KR20030034117A - 항생물질로서의 폴리사이클릭 크산톤 - Google Patents
항생물질로서의 폴리사이클릭 크산톤 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20030034117A KR20030034117A KR1020027018058A KR20027018058A KR20030034117A KR 20030034117 A KR20030034117 A KR 20030034117A KR 1020027018058 A KR1020027018058 A KR 1020027018058A KR 20027018058 A KR20027018058 A KR 20027018058A KR 20030034117 A KR20030034117 A KR 20030034117A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- actinomadura
- alkyl
- hydrogen
- atcc
- Prior art date
Links
- -1 Polycyclic xanthones Chemical class 0.000 title description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 241000187361 Actinomadura sp. Species 0.000 claims abstract description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 2
- 241000203626 Thermomonosporaceae Species 0.000 claims 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 abstract 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 241000867676 Actinomadura formosensis Species 0.000 description 5
- 241000199757 Actinomadura vinacea Species 0.000 description 5
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 5
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 241000187362 Actinomadura Species 0.000 description 4
- 241001327993 Actinomadura livida Species 0.000 description 4
- 241000187254 Actinomadura madurae Species 0.000 description 4
- 241000592900 Actinomadura viridis Species 0.000 description 4
- 241000187392 Streptomyces griseus Species 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- JNELGWHKGNBSMD-UHFFFAOYSA-N xanthone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 JNELGWHKGNBSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl n'-phenylcarbamimidothioate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCN(CC)CCSC(N)=NC1=CC=CC=C1 XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000003929 heteronuclear multiple quantum coherence Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 2
- 238000012584 2D NMR experiment Methods 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- 101000775660 Anarhichas lupus Type-3 ice-structuring protein 1.5 Proteins 0.000 description 1
- 101000775628 Anarhichas lupus Type-3 ice-structuring protein 1.9 Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 1
- 101100400999 Caenorhabditis elegans mel-28 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 101710128746 Cytochrome b6-f complex iron-sulfur subunit 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710128742 Cytochrome b6-f complex iron-sulfur subunit 2 Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N D-melezitose Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- ZZIKIHCNFWXKDY-UHFFFAOYSA-N Myriocin Natural products CCCCCCC(=O)CCCCCCC=CCC(O)C(O)C(N)(CO)C(O)=O ZZIKIHCNFWXKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101000643905 Nostoc sp. (strain PCC 7120 / SAG 25.82 / UTEX 2576) Cytochrome b6-f complex iron-sulfur subunit 3 Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000775697 Pseudopleuronectes americanus Ice-structuring protein 3 Proteins 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 238000010564 aerobic fermentation Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-CQHUIXDMSA-N alpha-D-Galp-(1->6)-alpha-D-Glcp Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-CQHUIXDMSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000000119 electrospray ionisation mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019387 fatty acid methyl ester Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 1
- 238000001052 heteronuclear multiple bond coherence spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000687 hydroquinonyl group Chemical group C1(O)=C(C=C(O)C=C1)* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012499 inoculation medium Substances 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical compound O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- ZZIKIHCNFWXKDY-GNTQXERDSA-N myriocin Chemical compound CCCCCCC(=O)CCCCCC\C=C\C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@](N)(CO)C(O)=O ZZIKIHCNFWXKDY-GNTQXERDSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 125000004151 quinonyl group Chemical group 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 241001446247 uncultured actinomycete Species 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 150000007964 xanthones Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
- C12P17/181—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system, e.g. Salinomycin, Septamycin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/03—Actinomadura
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Mold Materials And Core Materials (AREA)
Abstract
IB-00208로서 표시되는 화합물 중에서 신규한 항종양 화합물은 신규한 해양 미생물 균주 PO 13-046 (Actinomadura sp.에 속함)의 분리에 기초하는 것으로 알려져 있다. 화합물 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ) (여기서, R1은 수소, 아실, 알킬, 알케닐, 아릴, 벤질, 알칼리 금속, 및/또는 당이며, R2및 R3는 수소, 알킬이거나 R2와 R3는 함께 불포화 결합을 형성한다)는 여러종의 암세포주 및 그램 양성 박테리아에 대하여 활성을 갖는다.
Description
세르비노마이신 (EP00246091; EP0054801; J.Antibiot. 1982, 35, 645-652; J.Am.Chem.Soc. 1986, 108, 6088-6089; J.Antibiot. 1987, 40, 301-308; J.Antibiot. 1994, 47, 342-348; synthetic derivatives J.Antibiot. 1986, 39, 1636-1639 및 EP0259496) 및 시트레아미신 (J.Antibiot. 1989, 42, 846-851; J.Antibiot. 1990, 43, 504-512; EP0405151)은 모두 보다 큰 폴리사이클 골격 내에 내재된 크산톤계 단위를 가지고 있는, 자연발생적인 항생물질의 일원이다.
