CN1419566A - 生产lgG的方法 - Google Patents

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Abstract

一种由血浆生产医疗用途的IgG的方法，该方法至少包括：(i′)去除白蛋白以形成IgG部分，(ii′)通过将IgG吸附到阳离子交换剂上，再收集所吸附的IgG部分，纯化由步骤(i′)所获得的IgG部分中的IgG，和(iii′)对来自由步骤(ii′)收集的IgG部分的IgG部分进行病毒灭活。该方法的特征在于：(I)浓缩由步骤(i′)所获得的IgG部分，(II)调节步骤(ii′)中从阳离子交换剂释放的IgG部分的pH到4±0.1，优选地在后述步骤中均保持pH低于6.0；和(III)用病毒灭活化学试剂进行病毒灭活(步骤iii′)，在30℃±2℃条件下进行至少4小时。抗补体活性典型地低于1CH50/mg免疫球蛋白。

Description

生产IgG的方法
技术领域
本发明涉及治疗用IgG的生产方法。本发明的方法提供具有低抗补体活性(ACA)的IgG产物。
背景技术
由人血浆制备的IgG广泛应用于治疗丙球蛋白缺乏血症，自发性血小板减少性紫癜和对某些疾病的预防中。IgG制剂可通过肌肉注射及静脉注射施用。
在本发明所属技术领域中已知，分离的IgG制剂具有显著的抗补体活性(ACA)。已表明对这些活性起作用的补体与IgG自发地或由于分离操作产生凝聚。研究表明这些补体凝聚物对IgG产品的几种临床应用具有危害性。例如，静脉注射IgG制剂可引起不利的副作用，包括过敏性休克。
已提出了若干方法以解决与IgG制剂相关的ACA问题。例如，在US 3966906中描述了一种用胃蛋白酶处理天然血浆中的γ球蛋白部分以解聚IgG从而抗补体活性的方法。但是因为其很快就被排泄掉，所以这种制剂的治疗效果短得令人无法接受。用胃蛋白酶处理的免疫球蛋白的另一缺陷是其Fc结合能力低于天然免疫球蛋白。
也有试图稳定由胃蛋白酶处理的IgG制剂的尝试，例如通过聚乙二醇(PEG)参见WO86/06993。
为了解决高ACA活性的问题也提出了对IgG制剂进行化学修饰的方法。例如在US3902262中描述的将IgG分子中的二硫化物连接部分还原为-SH基团，再将-SH基团烷基化。
由于显然的原因，人们需要未经酶或其他化学修饰的IgG产品，尽可能地接近天然状态。I.Andersson，L-O Lindquist，J.Berglf在＂XXIII Congressofthe ISBT＂，Amsterdam，The Netherlands，July 2-8，1994)的“一种由人血浆中制备IgG的改进的色谱方法”中描述了一种符合上述原则的方法。但这一方法也显示出不令人满意的高ACA水平，且不符合FDA和EU对静脉内用药物的要求。
已知的制备IgG组合物的方法典型地包括选自下述的一些步骤：
a)缓冲血浆，如使血浆通过适当的凝胶过滤层析或通过渗滤；
b)去除优球蛋白，如通过沉淀；
c)去除白蛋白部分(白蛋白)，如用阴离子交换剂结合白蛋白等，使IgG留在非结合部分(IgG部分)；
d)去除了优蛋白和白蛋白后用阴离子交换剂纯化由步骤(c)得到的IgG部分，收集非结合部分；
e)用阳离子交换剂纯化由步骤(d)所得的血浆部分，收集结合部分(IgG的吸附和释放)；
f)浓缩由步骤(e)所得的富含IgG的血浆部分(由阳离子交换剂上释放IgG)，优选通过超滤；
g)通过向富含IgG的血浆部分，如由步骤(f)获得的部分中添加使病毒灭活的化学制剂，优选溶剂/去污剂(S/D)溶液灭活病毒；
h)去除步骤(g)中添加的病毒抗病毒化学制剂，优选通过阳离子交换剂吸附IgG，再释放并收集结合部分；
i)浓缩由步骤(h)收集的结合部分，例如通过超滤；
j)配制由步骤(i)浓缩的部分；
k)对由步骤(j)获得的已配制好的IgG进行无菌过滤。
发明简述
本发明通过对已有技术的改造，提供一种具有减弱的ACA的生产IgG的方法。
本发明的第一方面涉及由血浆生产医疗用途的IgG的方法，该方法至少包括：(i′)去除白蛋白以形成IgG部分，(ii′)通过将IgG吸附到阳离子交换剂上，再收集所吸附的IgG部分，纯化由步骤(i′)所获得的IgG部分中的IgG，和(iii′)对来自由步骤(ii′)收集的IgG部分的IgG部分进行病毒灭活。该方法的特征在于
