CN1449399A - 作为抗生素的多环氧杂蒽酮 - Google Patents

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Abstract

从属于<i>Actinomaduru sp.<i>属的新的海洋微生物菌株PO13－046分离出一类新的抗肿瘤化合物IB－00208。式(I)或(II)中R1可以为氢，酰基，烷基，烯基，芳基，苄基，碱金属，和/或糖，以及R2和R3可以为氢，烷基，或一起形成不饱和键。在数个癌细胞系中上述化合物证明具有令人感兴趣的活性和抗革兰氏阳性细菌的活性。

Description

作为抗生素的多环氧杂蒽酮 本发明涉及多环氧杂蒽酮及其抗肿瘤的用途。
                      发明背景
Cervinomycins(EP00246091；EP0054801；J.Antibiot.1982，35，645652；J.Am.Chem.Soc.1986，108，6088-6089，J.Antibiot.1987，40，301-308；J.Antibiot 1994，47，342-348；syntheticderivatives J.Antibiot.1986，39，1636-1639和EP0259496)和citreamicins(J.Antibiot.1989，42，846-851；J.Antibiot.1990，43，504-512；EP0405151)都为天然存在的抗生素家族的一员，都具有嵌入较大的多环骨架的氧杂蒽酮基单元。
已经证明这些化合物具有抗需氧菌和厌氧菌以及支原体的活性，但是只有cervinomycins被认为具有抗肿瘤活性(EP0246091)。
Figure A0181489900041
                 R＝Me，Cervinomycin A2
                 R=H,18-O-二甲基cervinomycin A2
我们最近也在PCT/GB01/02148公开了citreamicins的抗肿瘤活性。
                                     R1        R2
                Citreamicinα  COCH2CH(CH3)2  CH3
                Citreamicinβ  COCH(CH3)2       CH3
                Citreamicinγ      COCH3           CH3
                Citreamicinξ  COCH2CH(CH3)2   H
                Citreamicinη         H               CH3
为了治疗许多人类肿瘤，仍然需要新的抗癌药物。因此，本发明的目的是提供新的具有多环氧杂蒽酮(polycyclic xanthone)结构的抗肿瘤药剂。
本发明的另一目标是提供用于将活性化合物施用给需要治疗的患者的药物组合物。
另一个目的是要在合适的营养培养基中使用有机体的生物学纯培养物控制需氧发酵生产多环氧杂蒽酮，并且提供从发酵液回收以及浓缩它的方法，以及该活性化合物的最后纯化。
                       发明概要
本发明提供新一类基于从细菌分离的新化合物IB-00208的发现的，可用作抗肿瘤药物的下式活性氧杂蒽酮化合物：
Figure A0181489900052
因此，本发明提供具有如下通式的化合物：
Figure A0181489900061
或
Figure A0181489900062
其中各R1相同或不同，可以为氢，酰基，烷基，烯基，芳基，苄基，碱金属，和/或糖，以及R2和R3可以为氢，烷基，或一起形成不饱和的键。
本发明也提供制备上述的化合物的方法，包括得到IB-00208的方法。
                    发明的详细说明
IB-00208以及相关的化合物对哺乳动物肿瘤，如人类的肺癌，人类的结肠癌，人类的黑素瘤等等显示抗肿瘤活性。因此，本发明包括治疗受对它们敏感的恶性肿瘤侵袭的哺乳动物的方法，其中包括对其使用治疗有效量的所述化合物或其药物组合物。
本本发明也涉及包含作为活性成分的化合物IB-00208或其任何衍生物，或其药学上可接受的盐的药物制剂，以及其制备方法。使用药学上可接受的载体。
药物组合物典型地由活性化合物配制并且包含任何固体(片剂，丸剂，胶囊，颗粒，等)或液体(溶液，悬浮液或乳剂)与任何载体或其他药理活性化合物。
IB-00208或其衍生物的药物组合物的正确剂量将根据具体的化合物，剂型，施用方式，以及宿主的部位和被治疗的肿瘤变化。
应该考虑的其它因素如年龄，体重，性别，饮食，给药时间，排出速率，宿主的状况，联合用药，反应灵敏度和疾病的严重程度。可以在极限耐药量内连续地或间歇地给药。
酰基可以为脂族酰基，芳族酰基或脂族/芳族混合酰基。因此，例如，它们可以为RCO-基团，其中R为烷基，烯基，芳基，芳烷基，或烷基芳香基。例子包括苯甲酰基。
烷基典型地具有1到18个碳原子。烷基优选具有1到约12个碳原子，更优选1到约8个碳原子，尤其优选1到约6个碳原子，最优选1，2，3或4个碳原子。甲基，乙基和包括异丙基的丙基为本发明化合物中特别优选的烷基。除非另外修饰，本申请中使用的术语烷基指环状的和非环状的基团，不过环基包含至少三个环碳原子。烷基可以是直链或支链的。
烯基典型地具有1到18个碳原子。本发明化合物中优选的链烯基具有一个或多个不饱和键以及2到约12个碳原子，更优选2到约8个碳原子，尤其优选2到约6个碳原子，更优选2，3或4个碳原子。本申请使用的术语烯基指环状的和非环状的，不过通常更优选直链或支链非环状的基团。
芳基可以碳环的或杂环的，以及可以具有一个或多个稠环。碳环的芳基典型地具有6或10个碳原子，如苯基或萘基。杂环的芳基典型地具有5到12个原子，通常具有4，5，6，10，11或12个原子，其中有1，2，3或更多个通常选自氧，硫或氮的杂原子。本发明化合物中合适的杂环芳基包括香豆基，包括8-香豆基，喹啉基，包括8-喹啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，吲哚基，苯并呋喃基和苯并噻唑基。
重要的碱金属包括钠或钾。
使用的糖取代基典型地为单，二或三糖或糖衍生物，优选单或二糖。优选戊糖或己糖化合物。衍生物包括糖苷，N-葡基胺，O-酰基衍生物，O-甲基衍生物，糖醇，糖酸，脱氧糖，和相关的化合物。例子包括IB-00208三甲基脱氧吡喃己糖苷。
本发明公开了新的多环氧杂蒽酮IB-00208，分离自微生物发酵液，微生物优选Actinomadura sp.PO 13-046，其培养物已经保藏在西班牙巴伦西亚大学的the Coleccion Espanolade Cultivos Tipo，登录号为CECT 5318。该保藏符合布达佩斯条约的规定，当本申请被授予专利权时，公众对其可获得性将受到限制。
微生物菌株从在比斯开湾(Bay of Biscay)收集的未鉴定的marine polychaete中分离。
虽然保藏的有机体显然为优选的，但是本发明不限于任何特定的菌株或有机体。本发明的目的包括其它本发明范围内的产生IB-00208的有机体，菌株或突变体。
在合适的培养基中，在控制条件下培养的Actinomadura sp.PO 13-046产生抗生素IB-00208。在有氧和嗜温的条件下，该菌株优选地生长在含水培养基中。
通过用合适的溶剂混合物如CHCl3∶CH3OH∶H2O萃取可以从菌丝体的滤饼分离抗生素IB-00208。活性物质在下层中浓缩。将两次重复萃取的萃取液合并并且真空蒸干。
通过利用适当组合的常规色谱技术可以从该粗制活性萃取物中分离并且纯化IB-00208。
附图的简要描述
图1为纯化的IB-00208的质子NMR(1H)光谱；
图2为纯化的IB-00208的碳-13NMR(13C)光谱；
图3为纯化的IB-00208的DEPT实验；
图4，5，和6分别为纯化的IB-00208的COSY45，HMQC和HMBC光谱；
图7为纯化的IB-00208的IR光谱；
图8为IB-00208的HPLC/MS色谱和ESI-MS光谱；以及
图9为纯化的IB-00208的HPLC/UV色谱和UV光谱
分级分离可以由流分的抗肿瘤活性，或用浓硫酸香草醛显色的TLC，或具有光电二极管阵列和MS检测器的分析HPLC来指导。HPLC分析在室温下使用分析柱Symmetry C18(5μm，流动相为99∶1∶1的甲醇∶H2O∶乙酸，流速0.3ml/min.)进行并且在325nm绘制，如图9所示，在该条件中IB-00208保留时间为4.5min。
根据它们的各种光谱特性详细分析，纯化合物可以被确定为IB-00208(参见图1到9复制的数据)。推断的结构如上所示。
IB-00208数据概括于表1。
表1
如图9报告，UV光谱最大吸收：225，255nm和325nm。
1H，13C和DEPT NMR光谱分别如图1，图2和图3报告。
2D NMR实验COSY，HMQC和HMBC分别如图4，图5和图6报告。
红外吸收光谱显示于图7。
如图8报告，ES-MS光谱在691显示(M+H)峰，在713显示(M+Na)峰。
各种IB-00208衍生物可以使用本领域已知的技术制备。例如，使用化学的或生物学的方法可以做出这些改变。这些变化可以包括：
制备糖苷配基部分；
向糖苷配基加入不同已知的和新的糖；
修饰糖苷配基。
具有氢醌环的化合物可以在合适的溶剂中通过用还原剂[例如：NaBH4(T.Ross Kelly等人，J.Am.Chem.Soc.1989，111，4522-4524)，Na2S2O4(A.V.Rama Rao等人，Tetrahedron Lett.1991，32，5199-5202)]还原醌，接着(当R1≠H时)通过在合适的溶剂中使氢醌与酰化剂或烷基化剂或合适的试剂反应，由具有醌环的化合物制备。
下列实施例将进一步举例说明本发明优选方案，它们将帮助理解本发明，它们仅仅是为了说明本发明，不应当被认为是本发明的限制。
发明实施例
除非具体说明，本申请报道的所有的百分数均以重量表示。所有的温度用摄氏温度表示。除非另有说明，所有的培养在28°进行，烧瓶在定轨振荡器中以250rpm摇动。所有的培养基和容器均为无菌的，所有的培养过程为无菌的。
实施例1到3涉及结构式如上显示的化合物IB-00208的制备，实施例4涉及它的生物活性。
实施例1
制备有机体：
本申请使用的分类学方法为通常使用的传统放线菌分类学，文献中有报道。
21天内每周研究和记录培养后的所有培养物。必要时加入NaCl。
有机体描述如下：
21天后在有ASW的ISP2，ISP6，Bennet和172ATCC中观察到良好的生长。菌落浅棕色。在使用ASW的ISP3，ISP5，Czapek和ISP7中得到更少的生长并没有观察到溶解的色素。无气生菌丝体形成。基质菌丝体为分支的。基质菌丝体上可以发现分离的孢子。孢子是细长的并且稀少。没有观察到形成其他东西。
在ISP1以及其他固体培养基中形成褐色可扩散的色素。NaCl抗性超过5％。最适生长温度范围在25°到35℃之间。有机体可以在作为唯一碳源的葡萄糖，半乳糖，鼠李糖，和木糖上生长，然而，在果糖，棉子糖，m-肌醇，蔗糖，和α-蜜二糖上的生长为阴性的，并且在甘露糖醇和松三糖中是难料的。
有机体的化学成分研究显示meso-2，6-二氨基庚二酸存在于菌株PO13-046细胞水解产物整体中。
PO13-046与其他相似的菌株的脂肪酸甲酯的比较公开于表2。
                                   表2
 i-14：0  14：0  15：0
PO13-046  1.75  2.43  4.9
Actinomadura livida ATCC 33578  1.41  1.21  7.4
Actinomadura madurae NRRL-B 5390  1.0  2.5  6.1
Actinomadura malachitica ATCC 27888  1.4  3.4  0.7
Actinomadura vinacea ATCC 33581  1.4  1.4  6.1
Actinomadura formosensis7 ATCC 49059  1.3  1.2  2.8
Streptomyces griseus*DSM 40236  15.1  0.8  0.9
 i-16：0  16：1  16：0
PO13-046  20.2  5.16  22.6
Actinomadura livida ATCC 33578  21.8  5.5  13.7
Actinomadura madurae NRRL-B 5390  11.5  5.56  21.2
Actinomadura malachitica ATCC 27888  18.5  7.9  26.2
Actinomadura vinacea ATCC 33581  22.7  6.8  15.2
Actinomadura formosensis7 ATCC 49059  22.5  3.4  17.8
Streptomyces griseus*DSM 40236  21.2  5.1  6.4
 17：1  17：0
 PO13-046  6.5  5.4
 Actinomadura livida ATCC 33578  14.9  7.0
 Actinomadura madurae NRRL-B 5390  10.9  7.9
 Act.malachitica ATCC 27888  1.1  0.9
 Actinomadura vinacea ATCC 33581  12.8  5.6
 Actinomadura formosensis7ATCC 49059  6.9  4.6
 Streptomyces griseus*DSM 40236  ＜1  ＜1
i-18：1 i-18：0  Cis-18：1 18：0 18.38
 PO13-046  5.2  1.8  13.0  1.22  5.75
 Actinomadura livida ATCC 33578  7.5  1.2  7.8  1.0  5.7
 Actinomadura madurae NRRL-B 5390  3.0  1.6  16.5  1.1  5.3
 Act.malachittca ATCC 27888  3.7  2.7  15.8  4.5  8.7
 Actinomadura vinacea ATCC 33581  6.1  1.6  10.3  0.7  5.1
 Actinomadura formosensis7ATCC 49059  6.8  1.8  10.8  2.4  5.5
 Streptomyces griseus*DSM 40236  1.1  ＜1  ＜1  ＜1  ＜1
i-15：0(9.2％)，a-15：0(19.6％)，i-17：0(1.7％)，和a-17：0(3.25％)对于链霉菌属(Streptomyces)是重要的脂肪酸，但是在Actinomadura中为次要成分。
1Actinomadura formosensis在先于Thermonospora formosensis。
基于前面的特征，培养物被确定为Actinomadura属的物种，与A.Vinacea类型菌株具有94％相似性。
实施例2
IB-00208的发酵：
由优选的有机体生产IB-00208需要的步骤为：
原种培养物：Actinomadura sp.菌株PO 13-046的纯培养物的全部发酵液冷冻于20％甘油中。
接种物：在250cc摇瓶中，冷冻培养物或生长良好的斜面培养物用来接种100ml在先前描述的培养基。将该烧瓶培养48h，用作第一阶段接种物。用10％第一阶段接种物接种2L Erlenmeyer烧瓶中的500ml同样培养基。将该烧瓶培养48h。
发酵：用2.5L第二阶段接种物接种75L发酵罐中的50L已经描述的生产培养基。随着400rpm的搅动和0.5V/V.M的气流发酵96小时。
         表3
接种物培养基：
葡萄糖 5g
淀粉 20g
牛肉提取物 3g
酵母提取物 5g
胰蛋白胨 5g
CaCO3 4g
NaCl 5g
KCl 0.5g
MgCl2 2g
自来水 至1,000ml
制备培养基：
葡萄糖 5g
淀粉 20g
大豆粉 15g
酵母提取物 5g
胰蛋白胨 2g
CaCO3 4g
NaCl 5g
KCl 0.5g
MgCl2 2g
自来水 至1,000ml
通过针对鼠类白血病P-388测定全部发酵液或通过HPLC可以监控IB-00208的产率。
实施例3
IB-00208的分离：
将4.5升全部收获的发酵液过滤分离生物质及其他固体。用CHCl3∶CH3OH∶H2O(2∶1∶1)混合溶剂(1.5L)萃取菌丝体滤饼两次，浓缩下层活性物。将有机溶剂真空浓缩并且蒸干得到1.2g粗提物。
将萃取物在硅胶上层析，使用正己烷/乙酸乙酯和乙酸乙酯/甲醇混合物作为洗脱溶剂。用乙酸乙酯/醇1∶1洗脱110mg包含抗肿瘤活性的IB-00208的流分。
通过硅胶柱层析进一步纯化包含IB-00208的流分，用氯仿/甲醇95∶5洗脱得到18mg IB-0208纯化合物。
实施例4
生物活性：
IB-00208抗肿瘤活性已经在小鼠白血病P-388，人类的肺癌A-549，人类的结肠癌HT-29和人类的黑素瘤MEL-28细胞培养物中体外测定。按Bergeron等公开的方法进行测定。所有4个细胞系的IC50值为0.001，0.001，0.001，和0.001μg/ml。
参考文献
本申请引用下列参考文献：ATCC Catalog 1996；Bergeron等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.121：848，1984；Guerrant和Moss，Anal.Chem.56：633，1984；Hasegawa等人，J.Gen.Appl.Microbiol.29：319，1983；Shirling和Gotlieb.Int.J.Syst.Bacteriol.16：313，1966；Van der Auwera等人，J.Microbiol.Methods，4：265，1986；Waksman，TheActinomycetes vol.II：331，1961.
本发明，包括优选方案，已经被详细描写。但是，显然，本领域技术人员可以根据上述公开修饰和/或改进本发明。

Claims (8)

1.通式如下的化合物：
或
Figure A0181489900022
其中各R1相同或不同，可以为氢，酰基，烷基，烯基，芳基，苄基，碱金属，和/或糖，以及R2和R3可以为氢，烷基，或一起形成不饱和键。
2.根据权利要求1的下式化合物：
Figure A0181489900023
3.生产化合物IB-00208的方法，其中包括在含水营养培养基中培养能够产生它的微生物菌株。
4.根据权利要求3的方法，其中进一步包括从培养肉汤中分离和纯化化合物IB-00208。
5.根据权利要求4的方法，其中生产IB-00208的有机体为基本上纯的培养菌株PO 13-046，从西班牙巴伦西亚大学Colecciónde Cultivos Tipo得到，登录号为CECT 5318。
6.一种基本上纯的菌株PO 13-046培养物，从Thermomonosporaceae科的海洋无脊椎动物中分离，分类学分类为Actinomadura sp。
7.抗肿瘤药物组合物，其中包含权利要求1化合物和药学上可接受的载体。
8.抗肿瘤药物组合物，其中包含权利要求2的化合物IB-00208和药学上可接受的载体。
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