CN1457253A - 用于增强其中活性成分的皮肤渗透性的外用物 - Google Patents

用于增强其中活性成分的皮肤渗透性的外用物 Download PDF

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金武成
李圣九
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Abstract

本发明涉及一种外用的能增强皮肤对其中所含活性成分的吸收的组合物，更具体地说涉及通过使用蛋白酶作为增强皮肤渗透性以减低角质层的壁效应的试剂而具有增强的活性成分皮肤渗透性的外用物，所述蛋白酶被具有β－1，6－键支链化的β－1，3－葡聚糖稳定。

Description

用于增强其中活性成分的皮肤渗透性的外用物
                            发明领域
本发明涉及一种用于增强皮肤对其中所含活性剂的吸收性的外用物，更具体地说是涉及通过使用蛋白酶作为增强皮肤吸收性的试剂，而具有增强皮肤对活性剂的吸收性的外用物，所述蛋白酶被具有β-1，6-键支链化的β-1，3-葡聚糖稳定。
                            发明背景
皮肤分成三部分，角质层，表皮层和真皮层，皮肤对化妆品一类的外用物中含有的活性剂的吸收的最主要的阻碍是位于最外部的角质层。
特别是，由于角质层由主要含角蛋白的角质细胞和填充在角质细胞的间隙中的脂类层组成，所以脂溶性的活性剂可以很好地吸收到皮肤中，但是水溶性试剂和大分子试剂不能进入。因此，注入到如化妆品这一类的外用物中的多数活性剂，因为它们是水溶性的，所以不易被吸收到皮肤中。
通常为解决这些问题，公开了使用非极性溶剂、表面活性剂和类脂酸等作为皮肤吸收增强剂。[Chen LH，Chien YW，“Enhancement of skinpenetration”In“Novel cosmetic delivery systems”，1990，60；Rhein LD，Robbins CR，Fernee K，Cantore R.“Surfactant structure effects on swelling ofisolated human stratum corneum”，J.Soc.Cosmet Chem.1986，37：125；CooperER，Merritt EW，Smith RL.，“Effect of fatty acids and alcohols on thepenetration of acylclovir across human shin in vitro”，J.Pharm.Sci.1985；74：688]。但是，尽管这些皮肤吸收增强剂增强了皮肤对活性剂的吸收，由于活性剂的分子量小，当它们被吸收到皮肤中后会对皮肤产生强烈的刺激。
此外，为了提高皮肤对水溶性材料的吸收，在皮肤上施用sonophoresis或细微的离子电渗疗法的原料也被公开。[Sloan JB，Slotani K.“Iontophoresis in dermatology：a review”J.Am.Acad.Dermatol.1986，4：671；Langer R.“Ultrasound-mediated transdermal protein delivery”Science1995；269：850]。但是，由于这些方法需要昂贵的设备，所以这些方法不能实际应用到生产如化妆品组合物这类的外用物中。
另外，某些专利教导了其他方法，这些方法通过使用酶改进或削弱皮肤的阻碍作用，增强了皮肤对活性剂的吸收。例如，USP5,534,260和USP5,296,222披露了通过加入蛋白酶以增强活性剂吸收的方法。但是，上述方法仅仅向组合物中加入了蛋白酶，因此，由于受加入到配方中的其它元素的影响，蛋白酶的活性随着时间减弱或失去。综上所述，由于酶(活性剂)不能实现增强皮肤的吸收性，上述方法不适合除了活性剂以外还含有许多元素的外用物。