(I)浓缩由步骤(i′)所获得的IgG部分，
(II)调节步骤(ii′)中从阳离子交换剂释放的IgG部分的pH到4±0.1，优选地在后述步骤中均保持pH低于6.0；和
(III)用病毒灭活化学试剂进行病毒灭活(步骤iii′)，优选溶剂/去污剂溶液(S/D)，在30℃±2℃条件下进行至少4小时。
在(II)中调节pH到大约4使得病毒灭活在大约30℃条件下进行。在相应的前述步骤中，pH为5,5，在30℃下的蛋白酶解活性水平是无法接受的。
本发明的方法的优选变换形式包括上述的步骤(a)-(k)，其中白蛋白去除步骤(c)相当于(i′)，阳离子交换步骤(e)相当于(ii′)，病毒灭活步骤(g)相当于(iii′)。
上述的纯化和/或去除步骤优选通过层析进行。适用于这些步骤的分离介质是亲水性的是由于它们可以把带有亲水基团如羟基，酰氨基等的表面，暴露于含IgG的液体样品。合适的分离介质可以是那些基于如上述带有亲水基团的合成多聚体和/或生物多聚体(例如多糖)。根据应用所述介质的工艺过程的不同，所述的介质可以是不带电的，或带正电的(如铵基)和/或带负电的基团(如羧基和磺酸基)。下述的层析介质是优选的：步骤a)：Sephadex G25；步骤c)：DEAE Sepharose FF；步骤d)：QS epharose FF；步骤e)：CM Sepharose FF；步骤h)：CM Sepharose FF。
Sephadex和Sepharose(Amersham Pharmacia Biotech AB，Uppsala，Sweden)分别是基于交联葡聚糖和琼脂糖。DEAE是指基础的基元(交联葡聚糖由二乙氨乙基所替代。类似地，Q代表四价的铵基，CM代表羧基甲基基团。
如(I)中所述的浓缩优选在通过超滤去除了白蛋白(如上述定义的步骤c)之后立即进行，直到少于或等于初始血浆的体积。
为能在去除病毒灭活化学试剂的步骤(步骤h)中使用醋酸盐缓冲液，在这一步骤前需将离子强度调节到约1.40mS。
在一个优选的实施方案中，所述的方法还包括，在步骤(i)中离子强度降低到0.5mS+0.1，优选通过双蒸水渗滤。发明详述
下面结合附图对本发明进行详细介绍，图1，示出本发明所述方法的一种优选实施方案，其中用粗体字表明了权利要求中所定义的本发明的特征。起始材料
两种回收血浆，新鲜凝固血浆和源血浆均可作为起始材料。
下述的血浆亚类是可以鉴定出并用作起始材料的。
1.通过吸附依赖维生素K的因子(FLX，凝血酶原，FVII，FX)的层析步骤的冷上层血浆(cryosupematant plasma)。
2.没有去除凝血酶原复合物的冷上层血浆(cryosupernatant plasma)。
3.已通过凝胶过滤介质(优选与用于去除FVIII的Sepharose 4FF(Amersham Pharmacia Biotech AB，Uppsala，Sweden)排阻限度范围相同，并且已通过了吸附依赖维生素K的因子(FIX，凝血酶原，FVII，FX)的层析步骤的血浆。
4.已经通过了用于去除FVIII的凝胶过滤介质，且没有去除凝血酶原复合物的血浆。
所述的凝胶过滤介质优选与Sepharose FF(Amersham PharmaciaBiotech AB)具有相同排阻限度范围。
此外，所述的起始材料还能够不含ATIII和/或纤维蛋白原。
下面是两个依照本发明的方法纯化IgG的实施例，其不作为对本发明的限制。如不特别指出下述方法是在室温下进行的。
抗补体活性(ACA)是指在终产品中的测定值，其是依照Eur.Pharmacopoeia Monograph(1997)page963(2.6.17)进行测定的且不应高于1CH50/mg免疫球蛋白。实施例1
625L解冻的血浆在直径Di＝800mm床高H＝600mm，用SephadexG-25C填充的柱上缓冲交换到0.005MNaAc(醋酸钠)pH7中。流量高于100cm/h，优选300cm/h相应流速为1500L/h。
洗脱的血浆收集在槽中，在持续搅拌的过程中加入1M醋酸至pH达到5.2。停止搅拌将所述血浆在4-10℃条件下静置4-12小时。离心去除静置后所形成的优球蛋白沉淀。
用1MNaAc，pH5.2调血浆pH至终离子强度为I＝1.4mS(范围是1.30-1.50)。pH应在5.15-5.25之间。