이들 화합물은 호기성 및 혐기성 박테리아 및 미코플라스마에 대해서 강력한 활성을 나타내지만, 세르비오마이신만이 항종양 활성을 나타낸다는 것이 개시되었다 (EP0246091).
본 발명자들은 최근 시트레아미신의 항종양 활성도 개시하였다 (PCT/GB01/02148).
많은 인간 종양의 치료를 위해서는 새로운 항암제가 여전히 필요하다.
본 발명은 폴리사이클릭 크산톤 및 이것을 종양에 이용하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 정제된 IB-00208의 프로톤 NMR(1H) 스펙트럼이다;
도 2는 정제된 IB-00208의 탄소-13 NMR(13C) 스펙트럼이다;
도 3은 정제된 IB-00208의 DEPT 실험이다;
도 4, 5 및 6은 각각 정제된 IB-00208의 COSY 45, HMQC 및 HMBC 스펙트럼이다;
도 7은 정제된 IB-00208의 IR 스펙트럼이다.
도 8은 IB-00208의 HPLC/MS 크로마토그램과 ESI-MS 스펙트럼이다.
도 9는 정제된 IB-00208의 HPLC-UV 크로마토그램과 UV 스펙트럼이다.
따라서, 본 발명의 목적은 폴리사이클릭 크산톤 구조를 갖는 신규한 항종양제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 치료가 필요한 환자에게 활성 화합물을 투여하기 위한 약학적 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 적절한 영양 배지에서 생물학적으로 순수한 생물의 배양물을 이용하여 제어된 호기성 발효에 의해 폴리사이클릭 크산톤을 제조하는 방법에 관한 것이며, 이것을 발효 브로쓰로부터 회수해서 농축시키는 방법 및 활성 화합물을 최종적으로 정제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 박테리아로부터 분리되며 항종양제로서 유용한 하기 화학식의 신규 화합물 IB-00208의 발견시에 찾아낸 새로운 부류의 활성 크산톤 화합물을 제공한다.
즉, 본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 제공한다:
또는
식중, R1은 동일 또는 상이하며, 수소, 아실, 알킬, 알케닐, 아릴, 벤질, 알칼리 금속 및/또는 당이고, R2및 R3는 수소, 알킬이거나 함께 불포화 결합을 형성한다.
또한, 본 발명은 IB-00208을 수득하는 방법을 포함하여, 전술한 화합물들의 제조방법을 제공한다.
IB-00208 및 관련 화합물은 사람의 간암, 사람의 결장암, 사람의 흑색종과 같은 포유동물의 종양에 대하여 항종양 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화합물 또는 그의 약학적 조성물을 악성 종양에 걸린 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 악성 종양에 걸린 포유동물의 치료방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 화합물 IB-00208 또는 그의 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 제제는 물론, 그의 제조방법에 관한 것이다. 약학적으로 허용가능한 캐리어가 사용된다.
약학적 조성물은 통상 활성 화합물로부터 제제화되며, 임의의 캐리어 또는 다른 약리학적 활성 화합물과 혼합된 상태의 고체(정제, 환제, 캡슐, 그래뉼제 등)또는 액제(용액, 서스펜션 또는 에멀젼)를 포함한다.
IB-00208 또는 그의 유도체의 약학적 조성물의 정확한 용량은 구체적인 화합물, 제제, 투여 방식 및 치료할 숙주와 종양의 부위에 따라서 달라질 것이다.
연령, 체중, 성별, 음식물, 투여시간, 배출속도, 숙주의 상태, 약물 배합, 반응 감도 및 병세와 같은 다른 요인들도 고려해야 한다. 투여는 최대 내성 용량 범위 내에서 지속적으로 또는 주기적으로 이루어질 수 있다.
아실기는 지방족 아실, 방향족 아실 또는 지방족/방향족의 혼합 아실일 수 있다. 즉, 예를 들면, 아실기는 식 -RCO(여기서, R은 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 아릴알킬기, 또는 알킬아릴기임)로 표시될 수 있다. 예로는 벤조일이 있다.
알킬기는 통상 1 내지 18의 탄소수를 갖는다. 알킬기는 바람직하게는 1 내지 약 12의 탄소수, 보다 바람직하게는 1 내지 약 8의 탄소수, 더 바람직하게는 1 내지 약 6의 탄소수, 가장 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4의 탄소수를 포함한다. 메틸, 에틸, 및 이소프로필을 포함한 프로필이 본 발명의 화합물에서 특히 바람직한 알킬기이다. 본 명세서에서 사용된 용어인 알킬은 별도로 언급되지 않는다면 고리형 기와 비고리형 기를 모두 의미하는데, 고리형기는 3원 이상의 탄소 고리를 포함할 것이다. 알킬기는 직쇄형이거나 분지쇄형일 것이다.