为了解决上述问题，本发明的发明人研究了加入到如化妆品这类外用物中的，用于增强皮肤对活性剂的吸收性的方法，终于发现，当用具有β-1，6-键支链化的β-1，3-葡聚糖稳定的蛋白酶作为增强皮肤吸收性的试剂加入到外用物中时，增加了吸收率。
                            发明概述
因此，本发明的一个目的是提供一种外用的组合物，使具有增强皮肤对组合物中所含的活性剂的吸收的性质。
                         本发明的详细说明
以下，详细说明本发明。
本发明提供了一种外部皮肤使用的组合物，这种外用的组合物通过使用蛋白酶作为皮肤吸收增强剂而具有增强皮肤吸收的性质，所述蛋白酶被具有β-1，6-键支链化的β-1，3-葡聚糖稳定。所说的组合物通过改变角质层的结构或在不引起皮肤刺激的条件下去除该角质层而提高皮肤的吸收性。
制备本发明组合物中用作皮肤吸收增强剂的蛋白酶的方法与在KR2000-60771 A1(2000年10月16日公开)名称为“制备稳定酶或蛋白质的方法和用此方法制备出的含有稳定酶或蛋白质的外用组合物”中叙述的方法一致。具体地说，稳定蛋白酶的方法包括以下步骤：(1)将葡聚糖与高碘酸盐反应，以将葡聚糖的β-1，6-键转化为醛；(2)从步骤(1)的反应溶液中除去未反应的高碘酸盐；(3)向步骤(2)的反应溶液中加入蛋白酶，其量为0.00001-10.0重量％；(4)向步骤(3)的反应溶液中加入还原剂，其量为0.0001-1.0重量％；和(5)洗涤步骤(4)的产物。
用于上述方法中的葡聚糖是具有β-1，6-键支链化的β-1，3-葡聚糖，根据化学反应，这种葡聚糖仅仅在β-1，6-键形成官能团。用在本发明中的葡聚糖将不受限制，优选使用衍生自裂裥菌素群(Schizopy llum commune)的裂裥菌素(schizophyllan)，衍生自核菌类(sclerotinia sp.)的小核菌葡聚糖，和衍生自lentinus edodes的香菇多糖。
此外，对用本发明方法稳定的蛋白质没有限制，优选使用木瓜蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、羧基肽酶和胃蛋白酶等。
基于整个组合物的重量，含在外用组合物中的稳定蛋白酶的量为0.0001-99.9999重量％。此外，不限制外用物的配方。例如，它们可以是化妆品配方如：皮肤软化剂、营养水、按摩膏、粉底、唇膏、发膏、凝胶、洗发精、漱口水、头发滋补品或肥皂，或是外用皮肤病配方如：洗液、药膏、凝胶、乳剂、贴在伤口上的药膏或喷涂剂。
另外，活性剂的种类是常规的活性剂，并不受特别的限制，这种活性剂具有由本发明的皮肤吸收增强剂增强的皮肤吸收的性质。例如，如L-抗坏血酸、L-抗坏血酸磷酸酯、L-抗坏血酸糖葡苷等的L-抗坏血酸的水溶性衍生物，维生素B，曲酸，曲酸咖啡因，曲酸氨基丙基磷酸酯，氢醌，albutine，和用水或乙醇从绿茶或葡萄中提取的水溶性天然提取物质等用作活性剂。
以下，通过本发明的具体实施例更详细地说明本发明，但是，本发明的范围不受这些实施例的限制。
                            优选实施例的说明<参考例1>稳定的木瓜蛋白酶的制备。
1)向50ml 0.5重量％的裂裥菌素(分子量为2000000)水溶液中加入2g高碘酸钠(NaIO4)，将由此得到的混合物在4℃避光搅拌1小时。
2)将由此得到的裂裥菌素溶液避光进行48小时的膜渗析(去掉分子量10000)。通过每12小时置换2500ml水完成渗析。
3)当裂裥菌素溶液的体积增加到大约100ml时，加入0.1重量％的木瓜蛋白酶，并将得到的溶液在4℃避光搅拌2小时。
4)将0.05g硼氢化钠(NaBH4)加入到裂裥菌素-木瓜蛋白酶溶液中，随后搅拌4小时，然后，将0.1g赖氨酸加入，得到的混合物在4℃避光搅拌2小时。
5)将得到的裂裥菌素-木瓜蛋白酶溶液进行如步骤2)所说的渗析，从而得到木瓜蛋白酶配合裂裥菌素(GE-1)的溶液。基于酶的活性，制备GE-1的产率是95％。