所述血浆经Di＝1000mm、H＝150mm，用DEAE Sepharose FF填充，用0.020MNaAc，pH5.2平衡的柱处理6个循环，每升凝胶25-30g白蛋白。线性流速高于60cm/h，优选120cm/h，相应的流速为942L/h。在平衡缓冲液中IgG可以通过柱而白蛋白被吸附。3个循环后用1.7Vc(Vc＝床体积)的0.15M NaAc pH4.0+0.5MNaCl，0.5Vc的0.5M NaOH和1.7Vc的0.15M NaAcp H4.0洗柱。
约2350L的IgG部分通过超滤浓缩至终体积小于或等于625L，优选400-500L。上述过程应在至少全部的IgG部分都已从DEAE Sepharose柱上收集下来时开始。
用1MNaOH将IgG溶液的pH调节到pH6.5(6.45-6.55)，通过加入WFI水(WFI＝注射用水)将离子强度调节至1.40mS(130-1.50mS)。
所述的IgG溶液经Di＝1000mm、H＝150mm，用Q Sepharose FF填充，用0.020 M NaAc，pH6.5平衡的柱处理6个循环。线性流速高于30cm/h，优选100cm/h，相应的流速为785L/h。3个循环后用0.5Vc的0.5MNaOH和1.7Vc的0.15 M NaAc pH4.0洗柱。所流出的含IgG的部分直接被下一个Di＝800mm and H＝80mm用CM Sepharose FF填充的柱吸附。当6个循环的IgG均已泵送出柱后，用10Vc 0.01M甘氨酸缓冲液pH7.0洗柱。然后将所述的IgG用7Vc的0.1M甘氨酸+0.15M NaCl pH9.0洗脱。
用1MHAc(醋酸)将所述溶液的pH调节到4.0±0.1，并通过超滤浓缩至约5％ IgG。
在搅拌过程中将病毒灭活化学试剂Triton X-100和TNBP加入IgG溶液。将所述的混合物转入培养槽在30℃±2℃下热处理4-16小时。用WFI稀释将所述溶液的离子强度调整到1.40mS，在另一Di＝800mm H＝80mm，用CM Sepharose FF填充并用0.020MNaAc缓冲液pH4.0平衡的柱进行1个循环。线性流速高于40cm/h，优选80cm/h相当于400L/h。应用后用10Vc的0.01M甘氨酸缓冲液pH7.0洗柱以去除上述灭活用化学试剂。上述的IgG用7Vc的0.1M甘氨酸+0.15MNaCl pH9.0以相同的流速洗脱，并用1MHCl将pH调整到4.0。上述溶液通过超滤浓缩至5％到7％的IgG并通过渗滤将离子强度调整到0.5mS+0.2mS。最终将所述溶液调整到5.0％。
所述溶液由下述成分组成：
-蔗糖 1g/gIgG
-IgG  5％
-PH   4.0
-离子强度0.5mS±0.2mS
无菌过滤后，填充并封闭该溶液以备运送或贮存。
按上述定义进行测定的不同批次的ACA为0.5-0.7CH50/mg免疫球蛋白。实施例2
625L解冻的血浆在直径Di＝800mm 床高H＝600mm，用SephadexG-25C填充的柱上缓冲交换到0.005M NaAc(醋酸钠)pH7中。流量高于100cm/h，优选300cm/h相应流速为1500L/h。
洗脱的血浆收集在槽中，在持续搅拌的过程中加入1M醋酸至pH达到5.2。停止搅拌将所述血浆在4-10℃条件下静置4-12小时。离心去除静置后所形成的优球蛋白沉淀。
用1M NaAc，pH5.2调血浆pH至终离子强度为I＝1.4mS(范围是1.30-1.50)。pH应在5.15-5.25之间。
所述血浆经Di＝1000mm、H＝150mm，用DEAE Sepharose FF填充，用0.020MNaAc，pH5.2平衡的柱处理6个循环，每升凝胶25-30g白蛋白。线性流速高于60cm/h，优选120cm/h，相应的流速为942L/h。在平衡缓冲液中IgG可以通过柱而白蛋白被吸附。3个循环后用1.7Vc(Vc＝床体积)的0.15M NaAc pH4.0+0.5M NaCl，0.5Vc的0.5MNaOH和1.7Vc的0.15M NaAc pH4.0洗柱。
约2350L的IgG部分通过超滤浓缩至终体积小于或等于625L，优选400-500L。上述过程应在至少全部的IgG部分都已从DEAE Sepharose柱上收集下来时开始。