알케닐기는 통상 1 내지 18의 탄소수를 포함한다. 본 발명의 화합물에서 바람직한 알케닐기는 하나 또는 그 이상의 불포화 결합과 2 내지 약 12의 탄소수, 바람직하게는 2 내지 약 8의 탄소수, 보다 바람직하게는 2 내지 약 6의 탄소수, 보다 더 바람직하게는 2, 3 또는 4의 탄소수를 갖는다. 본 명세서에서 사용된 용어인 알케닐은 고리형기와 비고리형기를 모두 의미하는데, 직쇄 또는 분지쇄의 비고리형기가 일반적으로 더 바람직하다.
아릴기는 카보사이클 또는 헤테로사이클일 수 있으며, 하나 또는 그 이상의 융합환을 가질 수 있다. 카보사이클릭 아릴기는 페닐 또는 나프틸에서처럼 통상 6 내지 10의 탄소수를 갖는다. 헤테로사이클릭 아릴기는 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 1, 2, 3 또는 그 이상의 헤테로원자를 갖는 통상 5 내지 12개의 원자, 더 보편적으로는 4, 5, 6, 19, 11 또는 12개의 원자를 갖는 기이다. 본 발명의 화합물에서 적당한 헤테로사이클릭 아릴기로는 8-쿠마리닐을 포함하는 쿠마리닐, 8-퀴놀리닐을 포함하는 퀴놀리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐 및 벤조티아졸이 있다.
중요한 알칼리 금속은 나트륨 또는 칼륨이다.
치환기로서 사용된 당(sugar)은 통상 모노-, 디- 또는 트리-사카라이드 또는 사카라이드 유도체이고, 바람직하게는 모노- 또는 디-사카라이드이다. 5탄당 또는 6탄당 화합물이 바람직하다. 유도체로는 당 글리코사이드, N-글리코실아민, O-아실 유도체, O-메틸 유도체, 당 알콜, 당산, 데옥시당, 및 관련 화합물이 있다. 예로는 IB-00208의 트리메틸데옥시피라노즈 6탄당이 있다.
본 발명은 그의 배양균이 유니버시티 오브 발렌시아의 셀레시온 에스파뇰라 드 쿨티보스 티포 (Coleccion Espanola de Cultivos Tipo at the University of Valencia, Spain)에 수탁번호 CECT 5318로서 기탁된 미생물, 바람직하게는 악티노마두라종 (Actinomadura sp.) PO13-046의 발효 브로쓰로부터 분리된 신규한 폴리사이클릭 크산톤 IB-00208을 개시한다. 이러한 미생물 기탁은 부다페스트 조약의 규정에 따른 것이며, 본 출원이 특허 허여되면 공중이 사용시 제약을 받게될 것이다.
미생물 균주는 비스케이만(Bay of Biscay)에서 채집된 미동정 해양성 다모류로부터 분리되었다.
기탁된 생물이 바람직한 것은 분명하지만, 본 발명은 특정 균주 또는 생물로 제한되지는 않는다. 본 발명의 의도는 본 발명의 범주에 포함되는 다른 IB-00208 생산 생물, 균주 또는 돌연변이종을 포함하는 것이다.
제어된 조건 하에 적당한 배지에서 배양된 악티노마두라종 PO13-046은 항생물질인 IB-00208을 생산한다. 이 균주는 바람직하게는 호기성이면서 중온성인 조건하에 수성 영양배지에서 성장된다.
항생물질인 IB-00208은 CHCl3: CH3OH : H2O와 같은 적당한 용매 혼합물로 추출함으로써 균사 케이크로부터 분리될 수 있다. 활성은 더 아래층에서 농축된다. 두 번의 반복된 추출로부터 얻은 추출물을 합하고 진공에서 증발 건조시킬 수 있다.
IB-00208을 정제되지 않은 활성 추출물로부터 분리하고 정제하는 공정은 종래의 크로마토그래피 기술을 적절하게 조합함으로써 실시될 수 있다.
분별화는 분획의 항종양 활성에 의해 이루어지거나, 진한 H2SO4에서 바닐린에 의해 보여지는 TLC, 또는 광다이오드 어레이와 MS 검출기를 구비한 분석 HPLC에 의해 이루어진다. HPLC 분석은 실온에서, 분석 컬럼인 시메트리 씨 18 (SymmetryC18; 5㎛, 이동상으로서 메탄올:H2O:아세트산 99:1:1을 이용함)과 0.3㎖/분의 유속을 이용하여 실온에서 실시되며, 325nm에서 플로팅하면 IB-00208 보유 시간이 도 9에 도시된 대로 4.5분이다.
