A7 B7 五、發明说明（I) 發明範疇 本發明關於非浸出性抗微生物物質，特別是，提供能 夠於接觸時殺死微生物之抗微生物物質，以及製造與使用 此類物質之方法。 發明背景 由於持續顧慮細菌污染及相關之健康考量，故已使給 腐劑成爲藥劑與包裝食品中不可或缺之一部分。然而’防 腐劑往往具有不希望之副作用，特別是在醫藥產品方面。 近幾年來，消費者逐漸意識到防腐劑之有害影響，而迫使 在不導致細菌污染危險之情形下減少或較佳地完全不使用 防腐劑，因此促使有需要發展可防止細菌污染之新穎、低 消費的有效包裝及儲存方法51因其最近需要提出病患對存 在眼用溶液中之防腐劑的敏感性報告’故該項問題在醫藥 領域，特別是眼科工業上尤其迫切。布恩斯坦(Burnstein) ，N.L.等人，Trails· Ophthalmol. Soc.，104: H02 (1985); (Collins)，Η.Β·等人 ’ Am. J. Optom.& Physiol. Optics ’ 51: 215 。類似的問題亦存在食品、醫藥裝置、保健與水 純化領域中。 所有抗感染表面之作用模式現已知係經由下列其中一 種機制：⑴將抗微生物組成份溶入接觸溶液中或(…經化學 反應鍵結之抗微生物劑。前者係藉由將抗微生物化合物與 塑膠材料摻和而完成。然後將錯合物質經製模成形爲裝置 或經塗覆呈塗層。此類塗層之殺菌作用取決於該生物毒性 劑進入溶液中之擴散作用。此類型之許多實例業已於文獻 _____3____ 本紙张尺度適用中國國家標卑（CNS ) A4規格（~ mu In m n i · nn m m n.— nn n^i 1 1 - 、\1s (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 _ __ B7___ 五、發明说明（1) 中報導。此類型之另一變異型涉及將含有抗微生物化合物 之基質水解或溶解’而藉此使其釋放入溶液中》然而，長 期施用下使高濃度之防腐劑釋放至接觸溶液中。於後者機 制中，係將具生物活性化合物直接與底材表面，或與形成 非溶解性表面塗層之聚合材料共價鍵結。存於此類塗層中 之抗微生物化合物’呈現大大減少之活性，除非其受助於 將經鍵結之抗微生物劑或塗層本身水解性分解。於任一個 案中，爲誘出抗微生物作用，故必須將相對較高量之防腐 劑釋放至溶液中。 各種供外部或內部用於人類或動物之產品，可能於使 用時導入細菌、病毒、真菌或其他不希望之感染。此類產 品包括醫藥裝置、手術手套與器具、導管、植入物及其他 醫療用具。爲避免此類感染，可將此等裝置以抗微生物劑 處理。供製備抗感染醫藥裝置之已知方法，業已於美國專 利案 3,566,874 ; 3,674,901 ; 3,695,921 ; 3,705,938 ; 3,987,797 ； 4,024,871 ； 4,318,974 ； 4,381,380 ； 4,539,234 ；4,612,337 ； 3,699,956 ； 4,054,139 ； 4,592,920 ； 4,603，152 ; 4,667，143 與 5,019,096。然而，此等方法既複 雜且不令人滿意。先前己知之抗微生物塗層往往使物質浸 出至周圍環境中。有許多係專爲釋出抗微生物劑而設計(參 見’美國專利案5,019,096)。有需要能夠在使用於其所施 用之身體區域中時，抵抗微生物感染之醫藥裝置及其他產 品’其可經一段時間提供此種抗性，且不會使抗微生物物 質浸出至環境中。 ____ 4 本紙张尺度適州中囤囤家標率（CNS ) Λ4規格（210^297公釐) -- ^vm mV I · ^in mu ^^^^1 ^^1 n^i— \v ^ - 、t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 _B7___ 五、發明説明（\ ) 發明槪要 本發明之一目的在提供’能於接觸時殺死微生物’但 不會使顯著量抗微生物物質浸出至周圍環境中之非浸出性 抗微生物物質。該等抗微生物物質可置於底材表面上’而 形成表面上之接觸致死性塗層，可與聚合物化合並鑄成毋 需支撐之抗微生物物體或薄膜’或者可倂入載體中而提供 一種能如所希望塗覆，以形成接觸致死性抗微生物薄層之 整體抗微生物劑。 本發明之抗微生物物質於分子上’係經設計爲使經錯 合或與基質鍵結之殺生物劑能夠保持高活性，而不會使任 何殺生物劑排放至含有溶液、載體或其他物質中。抗微生 物活性源自其組成物之持續、合作之殺生物作用。一組成 物於接觸時從基質中選擇性直接轉移至微生物之作用，係 經由於嚼合及穿透微生物細胞時所生之“推開”機制而達 成。因此，抗微生物物質保有長期功效而不會將有毒可溶 出物釋放至周圍環境中。 本發明之抗微生物物質包含由能夠形成基質之有機物 質’及與該有機物質錯合或締結之廣譜殺生物劑所成的組 合物。殺生物劑以足夠使該殺生物劑不會從該有機物質浸 出’或容易自其解離之強度與該有機物質相互反應。有機 物質必須具有兩種重要性質：其必須能夠可逆地與殺生物 劑結合或錯合，且必須能夠使殺生物劑緩慢進入與其接觸 之微生物細胞膜中。該有機物質較佳地爲實質上水不可溶 性’且能夠溶解入附著至包圍該微生物之細胞膜。較佳之 ----5_ 本紙張尺度適州肀國囤家栋半（CNS ) Α4規格（210Χ29*7公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -於. A7 B7 五、發明説明（) ^109 n^i n- I —flu nn ^^ilf —I— fl^i 1 , 、\έ (祷先閱讀背面之注意事項再填筠本頁) 有機物質爲該等能固定於表面上或倂入載體中，且以將該 殺生物劑優先釋放至與該物質接觸之微生物中，而不會釋 放至周圍環境中的方式與殺生物劑結合者\ 殺生物劑較佳 爲對微生物具毒性，且能夠與有機基質材料錯合或可逆結 合，但優先結合至微生物細胞蛋白質之低分子量金屬物質 。當微生物與抗微生物物質接觸時*該有機物質可嚼合或 穿透微生物細胞膜脂質雙層之至少較外層部分，而足以使 該殺生物劑緩慢進入微生物中，而位於脂質雙層中之—或 多種細胞蛋白質，由於較佳結合常數而有效地競爭。結果 成一種於接觸時使該殺生物劑選擇性地經由或轉移入微生 物細胞膜中，而不會使該殺生物劑溶析出之接觸致死遞送 系統，藉此維持長期效用。最近所述抗微生物物質之獨特 作用模式致力於使高活性與實質上低可浸出性相結合。 可用於本發明之有機物質包含該等能夠：1.)可逆地與 殺生物劑結合或錯合，且2.)於接觸時使殺生物劑緩慢進入 微生物細胞膜中之物質。較佳類物質爲該等具有前述性質 ’且能夠與抗微生物金屬物質錯合及/或結合者。最佳係一 類可溶解入（或附著至）微生物，並至少穿透微生物細胞膜 脂質雙層之較外層部分者。爲此目的，可使用界面活性劑 ’例如陽離子性化合物、聚陽離子性化合物、陰離子性化 合物、聚陰離子性化合物、非離子性化合物、聚非離子性 化合物或兩性離子化合物。目前用於本發明之最佳有機物 質包括，陽離子性或聚陽離子性化合物例如雙胍化合物。 於本發明之較佳具體賁施例中，有機物質爲能夠形成基質 --—__6_____ 本紙張尺度適屮囤國家標率（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 經浐部中戎e^y:JhJ消价合竹#印" Α7 Β7 五、發明说明（jr) 之聚合物。經了解，術語“聚合物”用於本文係包括，任 何包含三或多個重複單位之有機物質，且包括寡聚物、聚 合物、共聚物、三聚物等。 於一方面，該有機物質可爲藉由將有機物質與交聯劑 或鏈延長劑反應，而形成之加成物。可用於本發明之交聯 劑爲’可與有機物質反應以形成可經交聯而形成交聯網狀 物或基質之加成物的多官能性有機化合物^適宜之交聯劑 包括’例如，含有有機基團之多官能性化合物，例如異氰 酸酯、環氧化物、羧酸、酸氯化物、酸酐、琥珀醯亞基醚 醛類或酮類，且亦可能包括諸如烷基甲楓類、烷基磺酸酯 '烷基對甲苯甲碾類、烷基鹵化物及多官能性環氧化物等 多官能性化合物。可用於本發明之鏈延長劑爲，可與有機 物質反應以形成其不必要能夠經交聯，且爲厭水性（即實 質上爲水不可溶性）之加成物的單官能性或二官能性有機 化合物。適宜之鏈延長劑包括，例如，單官能性或二官能 性脂族烴類、雜脂族烴類、芳族與雜芳族烴類、有機矽烷 類及過氟化合物。鏈延長劑之實例包括雙酚A、雙環氧化 物之縮水甘油醚類，例如α,ω-縮水甘油聚乙二醇、聚[雙酌 A -共表氯醇]去水甘油末端經封阻及Ν，Ν-二去水甘油_4_去 水甘油氧基苯胺。於較佳之具體實施例中，有機物質包含 雙胍化合物。雙胍化合物可爲包含重複雙胍單位之聚合物 ，例如聚六亞甲雙胍，或可爲含有雙胍單位及一或多個另 外有機物質之共聚物。例如，雙胍聚合物可爲藉由將聚環 氧基化合物與雙胍化合物反應而形成之共聚物β於目前較 ________ 7 本紙張尺度適州中囤國家標车（CNS〉Λ4現格（210X29*7公釐) (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本貰) -.