CN1423554A - 一种制备含淀粉的模制体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备含淀粉模制体的方法以及一种均化、含淀粉物料或由其制备的模制体。本发明的方法是以如此方式进行使由此制造的物料的特性粘数的值至少为40ml/g,其保证该挤出物料在包封温度下的断裂伸长至少为100%。由这种原料在旋转冲模法中可以制备出具有一体式胶囊套壳的软胶囊。

Description

一种制备含淀粉的模制体的方法
本发明涉及一种制备含淀粉的模制体的方法、一种含淀粉的均化物料和用于制备独立权利要求总称的软胶囊的装置。
长期以来鉴于环境保护的原因从生物可降解材料制得的模制体非常令人感兴趣。由于BSE的问题，特别是具有无明胶材料的胶囊套壳的胶囊已经在药学有效物质的给药中起重要作用。
在一系列的公开文献中公开了由淀粉制备内插胶囊的制备方法，例如EP 118 240和US 4,738,724中。内插胶囊是利用压铸成型法预制成为两半式套壳，其中任选在中间储存之后填充高粘度和固体活性物质。由于内插连接的非密封性，内插胶囊不适于低粘度流体。此外，填充式内插胶囊的制备方法复杂且昂贵，这是由于制造和填充胶囊的工作步骤必须彼此分开进行。
对于流体，在最广义上的可输送的胶囊内容物物质，具有明胶的一体式胶囊套壳的胶囊本身也已经证实，并且这些可以在连续自动化方法中制备。胶囊套壳的制造及其填充同时是在一个步骤中完成。在这种连续、一步式方法中制造出模制件，由此胶囊套壳在填充中和填充之后、通过焊接模制体的外缘而被连接在一起。模制体的制造利用分开或会聚模具的方式完成，例如Norton，Banner或Schering法或通过旋转成型切削的方式完成，例如以旋转冲模(Rotary-Die)法和Accogel法实现(“Die Kapsel”Fahrig/Hofer-出版社，Stuttgart1983；Lachmann/Liebermann/Kanig，“The Theory and Practiceof Industrial Pharmacy”；第3版，Philadelphia 1986)。借助于在模制体的冲压和焊接过程中输送规定量的活性物质的计量泵进行填充以形成一体式胶囊套壳。焊接，即接缝的形成一般通过加压和加热的方式完成。这种制造成本低于两半式内插胶囊的。
US 5,342,626描述了在旋转冲模法中胶囊的制备，其中胶囊套壳材料由角叉菜聚糖、甘露聚糖胶，如半乳甘露聚糖和葡甘露聚糖、Gelan或其混合物组成。然而这些大分子量植物生物聚合物在成本上是无法接受的，因为原料过于昂贵。
一体式胶囊的制备方法对于胶囊套壳材料提出一系列的要求。一个主要的前提条件是胶囊套壳材料形成具有足够强度的高弹“无端”带的能力。胶囊套壳必须在必要时迅速溶解在胃和肠道中以便能够释放活性物质。胶囊套壳材料必须可焊接。形成模制体的材料的分子，特别是聚合物的大分子应该在接缝的位置理想地渗透，从而确保接缝处具有足够的稳定性。明胶以几乎完美的方式满足全部这些条件，而且作为一体式胶囊的材料至今无法被替代。
在可利用性和成本的标准下，淀粉也是制备一体式胶囊套壳的理想的起始原料。
淀粉薄膜的制备业已公开过多次，但迄今未公开淀粉薄膜在制造一体式胶囊所必须具备的性质的联合形式。
EP 474 705描述了一种通过挤压淀粉熔融物制造淀粉模制体的方法。淀粉熔融物含有具有超过50％直链淀粉的淀粉和添加剂。对于熔融物，在挤出之前、之中和/或之后通过使用减压除去水。由这种材料挤压的箔在断裂时具有80-200％之间的伸长率。具有高直链淀粉含量的淀粉不适合作为胶囊套壳材料，因为直链淀粉链退化的趋势与胶囊套壳的快速溶解相对立。
EP 0 397 819公开了一种制备热塑可加工淀粉的方法，其中在淀粉中的结晶含量小于5％。该方法包括将天然淀粉与至少10(重量)％的添加剂混合，其具有至少30.7(MPa)1/2的溶解度参数。通过在120℃-220℃的温度下加热使该混合物转化为熔融物。熔融物中淀粉的含水量已经减少到5％以下。所用淀粉在转化为热塑性状态之前的分子量大于1,000,000道尔顿，优选3,000,000道尔顿-10,000,000道尔顿。虽然这种方法制出具有成为模制体的良好加工性能的热塑性淀粉，其具有足够的强度，但用这种热塑性淀粉制备的模制体断裂时的伸长率只达到40-55％。因此，淀粉薄膜的弹性对于在连续方法中制备一体式胶囊套壳来说太低，并且导致成型部分在制造时被撕裂或使最终的胶囊撕裂。淀粉薄膜也不具有足以满足制备一体式胶囊套壳的要求的可焊接性和缝合强度。
EP 304 401还描述了一种从淀粉制备模制体的方法。这种方法所需要的热塑性淀粉熔融物是由预处理淀粉制成。天然淀粉的破坏(结晶区的破坏)和后续的均化(转化为热塑性状态)在各种情况中是在密封容器内在120℃-190℃下进行，同时含水量为10-20％。按照这种方法制备的淀粉薄膜在断裂时伸长率不足以在连续法中生产一体式胶囊套壳。此外，淀粉薄膜还表现出不足的可焊接性和缝合强度。
EP 0 542 155公开了生物可降解模制体，其比其他物质更加适合于薄膜的制备。该模制体除了热塑可加工淀粉以外还含有纤维素衍生物。断裂时的伸长率不超过85％，其不足以在连续法中制备一体式胶囊套壳。该薄膜的可焊接性无法令人满意。在EP 542 155中公开的许多聚合物混合物含有不允许药用和用于食品的物质。
WO 97/35537公开了通过旋转成型切削的方式制成的并含有明胶化淀粉的一体式胶囊。薄膜表面的部分浸蚀已经对一体式胶囊的制造在运输和加压(把胶囊从凸泡压出来)稳定性上表现出不利之处。利用这种方式，在接缝处的区域胶囊套壳太软且太易变形。
本发明的目的是克服现有技术的问题。
特别是，本发明的目的是提供一种无明胶模制体和其制备方法。具体而言提供具有一体式胶囊套壳的淀粉胶囊。