여러 가지 스펙트럼 특성에 대한 상세한 분석을 근거로 할때, 순수 화합물이 IB-00208인 것으로 확인된다 (도 1 내지 9에 나타난 데이터 참조). 따라서, 유도된 구조는 앞서 나타낸 바와 같다.
IB-00208 데이터를 표 1에 요약한다.
[표 1]
UV 스펙트럼 최대 흡광량 : 도 9에 보고된 대로 225, 255 nm 및 325 nm.
1H,13C 및 DEPT MNR 스펙트럼은 도 1, 2 및 3에 각각 보고된다.
2D NMR 실험인 COSY, HMQC 및 HMBC는 도 4, 5 및 6에 각각 보고된다.
적외선 흡수 스펙트럼은 도 7에 나타낸다.
도 8에 나타낸대로 ES-MS 스펙트럼은 691에서의 (M+H) 피크 및 713에서의 (M+Na) 피크를 나타냈다.
본 발명의 분야에 이미 알려진 기술을 이용하여 다양한 IB-00208 유도체를 제조할 수 있다. 일 예로서, 화학적 또는 생물학적 방법에 의해 여러 가지 변형예들을 만들 수 있다. 이러한 변화에는, 아글리콘 성분의 제조, 아글리콘에 공지된 당과 신규 당의 서로 다른 당들을 첨가, 아글리콘 변성을 포함할 수 있다.
퀴논을 적절한 용매에서 환원제(예를 들면, NaBH4(T.Ross Kelly et al.,J.Am.Chem.Soc. 1989, 111, 4522-4524), Na2S2O4(A.V.Rama Rao et al. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5199-5202)]로 환원시킨 다음, (R1≠1인 경우에) 하이드로퀴논을 적당한 용매에서 아실화제, 알킬화제 또는 적절한 제제와 반응시킴으로써 퀴논 고리를 가지고 있는 화합물로부터 하이드로퀴논 고리를 가지고 있는 화합물을 제조할 수 있다.
바람직한 구현예를 들어 본 발명을 하기의 실시예에 더 상세하게 설명할 것인데, 이들 실시예들은 본 발명의 이해를 돕기 위한 것이며 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다.
본 명세서에서 모든 퍼센트는 별도의 언급이 없는한 중량 퍼센트를 나타낸다. 모든 온도는 섭씨 온도로 표시된다. 모든 항온처리는 별도의 언급이 없는한 28℃에서 실시되며 플라스크는 오비탈 쉐이커에서 250rpm으로 교반된다. 모든 배지와 용기는 멸균되며 모든 배양은 무균 상태에서 이루어진다.
실시예 1 내지 3은 상기에 나타낸 화학식으로 표시되는 화합물 IB-00208의 제조법에 관한 것이며, 실시예 4는 그의 생물학적 활성에 관한 것이다.
실시예 1
생물 제조방법 :
본 명세서에서 사용되는 분류방법은 종래의 악티노마이세트(Actinomycete) 분류에서 통상 사용되는 것이며 문헌에 보고된다.
항온처리한후 모든 배양물을 조사하고 결과를 21일까지 매주마다 기록하였다. NaCl은 필요시 첨가하였다.
생물에 대한 설명은 하기와 같다:
21일후, ASW를 갖는 ISP 2, ISP 6, 베넷(Bennet) 및 172 ATCC에서는 양호한 성장이 관찰되었다. 콜로니는 담갈색상을 띈다. ASW를 갖는 ISP 3, ISP 5, Czapek 및 ISP 7에서는 덜 성장되었으며 가용성 안료도 관찰되지 않았다. 공기 균사체도 발견되지 않았다. 기질 균사체는 분지하였다. 기질 균사체 상에서 분리 포자가 발생할 수 있다. 포자는 길죽하게 늘어나는데 발생빈도는 희박하다. 다른 제제는 발견되지 않았다.
다른 고형 배지에서와 마찬가지로 ISP-1에서는 갈색의 확산성 안료가 형성되었다. NaCl에 대한 내성은 5%를 넘었다. 최적의 성장 온도 범위는 25°내지 35° 사이이다. 생물은 유일한 탄소원인 글루코스, 갈락토스, 람노스 및 크실로스 상에서 성장할 수 있지만, 프럭토스, 라피노스, m-이노시톨, 슈크로스 및 α-멜리비오스 상에서의 성장은 부정적이며, 만니톨 및 멜레지토스 상에서의 성장은 의심스럽다.
생물의 화학적 조성에 대한 연구 결과, 메소-2,6-디아미노피멜린산이 균주 PO13-046의 전세포 가수분해물에 존재하는 것을 알 수 있다.