¾ A7 B7 五、發明说明（t ) 佳之具體實施例中’有機物質包含藉由將聚六亞甲雙胍， 與環氧化物如n，n-二去水甘油_4_去水甘油氧基苯胺反應所 形成之加成物。然後可將所成之加成物塗覆於底材上，並 使其乾燥而形成非經交聯之基質，或可經固化而形成交聯 網狀物或基質。 殺生物劑可爲任一種能夠非可浸出地與有機物質結合 或錯合’但其與微生物接觸時，可優先轉移至微生物中蛋 白質之抗微生物物質。爲達此目的，以與微生物之細胞蛋 白質結合’且對該微生物具毒性之金屬物質爲較佳。金屬 物質可爲金屬、金屬氧化物、金屬鹽類、金屬錯合物、金 屬合金或其混合物。此類物質之實例包括，例如，銀、鋅 '鎘'鉛'汞'銻'金、鋁、銅、鉑與鈀，其鹽類、氧化 物、錯合物、與合金及其混合物。適當之金屬物質係基於 其所欲施用之裝置而進行選擇。現今較佳之金屬物質爲銀 鹽。於目前較佳之具體實施例中，係使用鹵化銀，最佳係 腆化銀。 於一方面，抗微生物物質包含聚陽離子性配位子化合 物與該金屬物質之錯合物。聚陽離子性化合物與該金屬物 質形成一種具有抗微生物性質之安定、可分離配位錯合物 〇於另一較佳層面，該聚陽離子性化合物本身具有抗微生 物活性。於目前較佳之具體實施例中，該聚陽離子性化合 物爲聚六亞甲雙胍，且該金屬爲銀，最佳係碘化銀。錯合 物較佳呈包含該錯合物細顆粒之乾燥形式（例如粉末）。 本發明進一步包含供於表面上形成接觸致死之非浸出 _8___ 本紙张尺度適州中國國家標车（CNS ) Λ4規格（2丨0X297公釐1 " (銪先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 、-s A7 _ B7__ 五、發明説明（7) 性抗微生物薄層或塗層的液體組合物。於一具體實施例中 ，該組合物爲一種包含第一含有機物質之溶液、分散液或 懸浮液，及第二含殺生物劑之溶液、分散液或懸浮液的二 部份組合物。若希望得經交聯塗層或薄膜，則該第一溶液 、分散液或懸浮液亦將含有交聯劑。於第一步驟中，可將 交聯劑與有機物質反應而形成非經交聯之加成物。爲於底 材上形成接觸致死之非浸出性抗微生物塗層或薄層，遂將 第一組合物於足以使有機物質固定於該底材上之條件下， 塗覆至底材上而形成基質。若交聯劑存在時，可將該基質 固化而誘發交聯作用。然後將基質於足以誘使該殺生物劑 變爲非可浸出地接附至、與該基質錯合或締結之條件下， 暴露至殺生物物質之溶液。 於另一具體實施例中，該液體組合物爲一種包含有機 物質溶液、分散液或懸浮液，殺生物劑及（視需要地）交 聯劑之一部分組合物。爲於底材上形成接觸致死之非浸出 性抗微生物塗層或薄層，遂將該組合物於足以使有機物質 固定於該底材上之條件下，塗覆至底材上而形成基質，而 其中該殺生物劑係非可浸出地接附至或與該基質締結。 乾燥粉末、與二部份或一部份液體組合物，亦可用於 製造如下更詳細描述之毋需支撐型薄膜、微珠粒或其他固 體形式。用於本文，術語“毋需支撐型”意指其不接附至 底材上。 本發明進一步提供製造本發明組合物，及將彼等塗覆 至各種底材以於底材上形成抗微生物塗層或薄層，或將彼 ____9__ 本紙乐尺度迫用中囤國家標率（CNS ) Α4規格（210X 297公釐〉 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· ---° A7 B7 五、發明説明（k) 等與載體化合之方法。 一般，該等組合物係藉由將有機聚陽離子性化合物與 該金屬殺生物劑，於適於形成錯合物之條件下組合而製得 。條件可視所選用之聚陽離子性物質與金屬殺生物劑而有 所變化。於一具體實施例中，係藉由將聚陽離子性物質之 液體溶液與金屬殺生物劑物質之液體溶液接觸，以從該溶 液形成呈沈澱之錯合物而形成該錯合物。然後該沈澱可經 乾燥及硏磨而形成粉末。 爲製得本發明之乾燥或粉末組合物，遂首先可將該有 機聚陽離子性化合物與該金屬殺生物劑，於液態載體中組 合而形成錯合物之溶液、分散液或懸浮液，然後可將其乾 燥以蒸發液體。乾燥步驟可以任何適於獲得所希望產物之 方法，包括噴霧乾燥、吹乾、加熱等而完成。於一具體實 施例中，一種由該錯合物形成之粉末可藉由將有機物質之 液體溶液與殺生物劑組合，以形成含有機物質：殺生物劑 錯合物之溶液、分散液或懸浮液而製備得。然後將該溶液 、分散液或懸浮液於非黏著性底材上鑄模呈薄膜，並經乾 燥而形成薄膜。然後將該薄膜自該非黏著性底材上分離並 硏磨成爲粉末。術語“非黏著性底材”意指該置於其上之 由錯合物所形成塗層或薄膜不會與其鍵結，且可從其完整 移出之底材。於另一具體實施例中，一種錯合物係於該有 機物質與殺生物性金屬物質之經交聯形式之間形成。於此 具體實施例中，係將有機物質與交聯劑反應而形成加成物 。然後將該加成物固化以誘發交聯作用。然後將所成之經 ______10_ 本紙ίΑ尺度適扣屮®國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_
Jv° A7 B7__ 五、發明説明（1 ) 交聯物質與殺生物性金屬物質，於足以形成錯合物之條件 下接觸。 於較佳之具體實施例中，有機物質爲聚六亞甲雙胍 (PHMB)或藉由將PHMB與環氧基官能化合物，較佳係 N，N-二水甘油-4-去水甘油氧基苯胺(MBDGA)反應所形成之 加成物。該加成物係藉由將PHMB與MBDGA，藉由將含 該二組成物之混合物於約90°C至約95°C下加熱約15分鐘 而進行反應所形成。然後將PHMB或PHMB加成物與金屬 殺生物劑（較佳係銀鹽）組合，藉此而形成含有PHMB : MBDGA : Agl之錯合物。目前較佳之銀鹽爲碘化銀。然後 將所成之沈澱乾燥，且可經硏磨而形成錯合物粉未。用於 製造以除了 PHMB與銀之外的以有機物質與/或殺生物劑爲 主之錯合物粉末的方法，可使用習於該項技藝人士已知且 可利用之反應條件及乾燥策略完成。 爲製得本發明之液體組合物，可製得有機物質之溶液 、分散液或懸浮液，或（若適當）可從製造商購得。例如 ，聚陽離子性聚合物可以樹脂形式（即，存於液體載體中 )使用，其可適合（或經些微調整）用於固體組成份中。 聚合物樹脂亦可與其他樹脂或化合物摻合：或可將聚合物 與其他聚合物或化合物反應或衍生化，而形成聚合物、官 能化聚合物或加成物。鍵結及/或反應條件將視所選擇之物 質而定。於一具體實施例中，可使用聚陽離子性有機物質（ 例如PHMB)之液體溶液做爲有機物質。PHMB可以原物質 使用’或與其他有機聚合物或化合物反應，而形成共聚物 ___Π__ 本紙張尺度述州中國國家標车（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1^1 --11 {n ml I» I j I ^nt - ......... l^i *^ϋ—1 ilv 、vtf (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（p) 、加成物或官能化衍生物。用於形成共聚物、加成物或衍 生物之提案爲化學技藝中所熟知。於目前較佳之具體實施 例中，其與上述用以形成乾燥組合物之程序結合，係首先 將PHMB與環氧基官能化合物反應而形成加成物。形成含 有該加成物之液體溶液可如是施用，並接著如下所述以殺 生物劑貫注，或可與殺生物劑組合而形成PHMB加成物： 殺生物劑錯合物之溶液、分散液或懸浮液。於目前較佳之 具體實施例中，係將PHMB與MBDGA反應而形成加成物 ，並將該加成物與銀鹽（較佳係碘化銀）組合，而形成 PHMB ·· MBDGA : Agl錯合物。習於該項技藝人士將容易 明瞭，此等技術可用於製造以除了 PHMB、MBDGA與Agl 之外的物質爲主之含有機物質與殺生物劑的錯合物，其條 件爲，該等物質具有所需要之官能特徵，亦即，可形成具 有抗微生物性質且，與該錯合物接觸時，不會將殺生物劑 浸出或釋放至液體或其他底材中，但會優先將殺生物劑轉 移至與該錯合物接觸之微生物的錯合物之能力β 用以塗覆液體組合物以形成抗微生物塗層之方法通常 包含，提供有機物質之溶液、分散液或懸浮液，並（若希 望得非經交聯物質）將該有機物質之溶液、分散液或懸浮 液塗覆於底材上，並將該塗層乾燥而藉此形成基質。 若希望得經交聯之塗層，則首先將有機物質與交聯劑 組合。代表性地，有機物質與交聯劑二者將呈液體形式（ 例如，呈溶液、分散液或懸浮液）’並將該二溶液組合形 成液體混合物。該液體可爲有機溶劑、含水液體或有機溶 12 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -* Τ 本紙張尺度適中围國家標唪（CNS ) Λ4現格（210Χ 297公釐) 好浐部中戎«.4'·^;=::.τ消灼Ac竹i.i印絮 A7 ________B7 五、發明说明（丨（） 劑與含水液體之混合物。然後將有機物質與交聯劑反應而 形成加成物。若希望，可儲存所成之加成物以供後續使用 ，或可立即塗覆至底材上。 