝食塩水中で懸濁し、前記表面に接 触したままにした。２０時間以内に、処理された表面には、生存可能微生物がな かったのに対して、無処理表面上の生存可能微生物の数は不変であった。実施例１３ 沃化銀とポリ（ヘキサメチレンビグアニド）との錯体の調製 １０ｇのＣｏｓｍｏｓｉｌＣＱ（ＤＥ、ウィルミントンのゼネカ（Ｚｅｎｅｃ ａＢｉｏｃｉｄｅｓ，））、１０ｍｌのエタノール（ＥｔＯＨ）および１．２ｇ の沃化カリウム（ＫＩ）を一緒に混合した。０．５％（Ｗ／Ｖ）の沃化銀および ６％（Ｗ／Ｖ）の沃化カリウムを含有する４００ｍｌの水性エタノール（１：１ Ｖ／Ｖ）溶液に得られた溶液を滴下した。沈降した白色ゴム様の生成物を溶液か ら分離し、５０ｍｌの５０％（Ｖ／Ｖ）水性エタノールでリンスし、５０℃にお いて１８時間真空オーブン中で乾燥した。乾燥後に得られた銀含有生成物は、１ ０．７％の銀含有率を有する透明な明黄色の半固体樹脂であった。実施例１４ ポリヘキサメチレン塩酸塩溶液からのポリヘキサメチレンビグアニド塩基（ＰＨ ＭＢ）の調製 ２００ｍｌのＣｏｓｍｏｓｉｌＣＱ（ＤＥ、ウィルミントンのゼネカ（Ｚｅｎｅ ｃａＢｉｏｃｉｄｅｓ，））を、ゆっくり攪拌しながら２００ｍｌの水性ＮａＯ Ｈ（４０％）を添加して中和して、沈降物を生成させた。上澄み液を濾過後、沈 降物を４００ｍｌのアルコール中に懸濁させた。ＰＨＭＢ懸濁液を追加のアルコ ールで５００ｍｌに希釈し濾過した。１０ｍｌのアリコート（濾過済み）は０． ７ｇの乾燥（１００℃、１５分）生成物となった。全溶液中におけるＰＨＭＢ固 形物の計算収量は３５ｇであった。実施例１５ ＰＨＭＢ−エポキシド樹脂（ＰＨＭＢ−ＭＢＤＧＡ）の調製 １７．５ｇの４，４’メチレンビスジグリシジルアニリン（ＭＢＤＧＡ）（ミル ウォーキーのアルドリッチ（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ） ）を７０ｍｌのアセトニトリルに溶解した。得られたＭＢＤＧＡ溶液を実施例１ ４に記載したＰＨＭＢ溶液に滴下した。このＰＨＭＢ溶液は水浴で攪拌しながら ８０〜９０℃に予熱されていたものである。反応混合物は添加中に濁った。反応 を約３０分間進行させると、溶液は透明になった。反応容器を浴から取り出して 冷却した。アルコール中の２Ｎアルコール性ＨＣｌを徐々に添加することにより 、冷却された溶液のｐＨを３．６５に調節した。実施例１６ 沃化銀とＰＨＭＢ−ＭＢＤＧＡ樹脂との錯体の調製 ＰＨＭＢ−ＭＢＤＧＡ（２：１ｗ／ｗ）樹脂（上の実施例１５に記載した通り調 製されたもの）の３０ｍｌの１０％（ｗ／ｖ）エタノール溶液を３０ｍｌの無水 エタノールおよび３．６ｇの沃化カリウムに混合した。得られた溶液を、０．５ ％（ｗ／ｖ）の沃化銀および６％（ｗ／ｖ）の沃化カリウムを含有する４００ｍ ｌの水性エタノール（１：１ｖ／ｖ）溶液に滴下した。沈降した白色ゴム様の生 成物を溶液から分離し、５０ｍｌの５０％（ｖ／ｖ）水性エタノールでリンスし 、室温において１８時間真空オーブン中で乾燥した。得られた銀含有生成物は、 透明な明黄色固体樹脂であり、軟化点は４０〜４５℃で銀含有率は３．８％であ った。実施例１７ 沃化銀と架橋ＰＨＭＢ−ＭＢＤＧＡ樹脂との錯体の調製 ＰＨＭＢ−ＭＢＤＧＡ（２：１ｗ／ｗ）樹脂のの１０％（ｗ／ｖ）エタノール溶 液５００ｍｌを、上記実施例１５〜１７の通り調製した。得られた溶液を、７０ ℃の水浴温度においてロトベーパ中で真空下に溶媒を蒸発させて、その容積を約 １００ｍｌに減少させた。溶媒除去を達成するために、得られた粘性樹脂溶液を ガラスビーカーに移し、室温の真空オーブンに入れた。