PO13-046을 다른 유사 균주와 비교하여 지방산 메틸 에스테르를 표 2에 나타낸다.
[표 2]
| i-14:0 | 14:0 | 15:0 | |
| PO13-046 | 1.75 | 2.43 | 4.9 |
| Actinomadura lividaATCC 33578 | 1.41 | 1.21 | 7.4 |
| Actinomadura maduraeNRRL-B 5390 | 1.0 | 2.5 | 6.1 |
| Actinomadura malachiticaATCC 27888 | 1.4 | 3.4 | 0.7 |
| Actinomadura vinaceaATCC 33581 | 1.4 | 1.4 | 6.1 |
| Actinomadura formosensis 1ATCC 49059 | 1.3 | 1.2 | 2.8 |
| Streptomyces griseus *DSM 40236 | 15.1 | 0.8 | 0.9 |
| i-16:0 | 16:1 | 16:0 | |
| PO13-046 | 20.2 | 5.16 | 22.6 |
| Actinomadura lividaATCC 33578 | 21.8 | 5.5 | 13.7 |
| Actinomadura maduraeNRRL-B 5390 | 11.5 | 5.56 | 21.2 |
| Actinomadura malachiticaATCC 27888 | 18.5 | 7.9 | 26.2 |
| Actinomadura vinaceaATCC 33581 | 22.7 | 6.8 | 15.2 |
| Actinomadura formosensis 1ATCC 49059 | 22.5 | 3.4 | 17.8 |
| Streptomyces griseus *DSM 40236 | 21.2 | 5.1 | 6.4 |
| 17:1 | 17:0 | |
| PO13-046 | 6.5 | 5.4 |
| Actinomadura lividaATCC 33578 | 14.9 | 7.0 |
| Actinomadura maduraeNRRL-B 5390 | 10.9 | 7.9 |
| Actinomadura malachiticaATCC 27888 | 1.1 | 0.9 |
| Actinomadura vinaceaATCC 33581 | 12.8 | 5.6 |
| Actinomadura formosensis 1ATCC 49059 | 6.9 | 4.6 |
| Streptomyces griseus *DSM 40236 | <1 | <1 |
| i-18:1 | i-18:0 | Cis-18:1 | 18:0 | 18.38 | |
| PO13-046 | 5.2 | 1.8 | 13.0 | 1.22 | 5.75 |
| Actinomadura lividaATCC 33578 | 7.6 | 1.2 | 7.8 | 1.0 | 5.7 |
| Actinomadura maduraeNRRL-B 5390 | 3.0 | 1.6 | 16.5 | 1.1 | 5.3 |
| Actinomadura malachiticaATCC 27888 | 3.7 | 2.7 | 15.8 | 4.5 | 8.7 |
| Actinomadura vinaceaATCC 33581 | 6.1 | 1.6 | 10.3 | 0.7 | 5.1 |
| Actinomadura formosensis 1ATCC 49059 | 6.8 | 1.8 | 10.8 | 2.4 | 5.5 |
| Streptomyces griseus *DSM 40236 | 1.1 | <1 | <1 | <1 | <1 |
*i-15:0(9.2%), a-15:0(19.6%), i-17:0(1.7%) 및 a-17:0(3.25%)은스트렙토마이세스 (Streptomyces)에 대해서는 중요한 지방산이지만악티노마두라 (Actinomadura)에서는 미량 성분이다.
1 Actinomadura formosensis는 전에는Thermonospora formosensis였다.
상기 특성으로 볼때, 배양물은A.vinacea형 균주와 94% 유사성을 갖는Actinomadura속의 품종으로서 확인된다.
실시예 2
IB-00208의 발효방법:
바람직한 생물에 의해 IB-00208을 생산하는데 필요한 단계는 다음과 같다:
균주 배양 :Actinomadura sp.균주인 PO13-046의 순수 배양물의전배지(whole broth)를 20% 글리세롤에서 냉동 보관한다.
접종 : 냉동 배양물 또는 잘 성장한 사면 배양물을 사용하여 250㏄ 쉐이크 플라스크에 미리 준비한 100㎖의 접종 배지에 접종한다. 이 플라스크를 48시간 동안 항온처리하고 제1 단계 접종물로서 사용하였다. 2L의 엘렌마이어 플라스크에 들어있는 500㎖의 동일한 배지에 10%의 제1 단계 접종물을 접종한다. 이 플라스크를 48시간 동안 항온처리한다.
발효 : 2.5L의 제2 단계 접종물을 75L의 발효 탱크에 이미 준비된 50L의 생산 배지에 접종한다. 400rpm의 교반속도 및 0.5V/V.M.의 에어 유속에서 96시간 동안 발효시킨다.