用1M NaOH将IgG溶液的pH调节到pH6.5(6.45-6.55)，通过加入WFI水(WFI＝注射用水)将离子强度调节至1.40mS(1.30-1.50mS)。
所述的IgG溶液经Di＝1000mm、H＝150mm，用60％/40％的DEAESepharose FF和精氨酸Sepharose FF混合床填充，用0.020M NaAc，pH6.5平衡的柱处理4个循环。线性流速高于30cm/h，优选100cm/h，相应的流速为785L/h。2个循环后用0.5Vc的0.5M NaOH和1.7Vc的0.15M NaAcpH4.0洗柱。所流出的含IgG的部分直接被下一个Di＝800mm and H＝80mm用CM Sepharose FF填充的柱吸附。当6个循环的IgG均已泵送出柱后，用10Vc 0.01M甘氨酸缓冲液pH7.0洗柱。然后将所述的IgG用7Vc的0.1M甘氨酸+0.15M NaCl pH9.0洗脱。
用1MHAc(醋酸)将所述溶液的pH调节到4.0±0.1，并通过超滤浓缩至约5％IgG。
在搅拌过程中将病毒灭活化学试剂Triton X-100和TNBP加入IgG溶液。将所述的混合物转入培养槽在30℃±2℃下热处理4-16小时。用WFI稀释将所述溶液的离子强度调整到1.40mS，在另一Di＝800mm H＝80mm，用CM Sepharose FF填充并用0.020M NaAc缓冲液pH4.0平衡的柱进行1个循环。线性流速高于40cm/h，优选80cm/h相当于400L/h。应用后用10Vc的0.01M甘氨酸缓冲液pH7.0洗柱以去除上述灭活用化学试剂。上述的IgG用7Vc的0.1M甘氨酸+0.15MNaCl pH9.0以相同的流速洗脱，并用1MHCl将pH调整到4.0。上述溶液通过超滤浓缩至5％到7％的IgG并通过渗滤将离子强度调整到0.5mS+0.2mS。最终将所述溶液调整到5.0％。
所述溶液如实施例所述进行配制。无菌过滤后，填充并封闭该溶液以备运送或贮存。按上述定义进行测定的不同批次的ACA为0.5-0.7。

Claims (7)

1.一种由血浆生产医疗用IgG的方法，该方法至少包括：(i′)去除白蛋白以形成IgG部分，(ii′)通过将IgG吸附到阳离子交换剂上，再收集所吸附的IgG部分，纯化由步骤(i′)所获得的IgG部分中的IgG，和(iii′)对来自由步骤(ii′)收集的IgG部分的IgG部分进行病毒灭活，该方法的特征在于：
(I)浓缩由步骤(i′)所获得的IgG部分，
(II)调节步骤(ii′)中从阳离子交换剂释放的IgG部分的pH到4±0.1，优选地在后述步骤中均保持pH低于6.0；和
(III)用化学试剂进行病毒灭活(步骤iii′)，在30℃±2℃条件下进行至少4小时。
2.如权利要求1所述方法，包括下述步骤：
a)对新鲜血浆进行缓冲；
b)去除优球蛋白；
c)依照权利要求1中(I)所述去除白蛋白；
d)去除了优蛋白和白蛋白后用阴离子交换剂纯化得到的血浆部分，收集非结合的血浆部分(IgG部分)；
e)用阳离子交换剂纯化由步骤(d)所得的IgG部分，收集结合的IgG血浆部分，包括依照权利要求1的(II)中限定调节pH；
f)浓缩由步骤(e)所得的IgG血浆部分；
g)依照权利要求1的(III)中限定灭活由步骤(f)所收集的IgG
血浆部分中的病毒；
h)去除步骤(g)中添加的病毒灭活化学制剂，优选通过阳离子交换剂吸附IgG，再释放并收集结合IgG血浆部分；
i)浓缩由步骤(h)收集的IgG血浆部分；
j)配制由步骤(i)浓缩的IgG血浆部分；
k)对由步骤(j)获得的已配制好的IgG血浆部分进行无菌过滤。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述的浓缩是通过超滤使体积小于起始血浆体积。
4.如权利要求2-3中任意一项所述的方法，其包括在步骤h)前将离子强度调整到约1.40mS。
5.如权利要求2-4中任意一项所述的方法，其中，在步骤h)中使用醋酸缓冲液。
6.如前述任意一项所述的方法，其还包括在权利要求2的步骤iii’之后，优选在步骤(i)中将离子强度降低至0.5mS±0.1。
7.如权利要求6所述方法，其中，所述的降低离子强度是通过双蒸水渗滤进行的。
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