３０分乾燥後、オーブン 温度を７５℃に上げ、サンプルを更に１６時間真空においた。得ら れた固体生成物を常用のオーブン中で１３０℃において２時間硬化させた。硬化 された樹脂を粉砕して、樹脂を約５０ミクロンの粒子サイズを有する粉体にした 。架橋ＰＨＭＢ−ＭＢＤＧＡ樹脂の定量的収率（＞９０％）は、粉体作成プロセ スの終わりに得た。 １０ｇの沃化銀および５５ｇの沃化カリウムを５０ｍｌの水と１５０ｍｌのエタ ノールとの混合物に溶解した。上に記載した通り調製した架橋樹脂粉体（１５ｇ ）を銀溶液に浸漬し、３０分間攪拌した。その後、固体物質を上澄みから分離し 、１００ｍｌの無水エタノール中に再び懸濁させた。１０分間洗浄後、樹脂粉体 を混合物から回収し、新しいアルコール（５０ｍｌ）でリンスし、１６時間室温 において真空下で乾燥した。５．９％の銀含有率を有する２２ｇの銀含有架橋Ｐ ＨＭＢ−ＭＢＤＧＡ樹脂粉体を完全な溶媒蒸発後に得た。使用前に、樹脂粉体を 粉砕し、標準試験篩を通して篩い５３ミクロンより小さいサイズの粒子を得た。実施例１８ 実施例１３〜１７に記載した通り作成した樹脂粉体の広スペクトルの抗菌活性を 以下の通り評価した。粉体を０．０５ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌの範囲の樹 脂濃度で燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）中に懸濁させた。 懸濁液に以下の感染微生物を接種した。 緑膿菌 ＡＴＣＣ９０２７ 大腸菌 ＡＴＣＣ８７３９ 黄色ブドウ球菌 ＡＴＣＣ６５３８ セラチア・マルセッセンス ＡＴＣＣ８１００ 表皮ブドウ球菌 ＡＴＣＣ１２２２８ カンジダアルビカン ＡＴＣＣ１０２３１ 微生物をすべてＰＢＳ中の懸濁液として、ＰＢＳ中の樹脂懸濁液に接種した。 樹脂粉体を含まないＰＢＳを対照として用いた。約１０⁶ｃｆｕ／ｍＬの細菌感 染レベルをすべての樹脂濃度について維持した。接種後に、溶液を３０℃ で２０時間培養し、その後、生存可能微生物の数を標準スプレッドプレート法に よって測定した。樹脂懸濁液の抗菌有効性に対する合格基準を、２０時間にわた って各タイプの微生物の完全な排除できるものとしてで設定した。 試験結果実施例１９ 疎水性エポキシドとの反応による連鎖延長されたＰＨＭＢの調製 ３２．５の末端封止ポリ（ビスフェノールＡ−コエピクロロヒドリン）グリシ ジル（分子量＝１０７５、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））を７７ｍｌのＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に攪拌しながら溶解した。２５０ｍｌの無 水エタノール中の２５０ｍｌのＰＨＭＢ（塩基）１３％（重量）溶液を迅速に添 加した。濁った溶液を攪拌しながら９０℃において１時間水浴中で加熱した。透 明な粘性溶液を得、室温に冷却した。それは水と混和しないものである。実施例２０ 疎水性エポキシドとの反応による連鎖延長されたＰＨＭＢの調製 １７．３ｇのＮ，Ｎ−ジグリシジルエーテル−４−グリシジルオキシアニリン （アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））を２５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ ド（ＤＭＦ）に攪拌しながら溶解した。１３０ｍｌの２０％ＰＨＭＢＨＣｌ（Ｃ ｏｓｍｏｓｉｌＣＱ、デラウェア州のゼネカ（ＺｅｎｅｃａＢｉｏｃｉｄｅｓ， ））溶液を迅速に添加し、その後７０ｍｌの蒸留水を添加した。濁った溶液を撹 拌しながら水浴中で２時間環流した。透明な粘性溶液を得た。それを放置して室 温に冷却した。得られた連鎖延長化合物は、水にも純エタノールにも混和しない が、５０％水性エタノールの溶液には混和する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年１０月１９日（１９９８．１０．１９） 【補正内容】 請求の範囲 １． 接触殺傷性かつ非侵出性の抗菌組成物であって、該組成物が抗菌金属材料 を侵出不能に結合または錯体を形成した有機ポリカチオンポリマーマトリックス を含んでなり、殺菌量の溶出物を周囲環境に放出しない組成物。 ２． ポリカチオン有機材料がビグアニド化合物である、請求項１に記載の組成 物。 ３． ビグアニド化合物がポリヘキサメチレンビグアニド、その塩またはその誘 導体である、請求項２に記載の組成物。 ４． 前記金属材料が、金属、金属塩、金属錯体、金属合金およびそれらの混合 物から成る群から選ばれる、請求項１に記載の組成物。 ５． 金属が銀である、請求項４に記載の組成物。 ６． 金属材料が沃化銀である、請求項４に記載の組成物。 ７． 粉体の形態をとる、請求項１に記載の組成物。 ８． 前記組成物が、前記有機ポリカチオンポリマーと、（ｉ）少なくとも３つ の官能基を含み、付加体が架橋網状組織を形成することが可能な架橋剤、または （ii）実質的に水不溶性の一官能または二官能有機化合物を含む連鎖延長剤、の １種との付加体をからなる、請求項１に記載の組成物。 ９． ポリカチオン材料がビグアニド化合物である、請求項８に記載の組成物。 １０． ビグアニド化合物がポリヘキサメチレンビグアニド、その塩またはその 誘導体である、請求項９に記載の組成物。 １１． 架橋剤が、イソシアネート、エポキシド、カルボン酸、酸塩化物、酸無 水物、無水スクシミジルエーテルおよびケトンを包含する官能基を含む多官能有 機化合物からなる群から選ばれる、請求項８に記載の組成物。 １２． 架橋剤がＮ，Ｎ−ビス−ジグリシジルアニリンである、請求項１１に記 載の組成物。 １３． 連鎖延長剤が、一官能または二官能脂肪族炭化水素、ヘテロ脂肪族炭 化水素、芳香族炭化水素、ヘテロ芳香族炭化水素、オルガノシランおよびパーフ ルオロ化合物からなる群から選ばれる、請求項８に記載の組成物。 １４． 殺菌金属材料が、金属、金属塩、金属錯体、金属合金およびそれらの混 合物から成る群から選ばれる、請求項８に記載の組成物。 １５． 金属が銀である、請求項１４に記載の組成物。 １６． 金属塩が沃化銀である、請求項１４に記載の組成物。 １７． 接触があり次第微生物を殺傷する抗菌表面を形成する方法であって、実 質的に水不溶性のポリカチオン高分子材料と抗菌金属材料とを含む組成物を基板 に接触させることにより、前記基板に接着された有機マトリックス内に配置され た多数の抗菌金属材料リザーバを含んで成る表面を有する前記基板上に層を形成 して、前記表面に接触している水溶液中に殺菌量の抗菌金属イオンを放出しない が、微生物を殺傷するのに十分な濃度で金属イオンを、そこに接触した微生物の 蛋白またはグリコ蛋白に直接移送する接着された金属材料／マトリックス錯体を 形成することから成る方法。 １８． 金属材料が、金属、金属塩、金属錯体、金属合金およびそれらの混合物 からなる群から選ばれる、請求項１７に記載の方法。 １９． 金属が銀である、請求項１８に記載の方法。 ２０． 金属塩が沃化銀である、請求項１８に記載の方法。 ２１． ポリカチオン材料がビグアニド化合物である、請求項１７に記載の方法 。 ２２． ビグアニド化合物がポリヘキサメチレンビグアニド、またはその誘導体 を含む、請求項２１に記載の方法。 ２３． ポリカチオンが、多官能架橋剤もしくは一官能または二官能連鎖延長剤 を更に含み、該ポリカチオン材料と架橋剤もしくは連鎖延長剤とが実質的に水不 溶性付加体を形成する請求項１７に記載の方法。 ２４． 架橋剤が、イソシアネート、エポキシド、カルボン酸、酸塩化物、酸無 水物、無水スクシミジルエーテルおよびケトンを包含する有機官能基を含む多官 能化合物からなる群から選ばれる、請求項２３に記載の方法。 ２５． 架橋剤がＮ，Ｎ−ビス−ジグリシジルアニリンである、請求項２４に記 載の方法。 ２６． ポリカチオン材料が、ポリヘキサメチレンビグアニドと多官能架橋剤も しくは一官能または二官能連鎖延長剤との付加体である、請求項２３に記載の方 法。 ２７． 基板の表面上で微生物を殺傷する方法であって、 抗菌金属材料が浸透した有機高分子マトリックスを接着し、接着されたマトリッ クスから周囲の水溶液に殺菌レベルの抗菌金属イオンを抽出させない金属材料／ マトリックスを形成するステップと、前記マトリックスと微生物との間で接触を 引き起こして、微生物を殺傷するのに十分な量で微生物中に抗菌金属イオンを選 択的に移送することを可能にするステップとを含む方法。 ２８． 毒性金属材料が銀である、請求項２７に記載の方法。 ２９． 前記金属材料がハロゲン化銀である、請求項２７に記載の方法。 ３０． 高分子マトリックスがビグアニドポリマーから形成されるマトリックス である、請求項２７に記載の方法。 ３１． 前記ポリマーがポリヘキサメチレンビグアニドまたはその誘導体を含ん で成る、請求項２９に記載の方法。 ３２． 前記ポリマーが、さらに、多官能架橋剤もしくは一官能または二官能連 鎖延長剤を更に含んでなり、前記ビグアニドポリマーと架橋剤もしくは連鎖延長 剤が一緒になって実質的に水不溶性の付加体を形成する、請求項２７に記載の方 法。 ３３． 架橋剤がＮ，Ｎ−ビス−ジグリシジルアニリンである、請求項３２に記 載の方法。 ３４． 前記基板が、金属、木材、天然および合成ポリマー、天然および合成繊 維、布、紙、ゴムおよびガラスから成る群から選ばれる、請求項２７に記載の方 法。 ３５． 接触があり次第微生物を殺傷する接触殺傷性かつ非侵出性の抗菌被膜で あって、近づきやすい表面に抗菌金属材料が結合または錯体を形成した表面 に、固定されたビグアニドポリマーマトリックスを含んでなり、殺菌量の溶出物 を周囲環境に放出しない抗菌被膜を表面に配置された製品の物品。 ３６． カテーテル、泌尿器機器、採血機器および血液移送機器、患者に移植す るための機器、採尿機器、バルブ、ステント、眼内レンズ、気管切開機器からな る群から選ばれる医療機器を含む、請求項３５に記載の物品。 ３７． 手術用手袋、手術器具、歯科治療器具、歯科用コンソール、管およびフ ィルタを内蔵する歯科ユニット水路、器具トレー、眼科機器、コンタクトレンズ 、コンタクトレンズ保管ケース、局所消毒包帯および創傷包帯、保管容器、静脈 ディスペンサーおよびシリンジからなる群から選ばれるヘルスケア機器を含む、 請求項３５に記載の物品。 ３８． ヘアケア製品、歯ブラシ、デンタルフロス、幼児養護製品、小児養護製 品、浴室付属品、ベッド用リネン、タオルおよび手洗いタオル、浄水器、調理場 器具、ごみ容器、使い捨てごみ袋およびまな板からなる群から選ばれる消費者製 品を含む、請求項３５に記載の物品。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 サワン，サミュエル，ピー. アメリカ合衆国，マサチューセッツ 01879，ティングスボロ，ビバリー ロー ド 37 (72)発明者 シャロン，タドモア アメリカ合衆国，ミズーリー 63144，ブ レントウッド，ヨーク ドライブ 35 (72)発明者 サブラマニアン，サンダー アメリカ合衆国，マサチューセッツ 02181，ストーナム，コレイ アベニュー ３ (72)発明者 ユルコベトスキー，アレクサンダー アメリカ合衆国，マサチューセッツ 01720，アクトン，グレート ロード ＃11 386Ａ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ポリカチオン材料と金属材料との安定、単離可能、かつ実質的に水不溶性 の錯体を含んでなる抗菌組成物。 ２． ポリカチオン高分子材料と殺菌性金属材料との錯体を含んでなる、請求項 １に記載の組成物。 ３． ポリカチオン有機材料がビグアニド化合物である、請求項１に記載の組成 物。 ４． ビグアニド化合物がポリヘキサメチレンビグアニド、その塩またはその誘 導体である、請求項１に記載の組成物。 ５． 前記金属材料が、金属、金属酸化物、金属塩、金属錯体、金属合金および それらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１に記載の組成物。 ６． 金属が銀である、請求項５に記載の組成物。 ７． 金属材料が沃化銀である、請求項５に記載の組成物。 ８． 粉体の形態をとる、請求項１に記載の組成物。 ９． 実質的に水不溶性である付加体を含んで成る組成物であって、抗菌ポリカ チオン材料と、（ｉ）少なくとも３つの官能基を含むと共に、前記付加体が架橋 網状組織を形成することが可能な架橋剤、または（ii）実質的に水不溶性の一官 能または二官能有機化合物を含んでなる連鎖延長剤、の１種との付加体を含んで なる組成物。 １０． ポリカチオン材料がビグアニド化合物である、請求項９に記載の組成物 。 １１． ビグアニド化合物がポリヘキサメチレンビグアニド、その塩またはその 誘導体である、請求項１０に記載の組成物。 １２． 架橋剤が、イソシアネート、エポキシド、カルボン酸、酸塩化物、酸無 水物、無水スクシミジルエーテルおよびケトンを包含する官能基を含む多官能有 機化合物からなる群から選ばれる、請求項１に記載の組成物。 １３． 連鎖延長剤が、一官能または二官能脂肪族炭化水素、ヘテロ脂肪族炭 化水素、芳香族炭化水素、ヘテロ芳香族炭化水素、オルガノシランおよびパーフ ルオロ化合物からなる群から選ばれる、請求項９に記載の組成物。 １４． 殺菌金属材料を更に含んで成る、請求項１に記載の組成物。 １５． 殺菌金属材料が、金属、金属酸化物、金属塩、金属錯体、金属合金およ びそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１４に記載の組成物。 １６． 金属が銀である、請求項１５に記載の組成物。 １７． 金属塩が沃化銀である、請求項１５に記載の組成物。 １８． 接触があり次第微生物を殺傷する抗菌表面を形成する方法であって、実 質的に水不溶性のポリカチオン材料と金属塩とを含んでなる組成物を基材に接触 させることにより、前記基材に接着された有機マトリックス内に配置された多数 の毒性金属塩リザーバを含んでなる表面を有する層を前記基材上に形成して、前 記表面に接触している水溶液中への毒性金属の放出を阻止するが、微生物を殺傷 するのに十分な濃度で毒性金属を、該毒性金属に接触した微生物の蛋白またはグ リコ蛋白に移送する接着された毒性金属塩／マトリックス錯体を形成することか ら成る方法。 １９． 金属材料が、金属、金属酸化物、金属塩、金属錯体、金属合金およびそ れらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１８に記載の方法。 ２０． 金属が銀である、請求項１９に記載の方法。 ２１． 金属塩が沃化銀である、請求項２０に記載の方法。 ２２． ポリカチオン材料がビグアニド化合物である、請求項１８に記載の方法 。 ２３． ビグアニド化合物がポリヘキサメチレンビグアニド、またはその誘導体 を含んでなる、請求項２２に記載の方法。 ２４． ポリカチオンが、多官能架橋剤もしくは一官能または二官能連鎖延長剤 を更に含んでなり、該ポリカチオン材料と架橋剤もしくは連鎖延長剤とが実質的 に水不溶性付加体を形成する請求項１８に記載の方法。 ２５． 架橋剤が、イソシアネート、エポキシド、カルボン酸、酸塩化物、酸無 水物、無水スクシミジルエーテルおよびケトンを包含する有機官能基を含む 多官能化合物からなる群から選ばれる、請求項２４に記載の方法。 ２６． ポリカチオン材料が、ポリヘキサメチレンビグアニドと多官能架橋剤も しくは一官能または二官能連鎖延長剤との付加体である、請求項２４に記載の方 法。 ２７． 基材の表面上で微生物を殺傷する方法であって、 毒性金属塩が浸透した高分子マトリックスを接着し、接着されたマトリックス から周囲の水溶液に毒性金属の侵出を阻止する毒性金属塩／マトリックスを形成 し、 前記マトリックスと微生物との間で接触を引き起こして、微生物を殺傷するの に十分な量で微生物中に毒性金属を選択的に移送することを可能にする、微生物 を殺傷する方法法。 ２８． 毒性金属が銀である、請求項２７に記載の方法。 ２９． 前記金属塩がハロゲン化銀である、請求項２８に記載の方法。 ３０． 高分子マトリックスがビグアニドポリマーから形成されるマトリックス である、請求項２７に記載の方法。 ３１． 前記ポリマーがポリヘキサメチレンビグアニドまたはその誘導体を含ん でなる、請求項３０に記載の方法。 ３２． 前記ポリマーが、更に多官能架橋剤もしくは一官能または二官能連鎖延 長剤を含んでなり、該ビグアニドポリマーが架橋剤もしくは連鎖延長剤と共に実 質的水不溶性の付加体を形成する、請求項２７に記載の方法。 ３３． 前記基材が、金属、木材、天然および合成ポリマー、天然および合成繊 維、布、紙、ゴムおよびガラスからなる群から選ばれる、請求項２９に記載の方 法。 ３４． ポリカチオン材料と実質的に水不溶性の殺菌金属材料との錯体を含んで 成る抗菌組成物を表面被膜として有する医療機器、ヘルスケア機器またはパーソ ナルケア製品を含んでなる製品の物品。 ３５． 医療機器が、カテーテル、泌尿器機器、採血機器および血液移送機器、 患者に移植するための機器、採尿機器、バルブ、ステント、眼内レンズ、気 管切開機器からなる群から選ばれる、請求項３４に記載の物品。 ３６． ヘルスケア機器が、手術用手袋、手術器具、歯科治療器具、歯科用コン ソール、管およびフィルタを内蔵する歯科ユニット水路、器具トレー、眼科機器 、コンタクトレンズ、コンタクトレンズ保管ケース、局所消毒包帯および創傷包 帯、保管容器、血管内ディスペンサーおよびシリンジからなる群から選ばれる、 請求項３４に記載の物品。 ３７． 消費者製品が、ヘアケア製品、歯ブラシ、デンタルフロス、幼児養護製 品、小児養護製品、浴室付属品、ベッド用リネン、タオルおよび手洗いタオル、 浄水器、調理場器具、ごみ容器、使い捨てごみ袋およびまな板からなる群から選 ばれる、請求項３４に記載の物品。