[표 3]
| 접종 배지 | |
| 글루코스 | 5g |
| 스타치 | 20g |
| 쇠고기 추출물 | 3g |
| 이스트 추출물 | 5g |
| 트립토판 | 5g |
| CaCO3 | 4g |
| NaCl | 5g |
| KCl | 0.5g |
| MgCl2 | 2g |
| 수돗물 | 총량이 1000㎖ 될때까지 |
| 접종 배지 | |
| 글루코스 | 5g |
| 스타치 | 20g |
| 소이빈밀(soybean meal) | 15g |
| 이스트 추출물 | 5g |
| 트립토판 | 2g |
| CaCO3 | 4g |
| NaCl | 5g |
| KCl | 0.5g |
| MgCl2 | 2g |
| 수돗물 | 총량이 1000㎖ 될때까지 |
생쥐 백혈병(murine leukaemia) P-388에 대한 전배지 분석 또는 HPLC에 의해IB-00208의 수율을 모니터링할 수 있다.
실시예 3
IB-00208의 분리방법 :
생산된 4.5리터의 전배지를 여과하여 바이오매스 및 기타 고형물을 분리하였다. 균사 케이크를 CHCl3: CH3OH : H2O (2:2:1)의 혼합 용매(1.51)로 2회 추출하였으며, 활성을 낮은 층에서 농축시켰다. 유기 용매를 농축시키고 진공 증발 건조시켜 1.2g의 미정제 추출물을 수득하였다.
이 추출물을 용출용매로서 n-헥산 / 에틸아세테이트 및 에틸 아세테이트 / 메탄올의 혼합물을 이용하여 실리카겔상 크로마토그래피하였다. 항종양 활성을 갖는 IB-00208을 포함하는 10㎎의 분획을 에틸 아세테이트 / 메탄올 1:1로 용출하였다.
IB-00208을 포함하는 분획을 실리카겔상 컬럼크로마토그래피로 더 정제하였으며, 18㎎의 순수 화합물 IB-00208을 클로로포름 / 메탄올 95:5로 용출하였다.
실시예 4
생물학적 활성 :
IB-00208의 항종양 활성을 생쥐 백혈병 P-388, 사람의 간암 A-549, 사람의 결장암 HT-29 및 사람의 흑색종 MEL-28의 세포 배양물에서 생체외 시험하여 측정한다. 이 측정은 버어거론 일행(Bergeron et al.)에 의해 개시된 방법에 따라서 실시되었다. 4개의 세포주에 대한 IC50은 모두 0.001, 0.001, 0.001 및 0.001㎍/㎖인것으로 나타났다.
참고문헌
본 명세서에는 하기의 참고문헌들이 인용되었다:
ATCC 카탈로그 1996
Bergeron et al. Biochem. Biophys.Res.Comm. 121:848, 1984
Guerrant and Moss, Anal.Chem. 56:633, 1984
Hasegawa et al., J.Gen.Appl.Microbiol. 29:319, 1983
Shirling and Gotlieb.Int.J.Syst.Bacteriol. 16:313, 1966
Van der Auwera et al., J.Microbiol.Methods, 4:265, 1986
Waksman, The Actinomycetes vol.Ⅱ:331, 1961
본 발명은 바람직한 구현예를 들어 상세하게 설명하였다. 그러나, 당업자들은 본 명세서에 개시된 내용을 고려하여 본 발명의 범위 내에서 변형 및/또는 개선이 가능하다는 것을 인식할 것이다.
Claims (8)
- 하기 화학식의 화합물.또는식중, R1은 동일 또는 상이하며, 수소, 아실, 알킬, 알케닐, 아릴, 벤질, 알칼리 금속, 및/또는 당이며, R2및 R3는 수소, 알킬이거나 R2와 R3는 함께 불포화 결합을 형성한다.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
- 수성 영양 배지 내에서 화합물 IB-00208을 생산할 수 있는 미생물의 균주를 배양하는 단계를 포함하는, 화합물 IB-00208의 제조방법.
- 제3항에 있어서, 배양된 브로쓰로부터 화합물 IB-00208을 분리하고 정제하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제4항에 있어서, 상기 IB-00208 생산 생물이 유니버시티 오브 발렌시아의 셀레시온 에스파뇰라 드 쿨티보스 티포 (Coleccion Espanola de Cultivos Tipo at the University of Valencia, Spain)에 기탁번호 CECT 5318로서 기탁된 실질적으로 순수한 배양 균주 PO 13-046인 것을 특징으로 하는 방법.
- 써모모노스포라세아에과(family Thermomonosporaceae)에 속하며 분류학적으로Actinomadura sp.로 분류되는 해양 무척추생물로부터 분리된 실질적으로 순수한 배양 균주 PO 13-046.