含有有機物質之液體組合物（含或不含另添加之交聯 劑）可藉由任何適於塗覆液體塗層之方法，包括，例如， 噴灑、刷覆、浸漬、壓延、輥壓或特定塗覆法，塗覆於所 選底材上。所選用以將組合物塗覆於底材上之方法將取決 於數項因素，包括所希望之塗層厚度及，底材之性質與組 態》若需要’可於塗覆聚合物溶液之前，將欲塗覆之表面 進行淸潔或處理。將所成之塗層乾燥而形成基質，且（若 希望進行交聯作用）可使其接受交聯條件，而形成經交聯 之網狀物。交聯條件可包括熱固化、紫外線固化、化學固 化或其他固化方法。然後將基質於足以使該殺生物性物質 置於該基質中，以使該殺生物劑變爲非可浸出地、與該基 質締結或接附至其上之條件下，與殺生物劑之溶液接觸。 製造本發明塗層之方法的另一具體實施例包含，首先 將有機物質與殺生物劑組合，然後將混合物塗覆於底材上 ’以形成如上所述之基質。若希望得經交聯塗層，則將有 機物質與交聯劑反應而形成如上所述之加成物，然後將該 加成物與殺生物劑組合。可將所成之加成物/殺生物劑混合 物儲存以供後續使用，或可立即塗覆至底材上並經如上所 述固化以誘發交聯作用，而藉此形成具有經非可浸出地與 其締結或接附至其上之殺生物劑的聚合網狀物。 於本發明之上述方法中，所使用物質之總量及/或濃度 ___13_ :氏张尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公嫠） I n 裝 ! I I '— I (請先閱讀背面之注意事項再填筠本頁) Α7 Β7 五、發明説明（丨l) 將視所使用物質，及所希望終產物之性質與計量化學而定 。於目前較佳之具體實施例中，有機物質或經由聚合物與 交聯劑之反應所形成的有機加成物樹脂之溶液、分散液或 懸浮液濃度，代表性地爲約0.5至約20%(以重量計）。代表 性地，範圍從約1:1至約3:1(重量百分比)之聚合物：交聯 劑比例，將形成其以非可浸出地保住殺生物劑，並如本文 所述優先將殺生物劑於接觸時轉移至微生物之交聯網狀物 。代表性地包含約0.005至約0.5%(以重量計)之殺生物性 物質溶液，可用於將基質以殺生物劑浸滿。 於本發明方法之另一具體實施例中，可使用本發明之 抗微生物物質形成毋需支撐之抗微生物物質。於此具體實 施例中，係使用上述之二部份組合物，將有機物質之溶液 、分散液或懸浮液於非黏著性底材上鑄模，並經乾燥而形 成薄膜。若希望得經交聯之物質，則首先將有機物質與交 聯劑組合及反應，而形成如上所述之加成物，並將加成物 之溶液、分散液或懸浮液鑄模而形成薄膜β將該薄膜如上 所述進行固化而誘發交聯作用。然後將該薄膜與殺生物性 物質之溶液、分散液或懸浮液接觸，以將殺生物性物質置 於有機物質所成之基質中。然後將該薄膜從該底材分離出 並如所希望使用。另供選擇地，可使用上述之一部分液體 組合物’而鑄製成毋需支撐之經交聯或未經交聯薄膜。毋 需支撐之抗微生物物質亦可使用，呈除了薄膜外之其他物 理形式’包括呈微珠粒或（例如）可藉由將抗微生物粉末 與適宜載體化合而製備得之固體形狀的抗微生物性物質而 _ 14 {請先閱讀背面之注意事項再填艿本頁)
I 、=0 ί 本紙張尺度適州中囤囤家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 好浐部中^打卒^卩-7·消於合竹.^印5? A7 B7____ 五、發明説明（ί "V) 製備得，然後使用已熟知之技術進行鑄模或成形。 於另一具體實施例中，抗微生物物質可藉由將如上所 述之毋需支撐型薄膜鑄製，然後將該薄膜硏磨而形成粉末 。粉末亦可藉由從該溶液使錯合物於有機物質與殺生物金 屬物質之間形成沈澱，然後將該沈澱乾燥，並將其硏磨而 形成粉末。該粉未具有與上述之薄膜及塗層相似之接觸致 死抗微生物特性。可將該抗微生物粉末倂入載體，例如凝 膠、霜劑或液體中，並塗覆於表面上已形成抗微生物層。 例如，可使用分散於醫藥上可接受之載體中之含該抗微生 物粉末配劑，做爲局部防腐劑並將其塗覆於繃帶上。 於一較佳具體實施例中，本發明之抗微生物物質係用 以於底材上形成接觸致死表面。爲於底材上提供接觸致死 表面，可藉由適當方法，包括共價鍵結、離子交互作用、 電量交互作用、氫鍵、交聯作用（例如，呈經交聯(固化) 網狀物）或例如呈內穿透網狀物，而將有機化合物接附至 及/或固定於底材上。 於目前較佳具體實施例中，有機基質係藉由首先將聚 六亞甲雙胍，與Ν,Ν-二水甘油-4-去水甘油氧基苯胺反應而 形成加成物。所成加成物之適宜塗層溶液已於絕對乙醇及 含水乙醇中獲得。該加呈物可藉由浸漬塗覆、刷覆或噴灑 而塗覆於底材表面上。一旦經塗覆於底材上後，將塗層乾 燥而藉此形成基質。可將塗層（例如藉由加熱）固化而誘 發交聯作用，藉此於底材上形成經交聯之聚合網狀物。所 成之塗層代表性地爲透明、抗大多數溶劑與溫度變化，且 ___15___ 本紙张尺度適州中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Ι0Χ297公釐) HH ·111 Bf^i ϋ^ι fn« ^ϋ— ml ftn^ it^n ^ J (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經浐部中Ai?'""J卩·τ消处合竹.衫卬纪 A7 B7 五、發明説明（q ) 不會失去層狀、剝落或脆裂。該塗層厚度代表性地爲約十 微米或更小，雖然塗層之厚度可能因熟知技術，例如增加 樹脂中固體內容物而有所變化。然後將廣譜金屬抗微生物 劑（較佳爲銀化合物）導入聚合網狀物中，以使其受陷呈 次微米顆粒’並與位於聚合物上之官能基錯合。另供選擇 地，係將金屬物質於將其塗覆至底材之前，先與含有聚合 物之液體組合。於目前較佳具體實施例中，該廣譜抗微生 物劑爲_化銀，較佳爲碘化銀。 本發明之抗微生物物質於下列方面爲獨特的： i) 該抗微生物物質之獨特性質 係利用其組成份之相乘功效。此導致高殺生物活性，同時 使其保持幾乎不可顯著浸出至其所接觸之溶液中。 ii) 作用機制實質上在於所介導 之表面，藉此由於其所結合之非浸出特性，而使微生物僅 於與該物質接觸時死亡。 iii) 此等表面能夠於無微生物污染之溶液中保持完全 情性。 iv) 此等表面能夠歷經各種微生 物挑戰仍可保持活性，而不會減低其生物活性。 ν) 此等殺生物物質用於裝置之 內面或外表面上，藉此消除微生物於該表面上集落生長之 可能性。 vi) 該塗層對於所有類型塗覆皆 符合消費者喜好及成本效益。 16 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -a Γ 本紙张尺度通/彳]中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） A7 B7 五、發明説明（（f) vii)可適應現存之製造技術，而藉此能夠以最少成本進 行大量製造。 本發明之上述及其他目的、特性與優點，將自下列說 明書於配合所附之圖式共同閱讀時而更加明瞭》 圖式槪述 圖1Α爲本發明基質/殺生物劑錯合物於與微生物接觸 前之圖解說明。 圖1Β爲本發明基質/殺生物劑錯合物於與微生物接觸 當時之接觸致死能力的圖解說明。 圖2A-D爲將本發明基質/殺生物劑錯合物塗覆至底材 上之較佳方法的圖解說明： 圖2Α列示經固定於底材上之基質，其以有機物質之 鏈形成突出至周圍環境中之臂或觸角； 圖2Β列示經固定於底材上且以殺生物化合物塡滿之 基質，該殺生物劑積存於該基質中，且該殺生物化合物分 子接附至該觸角上： 圖2C列示與基質/殺生物劑錯合物接觸之微生物，其 中該聚合物鏈嚼合並溶入該微生物細胞膜中； 圖2D列示穿透細胞膜並將該殺生物劑從網狀物轉移 至微生物中，導致細胞死亡。 圖3爲本發明較佳塗層之生物活性的圖解說明’其爲 從經交聯ΡΗΜΒ與銀鹽錯合所形成之基質，經處理呈具有 以面積對體積於磷酸緩衝食鹽水終於30°C下對抗綠膿桿菌 微生物功能之表面。 17 ____ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I )