另一目的是提供一种含淀粉薄膜，通过半连续和连续法，特别是通过旋转冲模法，其可以被加工为一体式胶囊套壳。
另一目的是提供用来制造胶囊套壳的淀粉薄膜，其在包封胶囊加工过程中在普通加工条件下具有至少100％的断裂伸长率。
本发明的又一目的在于提供一种具有良好可焊接性的淀粉薄膜。
另一目的在于提供具有一体式胶囊套壳的淀粉胶囊，其在至少1年的贮存过程中不会开封，也不会改变胶囊套壳的溶解速率。
通过独立权利要求中的特征实现了这些目标。
特别是，这些目的通过一种制备含淀粉模制体的方法，特别是具有一体式胶囊套壳的软胶囊来实现，其中该方法包括步骤：a)在第一装置内，在加热和捏合条件下将含有至少一种淀粉、水和至少一种有机软化剂的混合物转化成为一种热塑可加工的，优选均匀的物料；b)任选在第二加工装置中制备一种可贮存的中间产物，特别是在冷却步骤a)所得的物料后制备一种颗粒，然后将该中间产物转化成热塑可加工的物料；c)在第一和任选在第二装置的出口，制备至少一种原料带，特别是挤出薄膜；
d)在连续和间歇式成型法中再将该原料带成型成为模制体；
e)任选干燥模制体；其中步骤a)-c)以如此方式进行使步骤d)中形成原料带的物料中淀粉的特性粘数[η](Staudinger指数)具有不低于40ml/g的值，优选至少50ml/g和更优选至少80ml/g。当淀粉的特性粘数等于或大于100ml/g时可以获得更良好的性能。当淀粉的特性粘数值大于或等于130ml/g时得到最佳的性能。特性粘数不能超过1000ml/g的最大值。在一个有利的实施方式中该特性粘数不大于700ml/g且更优选不大于300ml/g。
步骤a)中所用的混合物含有淀粉，其重量范围优选是该混合物总重量的45-80(重量)％。
术语“一体式”应理解为不同于两半式胶囊，两半式胶囊是通过把两个胶囊部分插入和/或粘合使一个外边缘覆盖在另一边缘上来制成。一体式胶囊套壳可以完全没有接缝位置，或当由模制体形成时可能形成焊接的接缝位置。
术语“软胶囊”应理解为文献中所述的常用来制备一体式胶囊的连续和半连续、一步制造法的产物。该术语并不明显意味着在软化剂含量上存在区别，因为硬胶囊(描述为连接在一起的两半式胶囊)也可以含有占总重量最高达12％的软化剂含量。
术语“热塑可加工、熔融和无定形”是按照Rmpp Chemie Lexikon，编者：J.Falbe，M.Regitz，第9版，1992，Georg Thieme Verlag，Stuttgart所述的定义。术语淀粉应理解为天然淀粉以及物理和/或化学改性淀粉。按照本发明从提取植物分离出的所有淀粉均适合于该方法的步骤a)中所用的混合物。在优选的实施方式中涉及一种淀粉，其支链淀粉含量是无水淀粉总重量的50(重量)％以上。物理和/或化学改性的土豆淀粉被证明优选用于该方法。
然而从本发明的最广义上所有聚葡聚糖，即1，4和/或1，6聚-α-D-葡聚糖和/或它们的混合物也适用。
在一个优选实施方式中所述淀粉是羟丙基化淀粉。取代的程度(DS)是在0.01-0.5的范围内，优选0.05-0.25的范围内且更优选0.1-0.15的范围内。特别优选羟丙基化土豆淀粉。
在另一优选实施方式中所述淀粉是一种预糊化的淀粉。在各种淀粉“溶解”的典型温度以上，也就是达到最高程度的溶胀之后淀粉颗粒进入水淀粉混悬液中，即出现不可逆分裂。这个过程称作“糊化”。糊化，即淀粉颗粒在高温下不可逆溶胀达到初始体积的40倍，其包括水的逐渐摄取和氢桥键的破坏，其导致进一步的水合作用直至淀粉颗粒结构完全分裂。
同样如随后的加工步骤b)和c)，在步骤a)中使含淀粉混合物成为热塑性的，优选成为均化状态的转化必须在防止直链淀粉分子和支链淀粉分子失控分解为短碎片的条件下进行。
在步骤a)-c)中必须考虑所有加工参数如温度、压力、停留时间和捏合力的联合作用，从而防止淀粉分子的过度破坏。所以，譬如在相对高的温度下当含淀粉物料的停留时间在此温度下保持较短时就可以避免淀粉分子的过度破坏。
在一个优选实施方式中物料的温度在第一装置和任选在第二装置中，以及在原料带的制备中不能高于160℃，优选不高于140℃，更优选不高于120℃并最优选不高于90℃。在160℃下步骤a)的分裂过程少于5分钟，优选少于3分钟。
在另一优选实施方式中通过在步骤a)-c)中产生可热塑性加工的、均匀物料的捏合所用能量不超过0.3kWh/kg，优选不超过0.2kWh/kg和更优选不超过0.175kWh/g。
加工成热塑可加工状态的加工处理导致淀粉颗粒的不可逆溶胀，这是能够加工为均化状态且在冷却后保持均匀的物料的前提条件。通过步骤a)-c)还制备出一种物料，其中淀粉中基本上不再存在任何结晶区域。挤压的原料带中结晶区域造成形成块，也就是原料中的不均匀性，当原料带在步骤c)中是挤出薄膜时，会产生特别不利的影响。“基本上不存在结晶区域”是指结晶区域被严重破坏，使被挤出原料的与变形有关的物理参数的影响不会再造成结晶区域的存在。
术语“均匀物料/原料”和“均匀化的物料/原料”应理解为是指在材料中的各个位置具有基本上相同的物理特性(参数)的原料或物料。在各原料或模制体表面由于吸收空气的水分可能出现微小的偏差。如果在显微镜下仍然可见的淀粉颗粒的数目少于1％则该物料是均匀的或均匀化的。对此将该物料在热塑可加工条件下冷却，切割为薄片并在光显微镜下分析。
在把混合物转化为产生热塑可加工状态的软化的或者液体状态的条件下可以得到均化物料。对此，制备混合物的主要组分部分(淀粉、有机软化剂、润滑剂和脱模剂)可以熔融状态存在并经过足够长时间的放置或混合(捏合)使该物料在熔融物的各个位置中具有基本上相同的性质或化学组成(均匀物料)。这种均化状态在热塑性状态的冷却之中与之后也仍然保持，不出现离析。由此确保了该模制体在室温下的均匀机械特性。
在一同系聚合物系列中特性粘数[η]或临界粘度与摩尔质量，分子重量分布的重量平均值，存在下面关系：
                   [η]＝K×Mα其中α是依赖于分子形状的指数并且K值是依赖于溶解物质和溶剂的常数。当其他参数不改变时该聚合物系列的分子量愈大，则同系聚合物的特性粘数愈高。特性粘数的测量不能够得到绝对分子量。
已知淀粉的绝对分子量的测定十分困难，而且结果很大程度上取决于所采用的测量方法。含支链分子越多越是如此。所以，支链淀粉和含支链淀粉的淀粉的绝对分子量的测量结果具有高度的不确定性。由于绝对分子量的测量非常昂贵，而特性粘数的测量可以得到更快速、更可靠的、且更适合所述目的的值。
无需给出详尽的解释，首先假设所用淀粉的支链淀粉分子的聚合度对于步骤d)中产生的原料带的弹性并因此对尽可能高的断裂伸长其决定作用。断裂时的高伸长率，特别是对于在旋转冲模法中成型为软胶囊的管状薄膜来说非常重要。
对于淀粉凝胶的固有弹性也存在一种观念，在构成淀粉凝胶的支链淀粉分子具有足够的聚合度的情况下该弹性是给定的，还可以产生一种“淀粉网状物”，这种网状物是通过支链淀粉分子的盘旋和缠结构建而成，而且其由分子的分支支持。但直链淀粉分子也可以在足够高的聚合度下参与这些“淀粉网状物”。在醚、酯、乙烯和缩醛键的形成下淀粉羟基的化学取代作用也有利，因为它们促进“淀粉网状物”的形成。
步骤d)和步骤e)是在防止直链淀粉和支链淀粉分子的进一步分解的条件下进行。步骤d)或e)得到的模制体具有基本上与步骤a)-c)中所得淀粉相同的聚合度。
这些网状物的存在以及还可能存在的分析上不可测的和也以小块形式不可见的毫微结晶(类似于软PVC)似乎是出现弹性平台的原因。无定形非交联聚合物且特别是线型聚合物的杨氏弹性模量E一般随着温度增高而在经过玻璃化转变温度的范围之后几乎呈线性直到降低至0℃。所述的聚合物在足够高的温度作用下在行为上如同液体。相反地，弹性平台的特征在于机械性质，例如杨氏弹性模量E、断裂时的伸长率εb、最大强度σm等，在较长温度间隔内大致保持恒定并几乎与温度无关。一般只在交联(化学交联)聚合物中能观察到弹性平台(参见：Introduction to Polymers，R.J.Young，P.A.Lovell编辑，Chapman und Hall，London，第2版1991，344/345页)。尽管不存在三维化学交联，但本发明的物料意外地具有弹性平台。
基于这样的背景还可以理解1，4和1，6聚葡聚糖的优越特性，1，6聚葡聚糖与1，4聚葡聚糖的短直链共结晶。通过共结晶的方式，一方面产生进一步的支化，这对网状物的形成具有正面效应，而另一方面产生不可见的毫微结晶区域。更加可取地，将支链淀粉用作1，4和1，6聚葡聚糖。
本发明的物料和按照本发明的制备方法得到的物料在约20℃-约80℃的温度范围内表现出基本上与温度无关的机械特性，如εb、σm、E。弹性平台对填充的模制体内的薄膜的改形和填充作用来说至关重要。所以，本发明所述含淀粉薄膜的杨氏弹性模量E在旋转冲模法中改形和填充时显示出最大值为2MPa，优选最大为1MP。换言之，机器产生填充楔的接触压力，而薄膜无法有如此的抗性来对抗填充原料的填充压力，该压力最终在旋转冲模法中完成胶囊套壳的成型，填充原料从薄膜和填充楔之间溢出。事实上在40-90℃，εb和σm恰恰与温度无关，其使由这些物料制备的薄膜在旋转冲模法中具有成为软胶囊的可加工性能。
原料带成为模制体的改形过程，特别是用现有技术已知的方法使挤出薄膜成为一体式胶囊的成型作用在40℃-90℃优选在60℃-80℃的温度内要求原料带，尤其是薄膜断裂时的断裂伸长率至少为100％。在一个优选实施方式中，原料，特别是薄膜在断裂时的伸长率至少为160％且更优选至少为240％。
原料带，特别是由其制成的模制体的强度σm在25℃和60％相对空气湿度下必须至少为2MPa。在一个优选实施方式中σm大于或等于3.5MPa且更优选大于或等于5MPa。这个值确保在室温下胶囊套壳具有足够的稳定性(包装、贮存、运输安全和使用)。
然而填充是在升高薄膜的温度下进行，所述温度产生的填充压力一定不能大于2MPa。这使该物料的杨氏弹性模量E在包封温度(40℃-90℃)下小于或等于2MPa。这业已在弹性平台的解释中说明了。
步骤a)中所用混合物的软化剂总含量是无水淀粉重量的至少12(重量)％。在一个优选实施方式中软化剂的含量是在30(重量)％-60(重量)％的范围内，更优选为38(重量)％-55(重量)％。
通过本发明所述方法可以排除淀粉的严重分解的低聚物。这允许乳化剂以高的总量在物料中发挥作用。由现有技术所述的均化方法制备的低聚物同样表现出软化作用且不可能允许使用大量的软化剂。
优选使用那些溶解度参数等于或大于16.3(MPa)1/2的软化剂。有机软化剂选自：多元醇、有机酸、胺、酰胺和亚砜类化合物。优选使用多元醇。然而水也具有软化剂的作用，并由此占软化剂总量的一部分。步骤a)中所用混合物的含水量是混合物总量的6-30(重量)％。
在本发明的方法中步骤a)中所用混合物的水组成部分可以在步骤b)或c)中有目的地改变。因此依赖于含水量的物理参数可能发生变化。
根据在d)和e)中所得模制体所需要的性能还可以向步骤a)所用的混合物中加入至少一种重量范围为3.5(重量)％-15(重量)％，优选5(重量)％-8(重量)％的添加剂，以该混合物的总重量计。添加剂选自：碱金属离子或碱土金属离子的碳酸盐和/或碳酸氢盐、崩解剂、填料、着色剂、防腐剂、抗氧剂、物理和/或化学改性的生物聚合物，特别是多糖和植物多肽。
适宜例如通过加入二氧化钛作为填充剂来获得均匀物料的不透明性。
作为崩解剂，为了使胶囊套壳快速崩解，优选加入碳酸钙和淀粉酶。
物理和/或化学改性生物聚合物包括纤维素，特别是部分羟丙基化纤维素、藻酸盐、鹿角菜胶、半乳甘露糖醇、葡甘露糖醇、酪蛋白。
在一个优选的实施方式中步骤a)中所用的混合物还含有内润滑剂和脱模剂，其选自卵磷脂、可食用脂肪酸的甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯、可食用脂肪酸的聚甘油酯、可食用脂肪酸的聚乙二醇酯、可食用脂肪酸的糖酯和可食用脂肪酸。
润滑剂和脱模剂在该混合物中的含量适宜的是该混合物总重量的0-4(重量)％。优选向该混合物中加入0.5-2(重量)％且更优选0.8-1.5(重量)％的润滑剂和脱模剂。润滑剂和脱模剂适宜选自甘油一硬脂酸酯和卵磷脂。
可食用脂肪酸应被理解为作为天然脂肪的甘油三酯的酸组分存在的一羧酸类化合物。它们具有偶数个碳原子并且具有无支链碳骨架。该脂肪酸的链长在2-26个碳原子内变化。一大组的此类脂肪酸是饱和脂肪酸。
在步骤c)中处于热塑可加工状态的淀粉物料可以通过宽槽喷嘴的方式挤压为淀粉薄膜或淀粉带。然而该物料也可以从热塑状态的无定化、冷却、干燥并加工为可贮存颗粒(密封与湿气隔开)。后续加工可以利用这些颗粒。任选地，对于被加工为颗粒的物料来说，可以只加入一部分的必要润滑剂和脱模剂、软化剂和添加剂。人们可以，譬如不加入动物和/或植物脂肪以避免在第一加工设备内出现不利的着色作用，并且直到在第二加工装置内在重熔所述颗粒时将其混入。
将挤出的带状物直接进一步加工，或者任选为了贮存在使用塑料薄膜作为中间层的情况下加工成卷。聚乙烯是一种最适合的箔材料。
按照本发明方法获得的淀粉薄膜特别是可以在现有技术用来制备一体式胶囊的所有设备上加工为软胶囊。连续设备而且特别是旋转冲模法特别适用。在此，胶囊壁在热的作用下焊接，优选在高于或等于50℃下将两个成型半体焊接，所述的成型半体业已预先由淀粉薄膜冲压而成。两个“无端淀粉薄膜”是通过两个相邻、以相反方向旋转的具有凹坑的滚柱或鼓制成。在淀粉薄膜在填充物料的填充压力作用下压进凹抗内且由此形成胶囊半体的同时，利用阀门精确计量出可泵送或可注入的胶囊填充物，并且通过填充楔引入到成型切削的入口。所以，胶囊的形状和大小取决于鼓中凹抗的几何尺寸和计量加入的填充容量。
因此，术语胶囊不但理解为是典型的胶囊形状，而且也理解为是指“套壳”的各种其他形式，例如球形、垫形和图形(Figuren)。迄今为止根据这个基本原理出现许多深入的发展和改进。
由本发明淀粉薄膜制备的一体式套壳可以进一步包衣，例如为了延迟活性物质的释放。
通过多层箔的方式，本发明淀粉薄膜与那些其成膜性质基于合成和/或天然聚合物的材料的共挤压、包衣和层压可以进一步使胶囊套壳具有某些特性成为可能。
特别是以多层构造的方式，可以制备淀粉箔，其在内侧具有易于焊接的包衣，同时外侧是以胶囊的崩解延迟的方式包衣。
此外，本发明的一部分是一种含均化淀粉的物料，其含有至少一种基本上无定形的淀粉，其以占该物料总重量45-80(重量)％的重量范围存在，该物料还含有水、至少一种占无水淀粉重量至少12(重量)％的有机软化剂，其中该均化物料中淀粉的特性粘数至少为40ml/g。
优选淀粉的特性粘数是至少50ml/g，更优选至少80ml/g。特别优选淀粉的特性粘数大于或等于100ml/g。当淀粉的特性粘数大于或等于130ml/g时得到更良好的性能。淀粉的特性粘数不能超过1000ml/g，优选不超过700ml/g和更优选不超过300ml/g。
优选使用支链淀粉含量大于或等于无水淀粉重量的50(重量)％的淀粉。
有机软化剂的含量适宜是该物料总重量的30(重量)％-60(重量)％，并且更优选是38-55(重量)％且更优选是40-50(重量)％。
对于软化剂、淀粉和添加剂的实施方式，参见这些方法的相应说明。
在一个具体实施方式中，所述模制体含有占该物料总重量最多15％的含水量。
如果该物料形成为薄膜且在旋转冲模法中用来制备一体式胶囊套壳，那么在40℃-90℃的包封温度下断裂时的伸长率必须至少为100％，优选断裂时伸长率至少为160％且更优选至少为240％。
模制体，特别是由该薄膜形成的软胶囊套壳在25℃和60％相对空气湿度下，优选具有的强度σm至少为3.5MPa，并且更优选至少5MPa。
此外，本发明的一个部分是由本发明物料制备的模制体。
本发明的另一部分是一体式胶囊套壳，其含有特性粘数至少40ml/g，优选至少50ml/g和更优选至少80ml/g的淀粉。特别优选含有特性粘数为100ml/g和更优选特性粘数为130ml/g的淀粉的胶囊。
本发明的物料非常适合制造多室胶囊，尤其是两室胶囊，例如WO00/28976所述。因为一个或多个薄膜的含水量可调至很低，所以在最终的干燥胶囊中，特别是在形成隔室的分隔壁中几乎不存在应力，这使与多室软明胶胶囊相比，可以显著地提高多室胶囊的稳定性。
例如，制备两室胶囊，其中一室填充有粉末或颗粒且其另一室含有液体。
模制体，特别是胶囊套壳具有0.1-2mm，优选0.2-0.6mm的厚度。
在一个优选实施方式中，模制体，特别是软胶囊壳是由多层薄膜构成。至少两层薄膜具有不同的化学组成。
不考虑单层胶囊套壳的制备，热塑可加工淀粉熔融物料也可以用来制备其他种类的模制体，特别是包装材料。在热塑性状态该物料是可以加工的，特别是可挤出的。
本发明的一个关于设备的实施例如附图所示并且此后详细描述。其中表示：
图1，含淀粉的物料的断裂伸长率[εb]与特性粘数[η]的关系，
图2，旋转冲模法中填充和成型操作的概要图示，和
图3，其中带有温度调节的双螺杆型挤出机的符号表示。
图4，表示本发明的含淀粉均化物料的杨氏弹性模量E[MPa]与温度的依赖关系(控制为50％相对湿度)。
断裂伸长率和杨氏弹性模量E的测量分别按照DIN标准53455和DIN EN ISO 527-1至ISO 527-3进行。断裂时伸长率的测量是按照这种DIN标准在相应包封温度下进行。
特性粘数[η]的测量类似于DIN标准：DIN 51562-1至51562-4进行。然而在Ubbelohde粘度计中不得不考虑样品的软化剂含量及其对流过时间的影响。对此首先测定软化剂含量对流过时间t0的影响，随后通过所得的校准曲线在任意软化剂含量下按照下式计算出流过时间t0软化剂：
        t0软化剂＝t0·(1.00002+0.00238·C软化剂)其中C软化剂是软化剂存在的浓度，以mg/ml计。分解淀粉的特性粘数以及有关样本的机械性能如表1所列。
在附图1中表明断裂伸长率和特性粘数之间关系的样品的制备由以下物料进行：淀粉：56.2-56.9(重量)％甘油：以无水淀粉的含量计41.8(重量)％水：  以该混合物的总重量计1.3-2.0(重量)％。
将该混合物在Brabender捏合机中以160rpm均化，在各种情况中捏合时间均为15分钟且可变的捏合温度为110℃、160℃、200℃、220℃和235℃。
图1表示含淀粉物料的断裂伸长率对淀粉的特性粘数的依赖关系。由图1和相关表1中证实，随着Brabender捏合机中温度的升高，淀粉的特性粘数有所降低，也就是在组成不改变和加工参数不改变的条件下(只有温度变化)淀粉的分解程度增高。在82.8ml/g的特性粘数下达到97％的断裂伸长率。此后随着特性粘数值的增高，断裂伸长率逐渐接近约105％的极限值。
特性粘数的初值，也就是可以观察到断裂伸长率明显升高时的值与软化剂组分无关，但其唯独依赖于淀粉分子的重均分子量或相应的特性粘数。对于低含量的软化剂，曲线的形状变平，也就是曲线向较低值的断裂伸长率移动。
当测量整个物料的特性粘数时，该粘数的值基本上依赖于淀粉的聚合度。特性粘数的值基本上与物料的其余组分无关(或在计算上考虑其影响较小)。
最大强度δm类似于DIN标准53455和DIN EN ISO 527-1至ISO 527-3进行测定。另外δm表现出对特性粘数，即淀粉的分解程度的依赖性。在其他条件不改变时特性粘数降低，δm随着减小。
在图2中作为整体用1表示的填充和成型操作包括按已知方式用于包封胶囊的一对成型鼓6，6’，其中在成型鼓的表面中排列有成型胶囊所必需的凹坑。在这对成型鼓的入口中安装有填充楔5，经过它利用输送泵4可以引入填充料。在本发明实施方式的实施例中胶囊套壳由两个具有不同物质特性的层组成，其在一侧由两个淀粉薄膜7a、7a’且另一侧由两个淀粉薄膜7b、7b’构成。这些两层淀粉薄膜是在蜗杆型挤出机2a、2a’和2b、2b’中加工制备，而且直接并以相同的输送速率经过转向鼓3到达成型鼓对6、6’的入口。对此，蜗杆型挤出机紧靠填充和成型操作排列在，并且安装在同一的机械框架上。
淀粉薄膜在成型鼓对之间成型并焊接为一体式软胶囊，其中它们将填充原料密封起来。收集单个胶囊9且在所有情况下加以干燥，并且其余的薄膜骨架8可以通过再循环重新加工为新的胶囊。
在任何时候当然可以紧靠成型和填充操作安装挤出机并向成型和填充操作中“平行”供应挤出的薄膜(没有中间储存)，对于单层胶囊套壳的制备也如此(常规旋转冲模法)。
图3以非常简单的方式表示双蜗杆型挤出机10，其在这种情况中是由12个独立滚动滑块(Gehuse blcken)1-12组成。这些滚动滑块从左向右连续编号。各滚动滑块可以用单控电路电加热和/或用阀门控制注入冷水来冷却。此外可给各滑块安装连接管，其将在下文中说明。在该情况中它是同等旋转、紧紧啮合的双蜗杆型挤出机，其中蜗杆的直径为44mm。整个蜗杆轴的长度为2112mm，长度与直径的比例相当于48。在挤出机的末端经喷嘴14输送原料。该喷嘴可以例如带有12个内径为2mm的钻孔。对此可考虑，对于制备颗粒将各个原料带热取下，并且随后使它们进入流体床干燥机。然而在喷嘴14处也可以直接取出制成的原料薄膜。
在蜗杆12上在适当位置安装结构不同的捏合圆盘，从而使原料混合物的捏合获得尽可能地均匀。用水冷却滑块1且在滑块1安装粉末入口15。关闭滑块2，同时在滑块3上安装一个注射喷嘴16用来把流体计量加到捏合空间中。在滑块2和3的过渡区域中安装有细的中间(neutrale)捏合圆盘13。将滑块4-6重新关闭，其中在滑块5上安装一个宽的、中间的和回输捏合圆盘。滑块7和与真空源连接的管线17连接。在滑块8上又安装有一个粉末原料进口18和安装带有细的、中间的和/或输送捏合圆盘的蜗杆。滑块9也连接一个注入喷嘴19，同时关闭滑块10。相反滑块10中的蜗杆连接带有宽的、中间的和回输捏合圆盘。滑块11具有另一个排放连接导管20，其可以与真空源或与大气相连。关闭滑块12，但那里的蜗杆连接中间的、输送捏合圆盘。
在图示输送蜗杆下描绘了一个温度曲线。可调节准确度是+/-3℃。给定的温度是滑块温度，其不一定与熔融物料的温度相同。熔融物料的温度显然明显受其他参数的影响，特别是受蜗杆的转动速率影响。因此，对于挤出，必须考虑这些条件且使可调节变量彼此匹配，由此获得最佳的物料性能。
在此图所述的实施例中旋转速率为340转/分钟(rpm)。总产量约34.4kg/h且能量消耗约0.175kWh/kg。为了使滑块1保持在20℃，淀粉粉末按20kg/小时(约60％)计量加入。所述粉末随移动边缘进入且随后引入到加热到100℃的滑块2和3。在滑块3中，经计量重量活塞泵在至少10bar的工作压力下计量加入11kg/h(约30％)的甘油。在关闭的滑块4-6中将温度升高至140℃。对于滑块7，使用800bar的真空，其中除去约6％水。此时将温度重新恢复至110℃。在滑块8中，加入1.4kg/h(约10％)的碳酸钙。其中在滑块9可以任选计量加入1.9kg/h(约5-8％)的甘油。工作压力同样至少为10bar。如果这种连接不是必需的，可以用堵塞来封闭。在滑块11处重新连接真空，其中除去约2-4％的水。任选通过大气换气已足够。
在挤出机的任何位置中熔融物料的温度都不超过160℃，因为否则淀粉发生热分解。此外，熔融物料接受高温的时间越短，淀粉的热变越小。因此必须确定温度控制和物料通量之间的最佳关系。
图4中表示了的杨氏弹性模量E的温度依赖性。试验样品的组成与实施例2相应(实线)。与此对照，在其中表示了类似玻璃转化温度的热塑性的理论温度行为。在“正常”热塑体的E模量(虚线)迅速下降至0的同时，对于试验样品，40℃-约70℃范围内的E模量几乎与温度无关。这种行为也对本发明的优越特性产生一定作用。
本发明通过下列实施例进一步加以解释。实施例1
经过双轴挤出机(ZSK 30型，Werner&Pfleiderer)连续计量加入下列组分且转化为热塑可加工状态：淀粉：                        7.7kg/h卵磷脂：                      0.147kg/h甘油一硬脂酸酯：              0.147kg/h甘油(99.5纯度)：              4.47kg/h碳酸钙，沉淀的                1.0kg/h其中利用180rpm的蜗杆转速在下列条件下挤出(参见图3)：滑块1：                        25℃滑块2和3：                     100℃滑块4-6：                      140℃滑块7-9：                      110℃滑块10-12：                    110℃喷嘴：                         110℃
基于无水淀粉甘油含量相当于38.77％。基于无水终产物组成如下：卵磷脂：                       1.11％甘油一硬脂酸酯：               1.11％淀粉(无水)：                   55.15％CaCO3：                       7.76％甘油：                         34.87％
挤出的比能量消耗：0.275kWh/kg
挤出的薄膜适合用来制备各种模制体。特别适合的是在旋转冲模法中用于制备具有一体式胶囊套壳。
在按该实施例得到的含淀粉物料中淀粉的特性粘数[η]是107.2ml/g+/-5％。该挤出薄膜在包封胶囊温度下具有102％+/-10％的断裂伸长率。实施例2
经过双轴挤出机(ZSK 30型，Werner&Pfleiderer)连续计量加入下列组分且转化为热塑可加工状态：淀粉：                         7.7kg/h卵磷脂：                       0.147kg/h甘油一硬脂酸酯：               0.147kg/h甘油(99.5纯度)：               4.67kg/h
其中利用260rpm的蜗杆转速在与实施例1相同的条件下挤出：
滑块4中另外可以使用真空(从淀粉粉末中)除去过量的水(例如800mbar)。
基于无水淀粉甘油含量相当于39.81％。基于无水终产物组成如下：卵磷脂：                      1.18％甘油一硬脂酸酯：              1.18％淀粉(无水)：                  58.81％
该挤出的薄膜适合用来制备各种模制体。特别适合的是在旋转冲模法中用于制备一体式胶囊套壳。
在按该实施例得到的含淀粉物料中淀粉的特性粘数[η]是115.6ml/g+/-5％。该挤出薄膜在包封胶囊温度下具有107％+/-10％的断裂伸长率。实施例3
经过双轴挤出机(ZSK 235型，Werner&Pfleiderer)连续计量加入下列组分且转化为热塑可加工状态：
所有数据为重量％：淀粉：                      57.88％卵磷脂：                    1.06％甘油一硬脂酸酯：            1.06％甘油(98％纯度)：            3.64％山梨糖醇浆(含30％水)        36.36％
其中在下列参数下制备：
双轴挤出机的蜗杆转速＝150rpm。在滑块7和10中通过真空泵施加400mbar的压力以除去过量的水(由于淀粉的水分和山梨糖醇浆的水分被引入到加工过程中)。
滑块温度滑块1：                    20℃滑块2和3：                 110℃滑块4和5：                 140℃滑块6和7：                 120℃滑块8和9：                 110℃滑块10-12：                100℃喷嘴：                     95℃
挤出的比能量消耗是0.195kWh/kg。
基于无水终产物组成如下(均以重量百分比给出)：淀粉(无水)                 61.25％卵磷脂：                   1.31％甘油一硬脂酸酯：           1.32％甘油：                     4.44％山梨糖醇：                 31.69％
该挤出的薄膜适合用来制备各种类型的模制体。特别适合的是在旋转冲模法中用于制备一体式胶囊套壳。
在按该实施例得到的含淀粉物料中淀粉的特性粘数[η]是92.6ml/g+/-5％。该挤出薄膜在包封胶囊温度下具有188％+/-10％的断裂伸长率。实施例4
挤出按照实施例3中的条件和下列剂量进行：
经过双轴挤出机(ZSK 25型，Werner&Pfleiderer)，连续计量加入下列组分且转化为热塑可加工状态：
所有描述以重量％计：淀粉：                        58.92％甘油一硬脂酸酯：              1.08％甘油(98％纯度)：              3.64％山梨糖醇浆(含水30％)：        36.36％
挤出的比能量消耗是0.265kWh/kg。
基于无水终产物组成如下(均以重量百分比给出)：淀粉(无水)                     62.46％甘油一硬脂酸酯：               1.35％甘油：                         4.44％山梨糖醇：                     31.75％
该挤出的薄膜适合用来制备各种类型的模制体。特别适合的是在旋转冲模法中用于制备一体式胶囊套壳。
在按该实施例得到的含淀粉物料中淀粉的特性粘数[η]是128.3ml/g+/-5％。挤出薄膜在包封胶囊温度下具有156％+/-10％的断裂伸长率。实施例5
挤出按照实施例3中的条件和下列剂量进行：
经过双轴挤出机(ZSK 25型，m Krupp，Werner&Pfleiderer)，连续计量加入下列组分且转化为热塑可加工状态：
所有描述以重量％计：淀粉：                       62.95％甘油一硬脂酸酯：             1.15％甘油(98％纯度)：             8.28％山梨糖醇浆(30％含水量)：     7.61％
挤出的比能量消耗是0.295kWh/kg。
基于无水终产物组成如下(均以重量百分比描述)：淀粉(无水)                   65.17％甘油一硬脂酸酯：             1.40％甘油：                       9.89％山梨糖醇：                   23.54％
该挤出的薄膜适合用来制备各种类型的模制体。特别适合的是在旋转冲模法中用于制备一体式胶囊套壳。
在按该实施例得到的含淀粉物料中淀粉的特性粘数[η]是79.3ml/g+/-5％。挤出薄膜在成胶囊条件下具有203％+/-10％的断裂伸长率。实施例6
挤出按照实施例3中的条件和下列剂量进行：
经过双轴挤出机(ZSK 25型，Krupp，Werner&Pfleiderer)，连续计量加入下列组分且转化为热塑可加工状态：
所有描述以重量％计：淀粉：                         55.80％甘油一硬脂酸酯：               1.02％甘油(98％纯度)：               3.93％山梨糖醇浆(含30％水)：         19.63％麦芽糖醇浆(含25％水)：         19.63％
挤出的比能量消耗是0.225kWh/kg。
基于无水终产物组成如下(均以重量百分比描述)：
淀粉(无水)                 58.73％
甘油一硬脂酸酯：           1.26％
甘油：                     4.76％
山梨糖醇：                 17.01％
麦芽糖醇：                 18.23％
该挤出的薄膜适合用来制备各种类型的模制体。特别适合的是在旋转冲模法中用于制备一体式胶囊套壳。
在按该实施例得到的含淀粉物料中淀粉的特性粘数[η]是74.8ml/g+/-5％。挤出薄膜在包封胶囊温度下具有184％+/-10％的断裂伸长率。实施例7
挤出按照实施例3中的条件和下列剂量进行：
经过双轴挤出机(ZSK 25型，Krupp Werner&Pfleiderer)，连续计量加入下列组分且转化为热塑可加工状态：
所有描述以重量％计：淀粉：                                  59.88％甘油一硬脂酸酯：                        1.10％甘油(98％纯度)：                        3.55％山梨糖醇浆(含有高含量的水合低聚糖)：    17.74％山梨糖醇(含30％水)：                    17.74％
挤出的比能量消耗是0.185kWh/kg。
基于无水终产物组成如下(均以重量百分比描述)：淀粉(无水)                              63.38％甘油一硬脂酸酯：                        1.37％甘油：                                  4.33％山梨糖醇：                              15.46％具有高比例的水合低聚糖的山梨糖醇：      15.46％
该挤出的薄膜适合用来制备各种类型的模制体。特别适合的是在旋转冲模法中用于制备一体式胶囊套壳。
在按该实施例得到的含淀粉物料中淀粉的特性粘数[η]是88.1ml/g+/-5％。挤出薄膜在成胶囊条件下具有240％+/-10％的断裂伸长率。表1：具有41.8％甘油的淀粉薄膜的机械性能与特性粘数[η]的依赖关系
    TB℃     H2O％     [η]ml/g     Dmm   δmMPa     εb％
    110     1.77     160.5     0.72   7.0+/-0.3     107+/-6
    140     1.80     139.9     0.65   6.8+/-0.4     106+/-18
    160     1.55     127.9     0.64   6.3+/-0.4     99+/-5
    180     1.54     115.6     0.64   6.9+/-0.2     107+/-9
    220     1.66     82.8     0.73   4.8+/-0.4     97+/-23
    200     1.55     59.2     0.61   4.9+/-0.5     69+/-23
    235     1.30     51.5     0.87   9.0+/-0.7     22+/-24

Claims (24)

1.一种制备含淀粉模制体，特别是具有一体式胶囊壳的软胶囊的方法，其特征在于下列步骤：
a)在第一加工装置内，在加热和捏合条件下将含有至少一种占该混合物总重量优选45-80(重量)％的淀粉、水和至少一种有机软化剂的混合物加工成为一种热塑可加工的，优选是均匀的物料；
b)任选在第二加工装置中，在冷却步骤a)所得的物料后制备一种可储存中间产物，特别是制备一种颗粒，并且进而加热该中间产物成为热塑可加工物料；
c)在第一装置或任选在第二装置的出口，制备至少一种原料带，特别是挤出薄膜；
d)在连续和间歇式成型法中再将该原料带加工成为模制体；
e)任选干燥该模制体，
其特征在于步骤a)-c)以如此方式进行使步骤d)中形成原料带的物料中淀粉的特性粘数[η]具有不低于40ml/g的值，优选至少50ml/g和更优选至少80ml/g。
2.按照权利要求1的方法，其特征在于步骤a)中使用的混合物还含有内润滑剂或脱模剂，其选自：卵磷脂；食用脂肪酸的甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯，特别是甘油一硬脂酸酯；食用脂肪酸的聚甘油酯；食用脂肪酸的聚乙烯酯；食用脂肪酸的糖酯和食用脂肪酸；吡咯烷酮。
3.按照权利要求1或2之一的方法，其特征在于有机软化剂的含量至少是无水淀粉重量的12(重量)％，优选30(重量)％-60(重量)％且更优选38(重量)％-55(重量)％。
4.按照权利要求1-3之一的方法，其特征在于步骤a)-c)中的物料的温度不超过160℃，优选不超过120℃且更优选不超过90℃。
5.按照权利要求1-4任一项的方法，其特征在于步骤a)-c)中通过捏合物料施加的能量不超过0.3kWh/kg，优选不超过0.2kWh/g和更优选不超过0.175kWh/kg。
6.按照权利要求1-5之一的方法，其特征在于至少第一加工装置中的熔化作用是在等转双蜗杆挤出机内进行，并且该挤出机的各个部分相对于蜗杆的纵向来说被加热至不同的温度。
7.按照权利要求1-6之一的方法，其特征在于步骤c)中原料带被挤压为薄膜，其与抗粘材料的中间层一起贮存，优选成卷贮存并在后来被加工成模制件，特别是胶囊套壳。
8.按照权利要求1-7之一的方法，其特征在于步骤d)中的加工包括两个均匀原料薄膜，其在常规包封过程中，特别是旋转冲模法中，被加工成具有一体式胶囊套壳的软胶囊，其中胶囊套壳部分的接合和壳内的填充是在一个加工步骤中完成。
9.权利要求1-8之一的方法，其特征在于步骤c)中薄膜是以管形方式挤出，随后纵切开该导管且进一步在步骤d)中加工为平片带。
10.一种模制体，特别是一体式软胶囊套壳，其由本发明权利要求1-9之一所述方法制备。
11.一种均化的含淀粉物料，优选含有至少45(重量)％的无定形淀粉、水、至少一种有机软化剂，所述淀粉优选具有等于或大于无水淀粉重量的50(重量)％的支链淀粉量，所述的有机软化剂是无水淀粉重量的至少12(重量)％，其特征在于均化物料中所含淀粉的特性粘数[η]值为至少40ml/g，优选至少50ml/g且更优选至少80ml/g。
12.按照权利要求11的物料，其特征在于该物料还至少含有润滑剂和脱模剂，其选自：卵磷脂；食用脂肪酸的甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯，特别是甘油一硬脂酸酯；食用脂肪酸的聚甘油酯；食用脂肪酸的聚乙烯酯；食用脂肪酸的糖酯和食用脂肪酸。
13.权利要求11或12之一的物料，其特征在于所述软化剂选自：多元醇，特别是甘油、有机酸、羟酸、胺、酰胺、亚砜和吡咯烷酮。
14.权利要求11-13之一的物料，其特征在于该物料还含有占该物料总重量3.5(重量)％-15(重量)％的至少一种添加剂，优选5(重量)％-8(重量)％，其中所述添加剂选自：碱金属和/或碱土金属离子的碳酸盐和/或碳酸氢盐，优选碳酸钙；淀粉酶；其他崩解剂；着色剂；防腐剂；抗氧剂；物理和/或化学改性生物聚合物和植物多肽。
15.按照权利要求11-14之一的物料，其特征在于有机软化剂的含量是无水淀粉重量的至少12(重量)％，优选30(重量)％-60(重量)％且更优选38(重量)％-55(重量)％。
16.一种模制体，特别是一体式软胶囊套壳，其由按照权利要求11-15之一所述的物料组成。
17.按照权利要求16的模制体，特别是软胶囊套壳，其特征在于该模制体在40℃-90℃的温度下具有至少100％，优选至少160％和更优选至少240％的断裂伸长率。
18.按照权利要求16或17之一的模制体，其特征在于该模制体在25℃和60％相对空气湿度下具有至少3.5MPa的强度σm，并且优选5MPa。
19.按照权利要求16-18之一的模制体，其特征在于所述的模制体是软胶囊并且该胶囊套壳具有0.1-2mm的厚度，优选0.2-0.6mm的厚度。
20.按照权利要求16-19之一的模制体，其特征在于所述的模制体包括多层薄膜并且至少这些薄膜中的两层具有不同的化学组成。
21.按照权利要求16-20之一的模制体，其特征在于所述的模制体是具有一体式胶囊套壳的多室胶囊，其中该多室胶囊包括至少一个分隔壁以在该胶囊中产生至少两个密封室。
22.一种由权利要求11-14之一的物料按照权利要求1-19之一所述方法制备由一体式胶囊套壳和胶囊内含物组成的软胶囊的装置，其中所述胶囊套壳在成型方法中由至少两个条形薄膜在填充和成型操作中成型并装入胶囊内含物，其特征在于至少两个条形薄膜可在各安装于填充和成型操作旁的挤出机中制成，其中该条形薄膜可被直接引入到制造软胶囊的填充和成型操作中。
23.由一体式胶囊套壳和胶囊内含物组成的淀粉胶囊，其特征在于该胶囊套壳中所含的淀粉具有不小于40ml/g，优选至少50ml/g和更优选至少80ml/g的特性粘数。
24.含淀粉薄膜在旋转冲模法中用于制备软胶囊的用途，该薄膜具有等于或小于2MPa的杨氏弹性模量E，并且在40℃-90℃的温度下断裂时的伸长率至少为100％。
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