- 제1항 기재의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 항종양 약학적 조성물.
- 제2항 기재의 화합물 IB-00208 및 약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 항종양 약학적 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0016020.0A GB0016020D0 (en) | 2000-06-29 | 2000-06-29 | New polyciclic xanthones and their use |
| GB0016020.0 | 2000-06-29 | ||
| PCT/GB2001/002898 WO2002000663A2 (en) | 2000-06-29 | 2001-06-29 | Polycyclic xanthones as antibiotics |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20030034117A true KR20030034117A (ko) | 2003-05-01 |
| KR100801068B1 KR100801068B1 (ko) | 2008-02-04 |
Family
ID=9894705
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020027018058A KR100801068B1 (ko) | 2000-06-29 | 2001-06-29 | 항생물질로서의 폴리사이클릭 크산톤 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6812245B2 (ko) |
| EP (1) | EP1296989B1 (ko) |
| JP (1) | JP2004501924A (ko) |
| KR (1) | KR100801068B1 (ko) |
| CN (1) | CN1273470C (ko) |
| AT (1) | ATE362935T1 (ko) |
| AU (2) | AU6620601A (ko) |
| BR (1) | BR0112090A (ko) |
| CA (1) | CA2412559A1 (ko) |
| CY (1) | CY1106805T1 (ko) |
| DE (1) | DE60128565T2 (ko) |
| DK (1) | DK1296989T3 (ko) |
| ES (1) | ES2287135T3 (ko) |
| GB (1) | GB0016020D0 (ko) |
| HK (1) | HK1052707B (ko) |
| IL (2) | IL153679A0 (ko) |
| MX (1) | MXPA03000199A (ko) |
| NZ (1) | NZ523338A (ko) |
| PT (1) | PT1296989E (ko) |
| RU (1) | RU2285008C2 (ko) |
| WO (1) | WO2002000663A2 (ko) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101372538B (zh) | 2007-08-21 | 2012-08-29 | 北京万和芯源生物技术有限公司 | 紫外光辅助的表面改性方法及具有由此方法形成的表面的制品 |
| WO2009085360A2 (en) * | 2007-10-04 | 2009-07-09 | Novobiotic Pharmaceuticals Llc | Citreamicin antibiotic with a sugar residue |
| WO2009085359A2 (en) * | 2007-10-04 | 2009-07-09 | Novobiotic Pharmaceuticals Llc | Citreamicin antibiotic isolated from nocardia |
| CN101889998B (zh) * | 2010-05-28 | 2012-10-03 | 暨南大学 | 一种组合物及其在制备tr3受体诱导剂中的应用 |
| JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
| CN110627640B (zh) * | 2017-09-19 | 2020-10-30 | 浙江大学 | 一种暗黄链霉酸和暗黄链霉酮的制备及其医药用途 |
| CN109320527B (zh) * | 2018-11-12 | 2020-08-28 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 鹿色霉素(cervinomycin)B1、B2、B3、B4及其生产方法及应用 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57102897A (en) | 1980-12-17 | 1982-06-26 | Kitasato Inst:The | Antibiotic am-5344-a2 and its preparation |
| JPH0755951B2 (ja) | 1986-02-17 | 1995-06-14 | 北里研究所（社団法人） | セルビノマイシン系抗生物質誘導体およびその製造法 |
| JPS62270527A (ja) | 1986-05-16 | 1987-11-24 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | ４１８１−２物質及びその誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤 |
| JPS62270587A (ja) | 1986-05-16 | 1987-11-24 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | ４１８１−２物質及びそのアシル誘導体 |
| AU599650B2 (en) | 1986-05-16 | 1990-07-26 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Substance 4181-2 and its derivatives |
| EP0353381A3 (en) | 1988-08-04 | 1991-01-02 | American Cyanamid Company | Antibiotic ll-e19085 alpha |
| US5223430A (en) | 1988-08-04 | 1993-06-29 | American Cyanamid Company | Subspecies of micromonospora citrea which produces antibiotic ll-e19085 alpha |
| US5096907A (en) | 1989-06-29 | 1992-03-17 | American Cyanamid Company | Antibiotic LL-E19085 |
| EP0405151A1 (en) | 1989-06-29 | 1991-01-02 | American Cyanamid Company | Antibiotic LL-E19085 |
| EP0442003A1 (en) | 1990-02-13 | 1991-08-21 | American Cyanamid Company | Antibiotic LL-E 19085 alpha |
| GB0011927D0 (en) | 2000-05-17 | 2000-07-05 | Inst Biomar Sa | New use of citreamicins |
-
2000
- 2000-06-29 GB GBGB0016020.0A patent/GB0016020D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-06-29 AU AU6620601A patent/AU6620601A/xx active Pending
- 2001-06-29 IL IL15367901A patent/IL153679A0/xx active IP Right Grant