T 本紙張尺度適州中囤國家栋準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 好#_部中头打-"^hh消於合竹·71卬纪 A7 _________ B7 五、發明説明（/〔） 詳細說明 本發明之抗微生物物質可與各種載體組合，而形成整 體抗微生物組合物，或可塗覆於各種底材上形成抗微生物 ^層。該二種整體抗微生物組合物與抗微生物塗層，皆爲 非浸出且爲接觸致死的。亦即，彼等不會將顯著量抗微生 物組成浸出至周圍環境中，且可於與大多數微生物接觸時 將彼等殺死。 術語“微生物”用於本文包括細菌、藍綠藻、真菌、 酵母菌、枝原體、原生動物及藻類。 術語“殺生物性”用於本文意指殺死微生物，或抑制 微生物生長，其於特定條件下可能爲可逆的。 術語“非-可浸出性”或“實質上非-可浸出性”用於本 文意指，無或非常少量（例如低於某界定値）之有機與/或 殺生物物質溶解入液體環境中。較佳地，此界定値不高於 1份百萬分之一(ppm)，且更佳地係低於100份十億分之一 (ppb)〇 可用於本發明之有機物質包含能夠：1.)可逆地與殺生 物劑結合或錯合，且2.)使殺生物劑緩慢進入微生物細胞膜 中之物質。較佳類物質爲該等具有前述性質，能夠經固定 於表面上且優先地與殺微生物金屬物質結合，以使該金屬 殺微生物劑釋放至微生物中而不會釋放接觸環境中者。最 佳係一類可溶解入、附著至、破壞或穿透微生物細胞膜脂 質雙層膜者。爲此目的，可使用界面活性劑，例如陽離子 性化合物、聚陽離子性化合物、陰離子性化合物、聚陰離 ____18___ 本紙张尺度適Λ中囤國家標率（CNS〉A4規格（210X 297公釐） I I I I Ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7_ 五、發明説明（/ ]) 〜 子性化合物、非離子性化合物、聚非離子性化合物 離子化合物。目前用於本發明之最佳有機物質包括， 子性或聚陽離子性化合物例如雙胍化合物。 較佳之陽離子性物質包括氯化苯烷酸根衍生物、a_4_ [1-參(2-羥乙基）銨-2·丁烯基]聚[1-二甲銨-2-丁烯基]-〜參 (2-羥乙基)銨氯化物、及具下列通式之雙胍： Y,-[-NH-C-NH-C-NH-X-]„-Y2
II II
NH NH 或其水溶性鹽類，其中X爲任何脂族、環狀脂族、# 族、經取代脂族、經取代芳族、雜脂族、雜環類、或雜芳: 族化合物，或爲此等之任意混合物，且Y!與Y2爲任何月旨 族、環狀脂族、芳族、經取代脂族、經取代芳族、雜脂族 、雜環類、或雜芳族化合物，或爲此等之任意混合物，且 η爲等於或大於1之整數。較佳之化合物包括（例如）洗 必太（可購自Aldrich化學公司，密爾瓦基，WI)或聚六 亞甲雙胍（可購自Zeneca殺生物劑公司，威明頓，DE)。 上述有機物質可經修飾而於其結構中包括硫醇基，以使化 合物能與金屬底材結合，或可經其他官能基衍生化以能直 接固定於非金屬底材上》例如，上述有機物質可經穗定官 能化作用，以倂入諸如羥基、胺、鹵素、環氧基' 烷基或 烷氧基矽烷基等官能性之基團，而能夠直接固定於底材上 〇 ______19___ 本紙汍尺及適用中國國家標聲·（ CNS )八心兄格（210Χ297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j .'1Τ Α7 Β7 五、發明説明（/分） 於本發明之較佳具體實施例中，有機物質包含經交聯 而形成基質之多陽離子性物質。可用於本發明之交聯劑爲 ’可與有機物質反應以形成可經交聯而形成交聯網狀物或 基質之加成物的多官能性有機化合物。適宜之交聯劑包括 '，例如，含有有機基團之多官能性化合物，例如異氰酸酯 、環氧化物、羧酸、酸氯化物、酸酐、琥珀醯亞基醚醛類 或酮類’且亦可能包括諸如烷基甲碾類、烷基磺酸酯'烷 基對甲苯甲碾類、烷基鹵化物及多官能性環氧化物等多官 能性化合物。於目前較佳之具體實施例中，焊將聚六亞甲 雙胍與環氧化物，例如N，N-二水甘油_4-去水甘油氧基苯胺 反應’然後將其固化而形成交聯網狀物。 殺生物劑可爲任一種能夠非可浸出地與有機物質結合 或錯合，但當其與微生物接觸時，可優先轉移至微生物中 蛋白質之抗微生物物質。爲達此目的，以對該微生物具毒 性之金屬物質爲較佳。金屬物質可爲金屬、金屬氧化物、 金屬鹽類、金屬錯合物、金屬合金或其混合物。此類物質 之實例包括，例如，銀、鋅、鎘、給、永、錬、金、銘、 銅、鉑與鈀，其鹽類、氧化物 '錯合物與合金及此等之混 合物。適當之金屬物質係基於其所欲施用之裝置而進行選 擇。現今較佳之金屬物質爲銀化合物^ 殺生物物質可於將有機物質塗覆至表面上之同時或之 後導入基質中。 本發明亦提供一種底材，其中該表面至少部分以另外 有機物質、及/或殺生物物質（或二者）塗覆。所使用之有 ------ 20 (請先閲讀背面之注意事項再填转本頁) 裝· ,τ 本紙乐尺㈣削’ 1¾¾家標率（CNS ) Α4規格（210χ 297公: 五、發明説明（/"I) 機及殺生物物質係如上所論述。使用含至少兩種不同有機 與殺生物物質之組合物，可增加塗層之抗微生物性質。不 同類微生物可能對不同有機與殺生物物質，呈現不同程度 之敏感性。此外，使用二或多種不同有機與殺生物物質， 可顯著減少微生物因只使用單一種有機與殺生物物質時， 可能發生對塗層中之有機與殺生物物質具抗性的選擇問題 〇 於特別應用中所使用抗微生物塗層之量及/類型，將視 數種因素包括似乎會發生之污染種類與量、及抗微生物表 面之大小而變化。所使用抗微生物劑之量將是足以維持容 易滅菌性所需之最小量。如上所指，此量將視各種考量而 變化。 於一較佳具體實施例中，有機物質（不論係經交聯或 未經交聯）形成一種具有獨特組態之不可溶、非可浸出性 基質：某些有機物質突出至周圍環境中，亦即有機物質之 “臂”或“觸角”自該基質中突出至周圍環境中。此現象 可參照圖1與圖2而或了解，其以圖解說明本發明之較佳 塗層’其中有機物質爲經交聯雙胍聚合物，而殺生物物質 爲鹵化銀鹽，較佳係碘化銀。圖1與1B及圖2A-D列示突 出至周圍環境中之觸角，且銀鹽係放置於儲存孔穴中位及 於觸角上的聚合物基質。無意受限於任何理論，據相信當 微生物與塗層接觸時，該雙胍聚合物觸角溶解入包圍該微 生物之脂質雙層中，而藉此將銀分子導入細胞內部，或轉 移至存在細胞膜中之蛋白質。銀鹽對微生物中某些特定蛋 ---------沪-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,-511 本紙張尺度適州中囤國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 ______ -_________ B7 — _ . — ___ 五、發明説明（>e) 白質具有較對聚合物更高之親和性，而因此會與細胞蛋白 質錯合並轉移至微生物中，藉此將其殺死。特別地，據認 爲，銀與細胞蛋白質之硫氫基及胺基形成錯合物。 於此具體實施例中’係將銀鹽接附至或沒入基質中及 置於觸角上，以使該銀爲寶質上非可浸出性。又，無意受 限於任何理論’據相信銀係與聚合物之官能基形成錯合物 ’並且經錯合之銀在與受塗覆之表面接觸時，不會浸出至 周圍液體或其他物質（例如霜劑或凝膠）中。然而，當塗 層暴露於細胞蛋白質時，銀會優先與該蛋白質錯合》 於目前較佳之具體實施例中，該聚合物質爲聚六亞甲 雙胍(ΡΗΜΒ)，交聯劑爲Ν，Ν-二水甘油-4-去水甘油氧基苯 胺(MBDGA)，且銀鹽爲鹵化銀，最佳係碘化銀。於具體實 施例中’係藉由將聚六亞甲雙胍之溶液與交聯劑溶液組合 而製得液體組合物，將該混合物於足以形成未經交聯 PHMB-MBDGA力口成物之條件下進行反應。PHMB對 MBDGA之比例範圍較佳係約1:1至3:1(以重量計）。將 PHMB.MBDGA混合物於約95。。下，置於密閉反應器中力口 熱約2小時以形成加成物。所成之加成物樹脂濃度較佳範 圔係從約0.5至約20%(以重量計）。爲形成接觸致死抗微生 物塗層，遂將加成物樹脂溶液塗覆至所希望底材上，並於 足以誘發加成物間交聯作用之溫度下加熱，而藉此形成交 聯網狀物或基質。足以進行交聯作用之溫度範圍代表性地 爲約70°C至約200°C。然後將所成之交聯網狀物，藉由將 塗層浸沒入碘化銀/碘化鉀溶液中兩分中而以銀飽和。具有 ___22__ 本紙張尺度適州中囚囤乐標率（CNS ) A4規格（2T0X297^| ) " -—i m . -I I- HI !n « - -I I VR. 1^1 - -I ^^1 1 - - (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 好沪部中戎打^r/Jh-T-消价合竹淞卬" A7 B7 五、發明説明（>1) 濃度約爲0.005至約0.5°/。之銀溶液可用於此步驟。碘化銀 於基質中形成儲存槽，並接附質觸角上。碘化銀對PHMB 聚合物足以使其形成不會於與物質接觸時（甚至在升溫狀 況下），浸出至周圍溶液或其他物質中之不可溶錯合物的 親和性β然而，當微生物接觸到該塗層時，觸角會破壞微 生物之脂質雙層膜，藉此將碘化銀導入微生物中。碘化銀 對微生物中某些特定蛋白質具有較對PHMB-MBDGA基質 更高之親和性，並與此等蛋白質形成錯合物’亦即，銀會 優先地從該塗層轉移至微生物中。銀於微生物中累積至毒 性量並將其殺死。位於基質中之碘化銀儲存槽會藉由再達 成錯合物形成平衡式，而將觸角上流失至微生物之碘化銀 再充滿（Agl + PHMB— [PHMBAgI])。 本發明亦包括根據上述方法所製得之經包覆底材、毋 需支撐薄膜、粉末及顆粒。 本發明提供使用本發明塗層配劑之用於各種材料，包 括習用於膜及醫藥裝置製造上的穩定、黏著性塗餍。锒據 本發明之抗微生物塗層可塗覆於木材、金屬、紙_、合成 聚合物（塑膠）、天然與合成纖維、天然與合成椽朦、布 料、玻璃及陶瓷上。合成聚合物之實例包括可彈性變形之 聚合物，其可爲熱固性或熱塑性’例如’聚丙烯 '聚乙燦 、聚氯乙烯、四te酸聚乙烯、聚胺甲酸酯、聚酯類、擦駿 如聚異丙烯或聚丁二烯、聚四氟乙烯、聚碾類及聚韆概類 聚合物或共聚物。底材可爲可變形之金屬或塑膠醫藥容器 例如牙膏管，而該容器可於各劑量耗用後仍保持變形。其 ___ ____23____ 本紙k尺度適/1]巾1¾圏家樣導（CNS ) A视格（210x297公楚) 〜 - - m^i 1^— I - - i » I- - - I - 5-^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j A7 B7 五、發明説明dx} 他聚合物質，包括用於製備膜或濾紙之聚合物質，亦可作 爲底材。有機聚合物質之實例包括聚醛胺（例如耐綸）、 聚碳酸酯、聚烯丙酸酯、氟化聚乙烯基二烯、纖維素類（ 例如纖維素）、及Teflon®。底材可爲親水性或厭水性。除 了可能需要以諸如電漿、化學氧化或金屬敏化作用等技術 進行預先表面活化之聚砂氧與Teflon®，並不需要表面活化· 作用。本發明塗層可塗覆上之無機物質包括玻璃纖維物質 、陶瓷如鋁氧或矽石、及金屬。亦可使用燒結玻璃或燒結 陶瓷物質。 可將塗層或薄層直接塗覆至大多數表面上，而毋需進 行預先表面修飾。模擬將塗層與水溶液於包圍溫度下接觸 一年之硏究’結果使任何活性成分於溶液中之濃度少於 100 ppb。萃取溶液本身（已與塗層接觸之溶液）顯示無抗 微生物或哺乳動物細胞毒性。受塗覆之表靣經暴露於各種 物理及化學應力包括：低溫、乙醇、沸水、長期暴露於改 變pH溶液及高離子強度溶液、以及經由習知方法（例如 ，溼性高壓釜、氧化乙烯、γ-照射、乙醇）滅菌之後，仍 保持完整及生物活性。 含有根據本發明抗微生物粉末之表面塗層、毋需支撐 薄膜、及配劑呈現可對抗格蘭陽性與格蘭陰性細菌及酵母 菌之抗微生物活性，且對真菌生長具抗性。式有機物種類 而定，受處理表面可於30t下於8至20小時內已1(^408 CFU/毫升之挑戰濃度完全將有機物殺死。表1與2(於實施 例4中)列示受塗覆表面對不同挑戰有機物之生物活性。塗 _ 24 本紙張尺度適則’國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-° 丁 A 7 B7 五、發明説明（〉7() 層使表面具有生物薄膜抗性，其與其化學內部偶合，使其 特別適用於許多裝置應用上。本發明之抗微生物物質已成 功塗覆於微多孔膜之表面上，包括經SEM-EDX證實塗覆 於該等膜中。已於各種膜物質上獲得穩定、均一之塗層， 而幾乎不會減低其流動性。經塗覆之微多孔膜於接觸時殺 死微生物，並防止甚至於長期接觸施用0.2微米孔徑膜滅 菌所發生之“細菌通過生長”現象。於是，此類膜十分適 於倂入用於長期過濾應用之裝置，例如用於無防腐劑之多 次劑量分裝器、水純化系統及任何可希望利用膜屏障特性 超過一天之應用中6 作用機制爲，其中該抗微生物物質僅於與微生物接觸 時才被活化。一旦微生物累積到具毒性量之銀時，其即死 亡並從該表面分離。因此，該塗層或其他受處理表面僅於 活生物體與其接觸時保持活性，而於彼等個體消失時轉爲 惰性。藉此獨特性質，殺生物活性係受細菌細胞接觸所引 發，而使該塗層能夠“聰明地”作用。爲使此種接觸機制 有效，殺生物速率預計隨受塗覆底材之總表面積對恆溫下 與其接觸之細菌懸浮液體積的比例(s/ν比値)而變化。如實 施例中所示，殺死時間實施例係將具有不同內徑之受塗覆 聚乙烯管，與含有1〇6 CFU/毫升存於磷酸緩衝食鹽水(PBS) 之，綠膿桿菌預定體積懸浮液進行培育而完成。有機物濃 度之減少係於恆溫下經20小時進行測量。實驗結果槪述於 圖3中。S/V比例範圍從2.5至5 cm·1者於致死率方面無實 質差異；於比例爲1.5者亦獲得相似結果^然而’對於具 25 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-° 好浐部中决^41·^,-^-·1·消於合竹；5-卬纪 本紙张尺度適/1】中囤國家標率（CNS ) A4規格（2丨〇乂297公« ) A7 ____B7____ 五、發明説明（>+·) 最大直徑之受測試管(s/v=0.5)，偵測到低量存活生物體’ 其可能係由於生物體因體積增加而與表面接觸之機率減低 所致。當以化學及生物性進行測試時，於在相同條件下與 受塗覆管接觸之無生物體溶液中，未發現有毒組成份’其 支持所提出之細胞死亡機制。若經由將塗層組成份受控溶 解或擴散溶析至溶液中進行滅菌，則未證實此項顯著結果 ;以上任一情況會使高濃度之活性組成份存在溶液中。 本發明之抗微生物物質可用於各種底材上形成接觸致 死塗層或薄層。如實施例所示，該物質在用於植入、揷入 或與病患密切接觸之醫藥裝置，例如導管、泌尿科裝置' 血液收集與運輸裝置、氣管切開術裝置、閥、口腔印跡、 內視鏡，及用於局部性與病患或其他使用者接觸之個人或 保健產品，例如牙刷、隱形眼鏡與牙科裝置的物質表面上 形成非浸出性接觸致死表面。本發明呈粉末形式之抗微生 物物質可分散或溶解入載體中，並使用作爲一種局部防腐 劑、繃帶或局部防感染物。此類載體可包括霜劑、凝膠、 洗液 '肥皂或其他可局部施用物質。該物質可用於醫藥裝 置及保健裝置與產品、消耗產品、嬰兒用品、個人衛生產 品、家庭用品、浴室相關物品包括淋浴裝置、馬桶、浴缸 與水龍頭、廚具表面、食物製劑表面與包裝、水儲存、處 理與遞送系統、生物敏感系統及實驗室與科學裝置上》 例如，隱形眼鏡經證實爲散布眼睛病源與疾病之原因 。具有本發明塗層之鏡片盒已於活體外顯示，可殺死所有 臨床上相關之微生物致病菌株，而不會將毒性化學品浸出 ______26___ 本紙張尺度適；ΐΓ中1¾¾½率（CNS ) Λ4规格（210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 A7 ---------------------__ 五、發明説明（ 至隱形眼鏡溶液中（參見實施例2與4)。一旦已於未受 處理之隱形眼鏡盒上形成生物薄膜時，其實際上會對現今 可用於隱形眼鏡照料中之所有類型防感染產品產生抗性。 因此，該生物薄膜成爲使鏡片於存放在盒中期間再次受污 染之來源。受處理鏡片盒可與所有目前受測試之防感染溶 液媲美。使用該塗層，使能夠利用一般食鹽水作爲浸泡溶 液而進行滅菌。 本發明之抗微生物物質可用於塗覆一般耐綸製牙刷（ 參見實施例2)。該經處理之牙刷可將一般發現於人類口 腔與浴室中之病原菌殺死，而未經處理之牙刷則促進其生 長。據相信，牙刷係部分促成分布口腔與牙齒疾病之因素 。活體外及活體內測試程式檢測一般發現於人類口腔中之 生物體的種類、數量及致死率》該等測試指出，經處理之 牙刷歷時12小時後，實質上可消滅所有此等病原菌。該惰 性塗層不會自牙刷溶出，因此無味且不會使消費者產生危 險。本發明亦可用以提供抗微生物薄層或於牙科裝備、牙 科絲棉、及其他用於口腔之裝置上殺死微生物。 生物薄膜之形成係許多盛水容器、水過濾、及水遞送 應用上的主要問題。一旦形成生物薄膜後，其會對進一步 之處理產生抗性，並作爲微生物污染之持續來源。預防生 物薄膜形成係保持高品質水系統之關鍵。本發明物質可用 於預防生物薄膜形成於許多水處理產品上。例如，用於露 營、住宅、商業與軍隊應用，而需要定期進行充塡、防污 染及洗滌之水容器與水純化系統。以本發明抗微生物物質 _______21______ 本紙張尺度適用中圈國家標隼（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） I I 扣衣 一 、1' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（>x) 處理，可消除與此程序相關之成本花費及危險，以及因錯 誤維持此等儲存系統而產生的危險。 本發明抗微生物物質亦可用於，可捉捕常見於所有水 系統中之細菌與營養物之定點水純化濾器中。於此等濾器 中形成之生物薄膜，往往使細菌以超過標準安全限制之量 流入水流中。受處理濾器將可提供更長使用壽命，且顯著 減低生物危險之可能性。 於醫藥局處之表面，例如處理桌，或典型牙科醫所之 臺架，已經證實爲細菌污染之主要來源，而使患者與職員 健康承受潛在危險。雖然水供應例常地受處理以減少微生 物物染，但存在牙科臺架中之水可能促進生物薄膜形成。 將此等表面以本發明之抗微生物物質處理，可預防於此等 底材上形成微生物薄膜。 本發明抗微生物物質業經測試，對抗最常發現於水中 之細菌》經處理之導管經得起以非常高挑戰量重複嘗試誘 發生物薄膜形成，而未經處理對照組導管發展出過量之生 物薄膜（參見實施例5與11)。該等經處理之導管顯示無 痕量化學品溶出至水中。 本發明物質亦可塗覆至用於醫院之織物與非織物布料 ’及從面膜至床罩之保健供給品上。該等物質可以能夠將 其塗覆至表面之噴霧或擦拭形式進行塗覆，以成爲抗微生 物性。 長期使用之內部導管具有受感染之危險(2。/。-9%)，其 增加患者不舒服、全身感染之危險及患者住院之時間。經 _____ —__28____ 本紙張尺廋通用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 A7 __________B7_ 五、發明説明（7^1 ) 本發明抗微生物物質處理之導管，可減少由細菌所導致之 感染出現。該等物質亦可用於經設計用於受感染危險增加 所苦之失禁者的導尿管、植入物及插入物。由本發明物質 所製得之塗層’業經證實可於人類尿液中殺死微生物。 本發明抗微生物物質可用於處理，供需要低微生物污 染，例如細胞培養實驗室之應用，的標準生物性塑膠實驗 室管線。 實施例 實施例1 製備PHMB-BMDGA溶液 將聚六亞甲雙胍(PHMB)(可呈20%水溶液購自Zeneca 殺生物劑公司，威明頓，DE)蒸餾以去除水，並將PHMB 溶於絕對乙醇中而得20%(以重量計)溶液。此溶液係如下 所示用於製備樹脂。 (a) 將312毫升20% PHMB乙醇溶液進一步以600毫升 乙醇稀釋。將此溶液加至含有37.60克N，N-二水甘油-4-去 水甘油氧基苯胺(MBDGA)(Aldrich化學公司，密爾瓦基， WI)溶於119.9毫升乙腈及280.1毫升乙醇之MBDGA溶液 。將所成之混合物於95°C下置於密閉反應器中加熱2小時 ，形成PHMB-MBDGA加成物。將加成物溶液冷卻並過濾( 科學級417濾器）。該加成物溶液含有10%(以重量計)具有 PHMB:MBDGA 比例爲 1_5:1 之 PHMB:MBDGA 加成物。 (b) 330毫升20% PHMB。此溶液係由100毫升含有66 克NaOH、66毫升水及34毫升乙醇之氫氧化鈉(NaOH)溶 _______2〇______- 本紙张尺度適Λ中闽國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、- A7 _ __B7_ 五、發明説明（>f) 液組合而成。將此混合物加至含有40克MBDGA、120毫 升乙腈及280毫升乙醇之MBDGA溶液。將所成之混合物 於95°C下置於密閉反應器中加熱2小時，形成PHMB-MBDGA加成物。將溶液如上所述冷卻及過濾。該加成物 溶液含有10%(以重量計)具有PHMB:MBDGA比例爲1·5:1 之PHMB:MBDGA加成物。 將樹脂根據以下程序特徵化： 1 ·藉由以PE/PP (聚乙烯/聚丙烯)之浸漬試驗測試薄 膜形成，其中係將PE/PP樣本浸於上述⑷與(b)製得之樹脂 溶液中，並以熱風吹乾，觀察膜形成； 2 ·以UV/可見光光譜儀測試樹脂溶液中聚合物對交 聯劑(PHMB-MBDGA)之比例。 3 ·測試樹脂混合物之膠凝時間。 將樹脂以乙醇稀釋至濃度爲1%»經稀釋樹脂之薄膜形 成係藉由如上所述以PE/PP之浸漬試驗進行測試。該二種 樹脂皆形成凝聚性薄膜。將樹脂於包圍溫度下儲存於密閉 容器中。 實施例2 塗覆塑膠物品 使用於實施例1中所述之塗層塗覆各種塑膠物品。 1·隱形眼鏡盒：根據下列程序塗覆聚乙烯與聚丙烯 隱形眼鏡盒： 將隱形眼鏡盒藉由將其浸沒於絕對乙醇中5分鐘，並 加以乾燥而進行淸潔。經淸潔過之盒浸沒於抗微生物塗層 ________30___ ^紙張尺度適用中囤ΒΓ石標率（CNS ) A4規格（210X M7公釐） " ---------养-- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7___ 五、發明説明（>1) 溶液(實施例la或lb)中達1至2分鐘。將樣本盒以熱風吹 乾。藉由將該等盒於12〇°C下(對於聚乙烯盒），及於200°C 下(對於聚丙烯盒)加熱2小時而引發交聯作用。將盒子冷 卻，以60°C水洗滌以去除任何未結合之聚合物，然後於60 °C下乾燥1-3小時。 將經塗覆之盒浸沒於0.05%碘化銀/碘化鉀乙醇溶液中 2分鐘。將盒子以含水酒精洗滌，以去除任何未結合之銀 。然後將盒子以水洗滌並乾燥。 2 ·牙刷刷毛：根據前述用於隱形眼鏡盒之程序，對 具有耐綸刷毛之牙刷進行塗覆，惟交聯反應係於120-140°C 下完成。 3·聚胺甲酸酯及聚氯乙烯導管：根據前述用於隱形 眼鏡盒之程序，對聚胺甲酸酯及聚氯乙烯導管進行塗覆， 惟交聯反應係於80-120°C(對於聚胺甲酸酯)及於120t下( 對於聚氯乙烯)完成。 4·牙科供水配線單位管與濾器：根據前述用於隱形 眼鏡盒之程序，對聚胺甲酸酯管及聚乙醚碾膜進行塗覆， 惟交聯反應係於80-120°C(對於聚胺甲酸酯）及於120-140°C 下(對於乙聚醚楓)完成。 5 ·聚矽氧零件之塗覆方法：將各零件置於100%乙醇 (試藥級）中預洗淨以去除灰麈、油漬及其他污染物。然後 藉由將其於室溫下，浸沒於0.1M NaOH存於90%乙醇溶液 (10%水)中，並超音波振盪2分鐘，而進行鹼蝕刻。然後將 其以與隱形眼鏡盒相同之方法進行塗覆。 ____31 ______ 本紙張尺度適/丨]中國國家標準（0阳）六4规格（21〇/297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 、-° 好浐部中^"-^-而，-^工消价合竹如印來 A7 B7 五、發明説明（;〇) 6.聚四氟乙烯零件之塗覆方法：將各零件藉由氧氣 漿於漿反應器中進行表面預處理5分鐘。然後將其以與隱 形眼鏡盒相同之方法進行塗覆。 7 .耐綸薄板之塗覆方法：將耐綸薄板以乙醇( 試藥級)預洗淨以去除灰塵、油漬及其他污染物。將一部分 塗層樹脂調合物已經以乙醇稀釋成所希望濃度爲1 wt.%。將洗淨之耐綸薄板浸沒於該塗層樹脂中爲期I-2分 鐘。然後，將薄板小心地從塗層樹脂浴中取出，並將過量 附著之樹脂流乾。將耐綸薄板上之塗層藉由將其置於7〇°C 烘箱中3-4分鐘進行乾燥。然後將已乾燥之樹脂塗層藉由 於120°C下進行熱固化爲期2小時而交聯。將經固化之樣 本自烘箱衷曲出並使其冷卻至室溫。 此程序用於塗覆耐綸牙刷刷毛、非織物耐綸及纖維素
JMh AIL 纖維。 實施例3 膜塗覆程序 將聚乙醚碾與耐綸膜如實施例2所述進行淸潔。將膜 以實施例l(la或lb)所述之抗微生物樹脂溶液塗覆並乾燥 。然後將塗層於12(TC下加熱大約2小時而進行交聯作用 。將所成之交聯塗層以水洗滌去除任何任何未鍵結的聚合 物，以酸化水或緩衝液[pH 2-2.5]洗滌，隨後以另一批水洗 滌然後乾燥。藉由將經塗覆之膜浸沒於0.05%碘化銀/碘化 鉀錯合物之含水乙醇溶液中’而使銀置入交聯聚合物基質 中。 __32__ 本紙张尺度適;1]中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐) n^n 1^—···« p fti^i ffn^ ^n.t mf J、 -§ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明说明〇 I) 藉由乙醇洗滌將未鍵結之碘化銀去除。將膜以水洗滌 ，然後於70°C下乾燥30分鐘。 實施例4 接觸致死能力 將實施例2中所述之經塗覆物品與實施例3中所述之 膜暴露至各種選自下列菌屬之細菌： 假單胞菌屬、葡萄球菌屬、沙雷氏菌屬、克雷伯氏菌 屬、桿菌屬、腸球菌屬與曲霉菌屬，以及選自念珠菌屬之 真菌。所選用之微生物種類經列示於表1與2中。 將該等物品及膜與微生物置於35-3〇t下培育達至少. 20小時，及最長至504小時(21天卜結果列示於表1及2 中： 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表1 經處理表面之殺生物活性 有機物 挑戰濃度. :::: 於3〇τ下完全殺死 缺陷假單胞菌 106CFU/毫升^ 20小時 洋蔥假單胞菌 106CFU/毫升 2 0小時 金黃色葡萄球菌 106CFU/毫升 2 0小時 黏質沙雷氏菌 106CFU/毫升 2 0小時 大腸桿菌 106CFU/毫升 20小時 肺炎克雷伯氏菌 106CFU/毫升 2 0小時 枯草芽孢桿菌 106CFU/毫升 20小時 孅狀芽孢桿菌 106CFU/毫升 2 0小時 表皮葡萄球菌 105CFU/毫升 7 2小時 腸球菌 106CFU/毫升 20小時 33 本紙張尺及適州中囤國家標率（CNS〉A4規格（2丨0X297公龙） A7 B7 五、發明说明（¾ 白絲念珠菌 Μ曲霜 ΠΕΙ 106CFU/毫升 105CFU/毫升 1 6 8小時 無生長* 經米‘部中决«.挲而乃工消於合竹·ii印？水 :於25°C下21天 以1 06CFU/毫升綠膿桿菌於PBS於30°C下對經處 资於愁喔:難:型·::纖 :丨::::::養:失:敗葉実:數貌 耐綸膜，0.2微米， 未經處理之對照組 32 30 耐綸膜，0.2微米， 經AMS包覆 54 無 聚乙醚淑，0.2微米 ，未經處理之對照 組 5 3 聚乙醚淑，0.2微米 ，經AMS包覆 70 無 AMS =抗微生物表面 眚施例5 抗微生物作用之動力學 塗層係於與微生物接觸時作用，首先嵌入細胞膜中， 其次將生物毒性劑直接轉送至所接觸的有機物中。以下致 死時間實驗係於具有各種直徑，且經實施例1所述PHMB-MBDGA·銀塗層塗覆之聚乙烯管上完成。塗層係如實施例2 所述用於隱形眼鏡盒之方法進行塗覆。將該等管接種以預 定體積存於PBS之綠膿桿菌(ATCC#9〇27)(其最初濃度達 109CFU/毫升），並於30°C下培育20小時。於各時間點對各 管子取樣，並將微生物塗佈於平板上且計數。經處理之管 子證明，即使當體積對表面之比例(S/V)超過4:1時，仍具 有顯著抗微生物活性。結果列示於圖3中。 34 本紙張尺度適用中囤國家標率（CNS ) A4規格（2]0X 297公釐） --------^-------.訂------4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（3飞） 另一項對於接觸致死機制之證據係由下列實驗所提供 。將聚乙烯管以如實施例2所述用於隱形眼鏡盒之方法進 行塗覆。將經塗覆之管子與未經處理之對照組，以存於 PBS之106CFU/毫升綠膿桿菌，於3(rc下挑戰20小時。藉 由標準平板塗佈之生物體計數，顯示無存活之微生物，亦 即’對照於未經處理之管子成完全減滅(6對數値減少）。 將得自經塗覆管之含有死細菌溶液，置於0.1M硝酸 中進行分解，並分析銀之存在量。經發現銀濃度爲約600 ppb。含有空白PBS (無細菌)之經塗覆管，於培育相同時間 後，顯示於溶液中無可偵測量之銀(少於10 ppb)。 實施例6 塗層之非-可浸出性 爲模擬於包圍溫度下達約1年之老化，遂將具有很大 表面基之膜，如實施例3所述進行塗覆。將經塗覆之膜於 70°C下，浸沒於水、等張食鹽水及磷酸緩衝食鹽水溶液中 達5天。藉由對活性成分(亦即，PHMB、BMDGA、銀與碘 化物)靈敏度少於10份十億分之一(ppb)之光譜法，分析測 試溶液中的可溶出物。發現到下列濃度： 銀： 少於1 0 ppb (低於偵測界限） PHMB ： 少於1 〇〇 ppb (低於偵測界限） BMDGA : 少於300 ppb (低於定量界限） 碘化物： 少於50ppb (低於定量界限） 藉由測試接觸溶液而進一步確定此等分析結果’其係 藉由將彼等以濃度爲106cfu/毫升之銀敏感性大腸桿菌 _____ 35____ 本紙張尺度通州中囤國家標率（CNS ) Λ4規格（2丨0X297公楚） ^^1 —^1 >^ϋ ί mm . n^— HI ml .^n t^n A . 4 0¾ 、ve (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΑΊ ___ _Β7_ 五、發明説明（af) (ATCC#8739)挑戰，以證實其無抗微生物活性。於20小時 後未偵測到微生物數量減低。 實施例7 毒性 爲分析哺乳動物細胞毒性，遂將以如實施例2所述用 於隱形眼鏡盒之方法進行塗覆的聚乙烯管，置於磷酸緩衝 食鹽水中於50°C下進行老化48小時。以老鼠纖維母細胞 對測試溶液評估毒性，且顯示其對該等細胞無毒性。 實施例8 機械強度 將如實施例2所述進行塗覆之經處理表面，以4 PSI 達50次敲擊進行Sutherland磨擦試驗，且其保持可用性， 同時該磨擦表面顯示無抗微生物活性。 實施例9 惰性 該塗層於暴露至下列各種物理及化學硬力後，仍保持 完全惰性且具生物活性： •低溫(-15°C)，24小時 •乙醇與沸水，1小時 •長期暴露至具各種pH値(4-10)之酸性及鹼性溶液，12小時 •高離子強度溶液(20%氯化鈉），24小時 •高壓釜(121°C達15分鐘） •長期暴露至尿液(35°C達7天） •於加速老化試驗(注意，由於蛋白質錯合作用而使非生物 __36____ 本紙張尺度通州中國國家栋準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 批冬 ‘-旮i I I I I知 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經米部中呔準cn.-r.消介合竹·β卬5'ί A7 B7 五、發明説明（+ 可利用性銀可溶出物少量增加）中以0.7%存於磷酸緩衝食 鹽水之人類血淸白蛋白於80°C下挑戰72小時 •暴露至血液產物 ♦由人類自願者試穿爲期3天。未注意到有皮膚反應 實施例10 表面生物活性 該塗層於接觸時殺死微生物，但對哺乳動物細胞無毒 性6於實驗室測試中，經處理表面(聚丙烯、聚乙烯、耐綸 及聚乙醚碾)有效地消滅所有受測試人類病原菌·包括細菌 、酵母菌與真菌。 •蠟狀芽孢桿菌(ATCC#11778)-106CFU/毫升於20小時內 籲大腸桿菌(ATCC#8739)-106CFU/毫升於20小時內 •綠膿桿菌(ATCC#9027)-106CFU/毫升於20小時內 •洋蔥假單胞菌(ATCC#25416)-105CFU/毫升於20小時內 •缺陷假單胞菌(ATCC#19146)-106CFU/毫升於20小時內 •肺炎克雷伯氏菌(ATCC#13883)-106CFU/毫升於20小時內 •金黃色葡萄球菌(ATCC#6538>106CFU/毫升於20小時內 Φ黏質沙雷氏菌(ATCC#8100)-106CFU/毫升於20小時內 •腸球菌(ATCC#19433H〇6CFU/毫升於20小時內 •表皮葡萄球菌(ATCC#12228)-105CFU/毫升於72小時內 •白絲念珠菌(ATCC#10231)-105CFU/毫升於168小時內 將如實施例2所述進行塗覆之經塗覆表面’以此等微 生物於所指示之最初濃度下進行挑戰。將微生物懸浮於磷 酸緩衝食鹽水中，並使能保持於3(TC與該等受處理表面長 ____ 37__ 本紙張尺度適/Π中囤囤家栋率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 抑衣 I. I訂 I.¾. (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 妗浐部中"^^^ΊΗ消於合竹^1卬*''水 A7 __________________B7 五、發明説明Ο ί〇 期接觸。然後使用標準平板塗佈方法分析該等溶液。雖然 經證實生物體會在未經處理之表面上生長，但於指定時間 內該等微生物被完全消滅於經處理樣本上。此等結果以歷 經三年來所進行之數千次實驗而確定。 此外’亦對受處理表面測試對抗黑曲霉之活性。歷經 28天試驗期後，未偵測到真菌生長。 眚施例11 預防生物薄膜形成 爲測定對抗生物薄膜形成之功效，將如實施例2所述 進行塗覆之聚胺甲酸酯管及未經處理之管，以含下列微生 物(於室溫下培養於1。/。合成生長培養基中)之混合物挑戰： 缺陷假單胞菌(ATCC#19146)，綠膿桿菌(ATCC#9027)，肺 炎克雷伯氏菌(ATCC#13883)，蠟狀芽孢桿菌(ATCC?m778) ，大腸桿菌(ATCC#8739)，金黃色葡萄球菌(ATCC#6538)。 於24小時之內，未經處理管中之微生物已從最初濃度爲 104CFU/毫升增長至平均濃度達3X105CFU/毫升。經處理 管中則無存活之微生物。 然後將該等管子淸洗並再充滿水。八天後，未經處理 之管仍產生l〇5CFU/毫升(其導因於在接種第一天所生成之 生物薄膜），而經處理管子則不產生微生物。 實施例12 具抗微生物抗性之細菌 將未經處理與經處理（如實施例2所述）之表面以 106CFU/毫升之具甲氧苯青霉素及新霉素抗性金黃色葡萄球 __ 38__ 氏張尺度適/ίί中1¾國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 、νβ 經妒部中夾榀卑/Jh-T.消价合竹扣卬ΐ! A7 B7 五、發明説明G"]) 菌(ATCC#33592)菌株進行挑戰。將微生物懸浮於磷酸緩衝 食鹽水中，並使能保持與該等表面接觸。於20小時之內， 經處理管表面無存活之微生物，而於未經處理表面上之存 活微生物數量仍無改變。 實施例13 製備确化銀與聚(六亞甲雙胍)之錯合物 將10克Cosmosil CQ (Zeneca殺生物劑公司，威明頓 ，DE)、10毫升乙醇(EtOH)及1.2克碘化鉀(KI)共同混合。 將所成之溶液逐滴加至含有〇.5%(w/v)碘化銀與6%(w/v)碘 化鉀之含水乙醇(1:1 v/v)溶液中。將已沈澱之白色彈性產物 從該溶液中分離出，以50毫升50%(v/v)含水乙醇洗滌，並 於5(TC真空烘箱中乾燥。於乾燥後，所得之含銀產物爲具 有銀含量爲10.7%的透明淡黃色半固體。 實施例14 從氫氯化六亞甲基溶液製備聚六亞甲雙胍鹼(PHMB) 將200毫升Cosmosil CQ溶液(Zeneca殺生物劑公司， 威明頓，:DE)藉由伴隨攪拌緩慢添加200毫升NaOH水溶 液(40 wt%)加以中和，並形成沈澱。待將上淸液體過濾後 ，將沈澱懸浮於400毫升乙醇中。將PHMB懸浮液以額外 乙醇稀釋至500毫升並過濾。每1〇毫升等分（經過濾)得 〇_7克已乾燥（100°C，15分鐘)產物。經計算PHMB固體於 總溶液中之產量爲35克。 實施例15 製備PHMB-環氧化物樹脂(PHMB-MBDGA) _____39__ 本紙张尺度適州中國國家標丰（CNS ) Λ4規格（210X297公釐) " " in^ t^in inB-1 alBl^i —^f^i # mu *1 - *-° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 ______________B7_ 五、發明説明允） 將17.5克4,4'-二水甘油-4-去水甘油氧基苯胺 (MBDGA)(Aldrich化學公司’密爾瓦基）溶於70毫升乙腈 中。將所成之MBDGA溶液伴隨攪拌逐滴加至實施例14所 述’已於水浴中預熱至80-90°C之PHMB溶液中。反應混 合物於添加期間轉變爲混濁。令反應進行約30分鐘，此時 溶液變爲澄淸。將反應容器從水浴中移出並冷卻。藉由緩 慢添加2N HC1乙醇溶液，將經冷卻溶液之pH値調整至 3.65。 實施例16 製備碘化銀與PHMB-MBDGA樹脂之錯合物 將30毫升PHMB-MBDGA (2:1 w/w)樹脂(如上述實施 例15所述製備得)之10°/〇 (w/v)乙醇溶液，與30毫升無水 乙醇及3.6克碘化鉀混合。將所成之溶液逐滴加至含有 0.5°/〇(W/v)碘化銀與6%(w/v)碘化鉀之含水乙醇（1:1 v/v)溶液 中。將已沈澱之白色彈性產物從該溶液中分離出，以50毫 升50%(v/v)含水乙醇洗滌，並於包圍溫下於真空烘箱中乾 燥18小時。所得之含銀產物爲具有軟化點爲40-45°C，且 銀含量爲3.8%的透明淡黃色固體樹脂。 眚施例17 製備碘化銀與交聯PHMB-MBDGA樹脂之錯合物 如上述實施例15-17所述，製備500毫升PHMB-MBDGA (2:1 w/w)樹脂之10% (w/v)乙醇溶液。藉由於真空 下於70°C水浴蒸發器中進行溶劑蒸發’而將所得溶液之體 積減少至大約1〇〇毫升。爲完成溶劑之去除’遂將所成之 ___40 __ 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（210X 297公釐） · '裝 訂 n ^ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經米部中λΙΓ.^·而乃工消贽合作7.1印4.'|4 A7 B7 五、發明説明（4，） 黏稠樹脂溶液轉移入玻璃燒杯中，並置於室溫下之真空烘 箱中。經30分鐘乾燥後，將烘箱溫度提升至75t，並使 樣本置於真空下再達16小時。將所得固體產物於130。〇下 ’於平常烘箱中進行固化2小時。將經固化之樹脂硏磨至 樹脂粉末具有顆粒大小約爲50微米。於粉末製備程序結束 時’獲得定量產率之PHMB-MBDGA樹脂（>90%)。 將10克碘化銀與55克碘化鉀溶解於含50毫升水與 150毫升乙醇之混合物中。將如上所製備得之交聯樹脂粉 末(15克)浸末於該銀溶液中，並加以攪動達30分鐘。然後 將固體物質與上淸液分開，並再懸浮於1〇〇毫升無水乙醇 中。待洗滌10分鐘後，將樹脂粉末自該混合物中回收，以 新鮮部分之乙醇(50毫升)淸洗，並於真空下於室溫下乾燥 16小時。於溶劑完全排空後，得到22克具有5.9%銀含量 之載銀交聯PHMB-MBDGA樹脂粉末。於使用前，將樹脂 粉末硏磨並通過標準試驗篩過篩，以使顆粒大小低於53微 米。 18 如實施例13-17所述製得之樹脂粉末，的廣譜抗微生 物活性經評估如下。將粉末懸浮於磷酸緩衝食鹽水(PBS)中 ，樹脂濃度範圍從0.05毫克/毫升至1〇〇毫克/毫升。 將懸浮液以下列挑戰微生物接種： 綠膿桿菌 ATCC 9027 大腸桿菌 ATCC 8739 金黃色葡萄球菌 ATCC 6538 -- 41 本紙张尺度適川中囤囤家榡隼（CNS〉八4現格（21 οχ 297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -59
T A7 B7 五、發明説明（义。） 黏質沙雷氏菌 ATCC 8100 表皮葡萄球菌 ATCC 12228 白絲念珠菌 ATCC 1023 1 所有微生物皆呈存於PBS之懸浮液接種至存於PBS之 樹脂懸浮液中。使用無樹脂粉末之PBS溶液作爲對照組。 對於所有樹脂濃度，細菌挑戰濃度皆維持於大約i〇6cfu/* 毫升。於接種後，將溶液於30°C下培育20小時，其後藉 由標準平板塗佈方法計數存活微生物之數量。通過標準係 設定爲，該樹脂懸浮液歷時20小時將各類微生物完全滅絕 所需之抗微生物功效。 . 測試結果 表1樹脂粉末對抗細菌之抗微生物功效 -私 訂 故 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 樣本 有機物 終濃度》 樣本 有機物 終濃度* (毫克/毫升) (CFU/^ 升） (毫克/毫升) (cfu/€ 升) 對照組 綠膿桿菌 4.5 X106 對照組 黏質沙雷氏菌 3.1 X106 100 繊桿菌 0 1 黏質沙雷氏菌 0 10 臓桿菌 0 10 黏質沙雷氏菌 0 1 繊桿菌 0 100 黏質沙雷氏菌 0 對照組 大腸桿菌 1.75 X106 對照組 表皮葡萄球菌 3.85 X106 100 大腸桿菌 0 1 表皮葡萄球菌 0 10 大腸桿菌 0 10 表皮葡萄球菌 0 1 大腸桿菌 0 100 表皮葡萄球菌 0 對照組 金黃麵球菌 2.4 X 106 42 本紙乐尺度適用中圈國家標卑（CNS ) Λ4规格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（午丨） 100 金黃葡萄球菌 0 10 金黃葡萄球菌 0 1 金黃葡萄球菌 0 平均値 表2.樹脂粉末對抗細菌及酵母菌之抗微生物功效 樣本 有機物 終濃度* 樣本 有機物 imm* (毫克/毫升) (CFU/毫升） (毫克/毫升) (CFU/毫升) 對照組 _桿菌 9.3 Χ104 對照組 黏質沙雷氏菌 1.75 X106 1.00 綠膿桿菌 0 1.00 黏質沙雷氏菌 0 0.75 綠膿桿菌 0 0.75 黏質沙雷氏菌 TCF/O* 0.50 綠膿桿菌 0 0.50 黏質沙雷氏菌 0 0.25 綠膿桿菌 0 0.25 黏質沙雷氏菌 TCF/O* 0.10 綠膿桿菌 0 0.10 黏質沙雷氏菌 0 0.05 綠膿桿菌 0 0.05 黏質沙雷氏菌 0 對照組 大腸桿菌 8.2 Χ104 對照組 白絲念珠菌 2.6X103 1.00 錫桿菌 0 1.00 白絲念珠菌 0 0.75 大腸桿菌 0 0.75 白絲念珠菌 0 0.50 大腸桿菌 0 0.50 白絲念珠菌 0 0.25 大腸桿菌 0 0.25 白絲念珠菌 TCF/O** 0.10 ；»桿菌 0 0.10 白絲念珠菌 0 0.05 λΜ旱菌 氺屮氺 0.05 白絲念珠菌 0 對照組 金黃葡萄球菌 1.3Χ105 1.00 金黃葡萄球菌 0 0.75 金黃葡萄球菌 0 0.50 金黃葡萄球菌 0 0.25 金黃葡荀球菌 0 0.10 金黃葡萄球菌 0 0.05 金黃葡萄球菌 0 43 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -β 本紙張尺度述州屮囤國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明 *平均値 **TCF/0-菌落數低於統計關聯甚多 ^3·6無法計數 於20小時之內，全部樹脂濃度範阖中之樹脂粉末，完 全消滅所有用於該項硏究之微生物。 實施例19 藉由與厭水性環氧化物反應製備鎚突出型ΡΗΜΒ 將32.5克聚[雙酿A -共表氯醇]去水甘油末端經封阻( 分子量=1〇75，Aldrich)伴隨攪拌’溶解於77毫升Ν，Ν_: 甲基甲醯胺(DMF)中。將250毫升13%(以重量計)之ΡΗΜΒ (驗)溶於250毫升絕對乙醇之溶液快速地加入β將混濁溶 液於90°C水浴中伴隨攪拌加熱一小時。經冷卻至室溫後， 得到透明之黏稠溶液，其與水不互溶。 實施例20 藉由與厭水性環氧化物反應製備鏈突出型PHMB 將17.3克N，N-二去水甘油-4-去水甘油氧基苯胺 (Aldrich)伴隨攪拌，溶解於25毫升N，N-二甲基甲醯胺 (DMF)中。將 130 毫升 PHMB.HC1 (Cosmosil CQ，Zeneca 殺生物劑公司，迪拉威爾)之20%溶液快速地加入，隨後將 70毫升蒸餾水加入。將混濁溶液於水浴中下，伴隨攪拌迴 流2小時。經冷卻至室溫後，得到透明之黏稠溶液。所成 之鏈延長化合物與水或純乙醇不互溶，但可互混於50°/〇含 水乙醇溶液中。 —_______44__ 本紙张尺度遶用中國國家標车（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· ••訂