<实例1和比较例1、2>水-凝胶型化妆品
 配料   实例1   比较例1   比较例2
 1、甘油   7.0   7.0   7.0
 2、丙烯酸聚合体   0.5   0.5   0.5
 3、丁二醇   3.0   3.0   3.0
 4、EDTA-Na2   0.2   0.2   0.2
 5、稳定的木瓜蛋白酶(参考例1，GE-1)   1.0   --   --
 6、木瓜蛋白酶   --   --   1.0
 7、曲酸   0.5   0.5   0.5
 8、氢氧化钙   0.05   0.05   0.05
 9、乙醇   5.0   5.0   5.0
 10、防腐剂   足量   足量   足量
 11、PEG-60硬化的蓖麻油   0.3   0.3   0.3
 12、芳香剂   足量   足量   足量
 13、蒸馏水   到100   到100   到100
<制备方法>
1)将配料1-7加入到蒸馏水中，然后，搅拌使其完全溶解。
2)将配料10-12加入到乙醇中，然后，搅拌使其完全溶解。
3)将步骤2)制备的溶液一边搅拌一边慢慢加入到步骤1)制备的溶液中。
4)将配料8加入到步骤3)的溶液中形成凝胶。
5)用真空脱气去除气泡，然后得到水-凝胶型化妆品。<实例2和比较例3、4>油包水型乳剂化妆品
 配料     实例2    比较例3    比较例4
 1、硬脂酸     1.0    1.0    1.0
 2、cetostearyl alcohol     0.7    0.7    0.7
 3、微晶蜡     0.2    0.2    0.2
 4、单硬脂酸甘油酯     0.5    0.5    0.5
 5、液体蜡     5.0    5.0    5.0
 6、脱水山梨醇单硬脂酸酯     0.3    0.3    0.3
 7、角鲨烷     3.5    3.5    3.5
 8、蒸馏水     到100    到100    到100
 9、浓甘油     6.5    6.5    6.5
 10、透明质酸提取物     0.5    0.5    0.5
 11、Sepigel 305     0.7    0.7    0.7
 12、稳定的木瓜蛋白酶(参考例1，GE-1)     1.0    --    --
 13、木瓜蛋白酶     --    --    1.0
 14、抗坏血酸     0.5    0.5    0.5
 15、芳香剂     足量    足量    足量
 16、防腐剂     足量    足量    足量
<制备方法>
1)将组分A(配料1-7)和组分B(配料8-10)预热到75℃。
2)以7000rpm的转速边搅拌边慢慢将A加入到B中。当A完全加入到B中后，将配料14和16立即加入到混合物中，然后搅拌2分钟使其乳化。
3)将配料11和15加入，搅拌2分钟使其乳化。
4)以2500rpm的转速将步骤3)的混合物搅拌1分钟，以去除空气。
5)将步骤4)的混合物在冰水浴中冷却到28-30℃。
6)将配料12或13加入到上述冷却的混合物中，然后，以2000rpm的转速搅拌。
7)将产品在室温放置24小时后得到稳定的油包水型化妆品组合物。<实验例1>测量皮肤对曲酸的吸收
皮肤对曲酸吸收的测定是在Frantz透气管中进行，实验使用豚鼠的皮肤。在实验前先获取豚鼠腹部的皮肤。从上述获取的皮肤中切下1cm2皮肤，并静置在具有透过镜头的直径为0.9cm的透气管中，然后用架子固定。将0.5ml的从实例1和比较例1得到待测试的化妆品组合物施用到皮肤侧，同时皮肤的另一侧接触比例为1∶1的蒸馏水和甘油的混合溶剂。温度保持在32℃，此温度是皮肤的温度。定期收集溶剂(间隔相同时间，小时)，然后用高效液相色谱(HPLC)测量吸收到皮肤中的曲酸的量。测定结果列于表1中。
<表1>每施用密度(μm/cm2/重量％)皮肤对曲酸的吸收
    时间(小时)     实例1     比较例1
    0     0     0
    4     6.15     1.42
    8     12.98     3.09
    24     36.13     9.11
鉴于，通常持续的时间是4-8个小时，表1说明当组合物中加入稳定的蛋白酶时，皮肤对曲酸的吸收提高，是不加被稳定的蛋白酶实例的大约4倍。<实验例2>测量皮肤对抗坏血酸的吸收
用实验例1中说明的方法，使用实例2和比较例3中制备的油包水型化妆品组合物，测量皮肤吸收抗坏血酸的量。测量的结果列于表2中。<表2>皮肤对抗坏血酸的吸收(μm/cm2/重量％)
    时间(小时)     实例2     比较例3
    0     0     0
    4     3.67     0.67
    8     7.05     1.29
    24     20.93     4.47
表2说明当组合物中加入被稳定的蛋白酶时，皮肤对抗坏血酸的吸收提高，是不加被稳定蛋白酶的约6倍。<实例3和比较例5、6>药膏
 配料   实例3   比较例5   比较例6
 1、蜂蜡   10.0   10.0   10.0
 2、聚山梨酯60   5.0   5.0   5.0
 3、PEG-60硬化的蓖麻油   2.0   2.0   2.0
 4、sorbitan cesquioleate   0.5   0.5   0.5
 5、凡士林   5.0   5.0   5.0
 6、液体石蜡   10.0   10.0   10.0
 7、角鲨烷   5.0   5.0   5.0
 8、牛油树脂   3.0   3.0   3.0
 9、carprylic/癸酸甘油三酯   5.0   5.0   5.0
 10、甘油   10.0   10.0   10.0
 11、丙二醇   5.0   5.0   5.0
 12、三乙醇胺   0.2   0.2   0.2
 13、芳香剂   足量   足量   足量
 14、稳定的木瓜蛋白酶(参考例1，GE-1)   2.0   -   -
 15、木瓜蛋白酶   -   -   2.0
 16、氢醌   2.0   2.0   2.0
 17、蒸馏水   到100   到100   到100
<制备方法>
1)将组分A(配料1-9和配料17)和组分B(配料10-12)预热到75℃。
2)将A慢慢加入到B中，以7500rpm的转速搅拌混合物5分钟使其乳化。
3)将配料13加入到混合物中，以7500rpm的转速搅拌5分钟使其乳化。
4)将步骤3)的混合物在冰水浴中冷却到25℃。
5)将配料14-16加入，以2500rpm的转速搅拌混合物。
6)将产品在室温放置24小时后得到药膏。<实验例3>测量皮肤对氢醌的吸收
用实验例1中描述的方法，使用实例3和比较例5中制备的药膏，测量皮肤吸收氢醌的量。测量的结果列于表3中。<表3>皮肤对氢醌的吸收(μm/cm2/重量％)
    时间(小时)     实例3     比较例5
    0     0     0
    4     18.66     3.67
    8     37.05     6.99
    24     109.43     19.47
表3说明当组合物中加入被稳定的蛋白酶时，皮肤对氢醌的吸收提高至是不加被稳定蛋白酶的约6倍。<实验例4>测量皮肤对在制备30天后的水凝胶型化妆品组合物中所含的曲酸的吸收
用实验例1中描述的方法，使用实例1和比较例2中制备30天后的水凝胶型化妆品组合物，测量皮肤吸收曲酸的量。测量的结果列于表4中。<表4>皮肤对曲酸的吸收(μm/cm2/重量％)
    时间(小时)     实例1     比较例1
    0     0     0
    4     6.35     1.33
    8     13.02     3.10
    24     36.93     9.20
表4说明，尽管化妆品组合物中含有木瓜蛋白酶，同不含有被稳定的木瓜蛋白酶的比较例2中的情况一样，木瓜蛋白酶在制备后30天，由于受含在一起的其它配料的影响使木瓜蛋白酶失去活性，因此木瓜蛋白酶不再显示对皮肤吸收的增强。<实验例5>测量皮肤对在制备30天后的油包水型化妆品组合物中所含的抗坏血酸的吸收。
用实验例2描述的方法，使用实例2和比较例4中制备30天后的油包水型化妆品组合物，测量皮肤吸收抗坏血酸的量。测量结果列于表5中。<表5>皮肤对抗坏血酸的吸收(μm/cm2/重量％)
    时间(小时)     实例1     比较例1
    0     0     0
    4     4.64     0.62
    8     7.22     1.33
    24     21.54     4.58
表5说明，尽管化妆品组合物中含有木瓜蛋白酶，同不含有被稳定的木瓜蛋白酶的比较例4中的情况一样，木瓜蛋白酶在制备后30天，由于受含在一起的其它配料的影响使木瓜蛋白酶失去活性，因此木瓜蛋白酶不再显示对皮肤吸收的增强。<实验例6>测量皮肤对制备30天后的药膏中所含的氢醌的吸收。
用实验例3中描述的方法，使用实例3和比较例6中制备30天后的药膏，测量皮肤吸收氢醌的量。测量的结果列于表6中。<表6>皮肤对氢醌的吸收(μm/cm2/重量％)
    时间(小时)     实例1     比较例1
    0     0     0
    4     18.51     3.55
    8     36.89     7.02
    24     110.25     20.21
表6说明，尽管化妆品组合物中含有木瓜蛋白酶，同不含有被稳定的木瓜蛋白酶的比较例6中的情况一样，木瓜蛋白酶在制备后30天，由于受含在一起的其它配料的影响使木瓜蛋白酶失去活性，因此木瓜蛋白酶不再显示对皮肤吸收的增强。<实验例7>皮肤损伤的观察
将实例1到3中制备的外用物施用到在实验例1中的豚鼠的皮肤上。施用24小时后，将皮肤从Frantz透气管中取出后，用肉眼观察。
观察的结果，在实例1到3的情况下，没有观察到皮肤损伤，被稳定的蛋白酶不造成皮肤损伤，但能提高皮肤对活性剂的吸收。<实验例8>皮肤的稳定化作用
为了检查蛋白酶的皮肤稳定化功能，将实例1到3中制备的外用物300ml施用到相同的去毛的老鼠的后背处，一天一次涂30天后，肉眼观察如肿胀、红斑等皮肤损伤。但是没有发现皮肤损伤。
本发明的皮肤吸收增强剂不导致如皮肤刺激、皮肤损伤一类的皮肤问题，但是能增强皮肤对由于对角质层有较低的亲和力或分子量高而使在渗透作用中存在问题的成分的吸收。

Claims (5)

1、一种外用的组合物，含有至少一种活性剂，其中所说活性剂的皮肤渗透性通过含有被具有β-1，6-键支链化的β-1，3-葡聚糖稳定的蛋白酶而得到增强。
2、权利要求1的组合物，其中所说活性剂选自由L-抗坏血酸、L-抗坏血酸的衍生物、维生素B、曲酸、曲酸咖啡因、曲酸氨基丙基磷酸酯、氢醌、albutine和水溶性天然物质所组成的组中。
3、权利要求1的组合物，其中所说具有β-1，6-键支链化的β-1，3-葡聚糖为裂裥菌素、小核菌葡聚糖或香菇多糖。
4、权利要求1的组合物，其中所说蛋白酶选自由木瓜蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、羧基肽酶和胃蛋白酶所组成的组中。
5、权利要求1的组合物，其中所说蛋白酶由包括下列步骤的方法所稳定：
(1)将具有β-1，6-键支链化的β-1，3-葡聚糖与高碘酸盐反应，以将葡聚糖的β-1，6-键转化为醛；
(2)从步骤(1)的反应溶液中除去未反应的高碘酸盐；
(3)向步骤(2)的反应溶液中以0.00001-10.0重量％的量加入蛋白酶；
(4)向步骤(3)的反应溶液中以0.0001-1.0重量％的量加入还原剂；和
(5)洗涤步骤(4)的产物。
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