- 2001-06-29 JP JP2002505787A patent/JP2004501924A/ja not_active Withdrawn
- 2001-06-29 WO PCT/GB2001/002898 patent/WO2002000663A2/en active IP Right Grant
- 2001-06-29 DK DK01943668T patent/DK1296989T3/da active
- 2001-06-29 ES ES01943668T patent/ES2287135T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-29 NZ NZ523338A patent/NZ523338A/en unknown
- 2001-06-29 KR KR1020027018058A patent/KR100801068B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 US US10/312,343 patent/US6812245B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-29 EP EP01943668A patent/EP1296989B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-29 PT PT01943668T patent/PT1296989E/pt unknown
- 2001-06-29 CN CNB018148999A patent/CN1273470C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-29 RU RU2003102446/04A patent/RU2285008C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 AT AT01943668T patent/ATE362935T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 DE DE60128565T patent/DE60128565T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-29 MX MXPA03000199A patent/MXPA03000199A/es active IP Right Grant
- 2001-06-29 BR BR0112090-5A patent/BR0112090A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 AU AU2001266206A patent/AU2001266206B2/en not_active Ceased
- 2001-06-29 CA CA002412559A patent/CA2412559A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-12-26 IL IL153679A patent/IL153679A/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-07-14 HK HK03105062.9A patent/HK1052707B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-08-08 CY CY20071101060T patent/CY1106805T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1052707A1 (en) | 2003-09-26 |
| EP1296989B1 (en) | 2007-05-23 |
| JP2004501924A (ja) | 2004-01-22 |
| DK1296989T3 (da) | 2007-09-24 |
| WO2002000663A2 (en) | 2002-01-03 |
| GB0016020D0 (en) | 2000-08-23 |
| ATE362935T1 (de) | 2007-06-15 |
| CN1449399A (zh) | 2003-10-15 |
| HK1052707B (zh) | 2007-09-21 |
| WO2002000663A3 (en) | 2002-05-30 |
| ES2287135T3 (es) | 2007-12-16 |
| AU2001266206B2 (en) | 2006-08-10 |
| AU6620601A (en) | 2002-01-08 |
| CN1273470C (zh) | 2006-09-06 |
| KR100801068B1 (ko) | 2008-02-04 |
| IL153679A (en) | 2008-06-05 |
| CY1106805T1 (el) | 2012-05-23 |
| US20040009928A1 (en) | 2004-01-15 |
| PT1296989E (pt) | 2007-08-29 |
| RU2285008C2 (ru) | 2006-10-10 |
| BR0112090A (pt) | 2003-05-06 |
| CA2412559A1 (en) | 2002-01-03 |
| DE60128565T2 (de) | 2008-01-17 |
| US6812245B2 (en) | 2004-11-02 |
| NZ523338A (en) | 2005-07-29 |
| DE60128565D1 (en) | 2007-07-05 |
| EP1296989A2 (en) | 2003-04-02 |
| IL153679A0 (en) | 2003-07-06 |
| MXPA03000199A (es) | 2004-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3140228B2 (ja) | 新規な大環状ラクトンおよびその生産菌 | |
| KR100801068B1 (ko) | 항생물질로서의 폴리사이클릭 크산톤 | |
| AU2001266206A1 (en) | Polycyclic xanthones as antibiotics | |
| AU599650B2 (en) | Substance 4181-2 and its derivatives | |
| KR100446323B1 (ko) | Ｇｍ-95 물질, 이의 제조 방법 및 용도 | |
| AU752169B2 (en) | Macrolides with antitumor activity | |
| US4981954A (en) | Novel azoxy compounds and process for production thereof | |
| CA2377147C (en) | New indolocarbazole alkaloids from a marine actinomycete | |
| JP3830964B2 (ja) | 海洋放線菌から単離した新規なチオデプシペプチド | |
| US4912133A (en) | BU-3862T antitumor antibiotic | |
| EP0542234B1 (en) | Antibacterial substance BE-24566B | |
| EP0157203A2 (en) | Antitumor agents LL-D49194 alpha 1, LL-D49194 beta, LL-D49194 beta 2, LL-D49194 upsilon, LL-D49194 delta, LL-D49194 epsilon, LL-D49194 zeta, and LL-D49194 eta | |
| US5093248A (en) | BU-3862T antitumor antibiotic | |
| AU682543B2 (en) | Antitumor antibiotics | |
| WO2002026744A1 (fr) | Derives de mpc1001 | |
| GB2132604A (en) | Antitumor antibiotic awamycin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |