CN1406637A - 互连微空腔物体的抗生素涂覆方法、所涂得物体及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种对具有互连微空腔的物体进行抗生素涂覆的方法和按该方法涂覆的所述互连微空腔体及其应用。在一种优选实施方式中，通过浸、喷和滴的方式，将以甲醇和/或乙醇和/或N，N－二甲基甲酰胺和/或二甲基亚砜为溶剂的庆大霉素－(五)－十二烷基硫酸盐、庆大霉素－(四)－十二烷基硫酸盐、庆大霉素－(五)－十二烷基磺酸盐或庆大霉素－(四)－十二烷基磺酸盐的均质溶液，引入用胶原、明胶、聚酯、磷酸三钙或羟磷灰石制成的具有互连微空腔的非金属物体的微空腔内，待有机溶剂蒸发或挥发后，微空腔表面上就形成了一层庆大霉素－(五)－十二烷基硫酸盐、庆大霉素－(四)－十二烷基硫酸盐、庆大霉素－(五)－十二烷基磺酸盐或庆大霉素－(四)－十二烷基磺酸盐的涂层。

Description

互连微空腔物体的抗生素涂覆方法、所涂得物体及其应用
技术领域
本发明涉及一种对具有互连微空腔的物体进行抗生素涂覆的方法和按该方法所涂覆的物体及其应用。
背景技术
具有互连微空腔、配备着抗生素的物体可以作为人类医学和兽医学上的植入物来治疗骨骼缺陷或治疗软组织缺陷。在此情况下，人们力求能从涂覆抗生素的互连微空腔的内表面上连续释放抗生素达数日之久，以便能有效地预防或治疗骨骼缺陷和/或软组织缺陷时的微生物感染。
在人类医学和兽医学中，骨骼缺损比较常见的尤为骨瘘、粉碎性骨折和肿瘤引起者。在众多开放性粉碎骨折病例中，曾多次观察到骨组织的并发感染。利用填充适宜植入物的方法，能够非常成功地治疗骨骼缺损。近年来，多孔状植入物已经引起人们特别的兴趣，从其化学组成及孔率上显示出一种诱导骨质的作用，所以对周围骨组织的生长有利。问题是在治疗骨骼缺陷的同时往往有骨组织的微生物感染。骨骼组织的感染可通过全身或局部使用合适的抗生素来治疗。全身给予抗生素有时会因引发严重的抗生素毒性而出现麻烦。直接用药或在感染组织的附近局部用药则有好处，这是因为它能达到局部高抗生素浓度，以免在机体的其他部分出现有害的高抗生素浓度。通过这种局部的高抗生素浓度，在细菌感染之处就能迅速而彻底地杀灭微生物，因此对细菌感染能够得到很有效的治疗。特殊的优点是在细菌感染之处能使有效的抗生素浓度保持几天乃至几周之久，这样就能使抗生素尽可能地深入到被感染的组织中，从而难以接触到的细菌也给消灭了。软组织缺陷在人类医学和兽医学中同样是很常见的。所以，人们为治疗这种传染病而对局部抗生素治疗产生了兴趣。
到目前为止，很少有人注意到用氨基糖苷类抗生素的微溶于水的盐制造长效制剂和有效抗菌的植入物。有一系列微溶的盐类大家已经都知道了。于是就有人发表以高级脂肪酸和芳基烷基羧酸盐为基础的庆大霉素微溶盐类的制法(G.M.Luedemann，M.J.Weinstein：“庆大霉素和生产方法”，1962.07.16，US3,091,572)。举例来说，有月桂酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、苯基丁酸、萘-1-羧酸的庆大霉素盐。朱拉多·索勒等人曾经描述过如何在水溶液和水性甲醇溶液中合成庆大霉素的十二烷基硫酸盐(A.Jurado Soler，J.A.Ortiz Hemandez、C.Ciuro Bertran：“新庆大霉素衍生物的制法以及含这种衍生物的抗生素的有效成分”，1974.09.30，DE 24 46 640)。但这种盐类经证明有许多缺点，它是蜡状的疏水物质，因而阻碍处方配制的应用。朱拉多·索勒等人发现，庆大霉素-(五)-十二烷基硫酸盐是溶于一些溶剂中的，如甲醇、乙醇和二甲亚砜。将这些溶剂放入庆大霉素-(五)-十二烷基硫酸盐内就可制造注射剂、油膏剂和乳膏剂。庆大霉素-(五)-十二烷基硫酸盐溶液的其他可能的用途则尚未观察到。有人在50～80℃的水中以游离碱或其盐为原料合成了庆大霉素和宜他霉素(Etamycin)的脂肪酸盐和脂族硫酸盐(H.Voege，P.Stadler，H.J.Zeiler，S.Samaan，K.G.Metzger：“氨基糖苷难溶盐及含此盐的有效物质缓释制剂”，1982.12.28，DE 32 48 328)。这种抗生素的脂肪酸盐适合作注射剂用。一项较新的发展是难溶的氨基糖苷-类黄酮-磷酸盐(H.Wahlig，E.Dingeldein，R.Kirchlechner，D.Orth，W.Rogalski：Flavonoid phosphate salt of aminoglycosideantibiotics(氨基糖苷类抗生素的类黄酮磷酸盐)，1986.10.13，US 4,617,293)。有人描述了羟基黄烷、羟基黄烯、羟基黄烷酮、羟基黄酮和羟基黄盐的衍生物的磷酸单酯盐。这些难溶的盐类可作长效制剂使用。例如将这些盐类加在胶原纤维网中(H.瓦里克，E.J.格旦，D.勃劳恩：“医学上有用的体内可吸收胶原的成形物质”，1981.09.22，US 4,291,013)。
用抗生素水溶液浸渍多孔体，在多孔体的微孔体系中产生简便的单抗生素/多抗生素长效制剂，已是人们的共识(R.莱诺，W.吉斯莹，H.多灵，K.考斯特，H.海德：“可植入的长效药剂”，1978.02.20，DE 28 07 132)。这里通过附着过程或扩散过程就能达到延缓水溶性物质中生物活性物质的释放，这些过程与应用的材料、微孔的体积和孔率有关。此外，还可能将水微溶抗生素盐溶解在适宜的有机溶剂内，用这种溶液去浸渍成形体。这样在成形体中就能产生生物活性物质沉积物，表现出延缓释放生物活性物质的特性。在这方面有一个实例，辛勃勒克和尼斯曾经描述过一种水微溶庆大霉素盐的溶液及其涂覆应用的方法(M.Cimbollek、B.Nies：“微溶的庆大霉素盐的溶剂”，1994.05.04，US5,679,646)。这种庆大霉素盐是以3-p-甲氧亚苄基-6-羟基-4’-甲氧黄烷酮-6-磷酸盐为原料合成的。库尔茨曾经记叙过一种很有趣的方法，其中水微溶抗生素盐由庆大霉素或多链丝霉素和青霉素或头孢菌素制得，它们被溶于一种有机溶剂中，并以这些溶液浸渍未予详尽说明的特种基质(L.D.Kurtz：“不溶于水的杀菌性抗生素盐”，1973.11.13，DE 23 01 633)。青霉素和头孢菌素残基构成了盐的阴离子成分，而氨基糖苷残基则构成了阳离子成分。
总之，可以断言，目前还无人知道在互连微空腔的表面上形成抗生素涂层，这些涂层由含有选自烷基硫酸根和/或烷基磺酸根的阴离子基团的水微溶庆大霉素盐组成。基于有机硫酸盐和磺酸盐的水微溶抗生素盐的成层性质迄今无人注意到。
发明内容
本发明的目的是要研制一种具有抗生素涂层的改进了的物体以及简单、经济地制备具有互连微空腔物体的抗生素涂层的方法。这种涂覆抗生素的具有互连微空腔的物体可作为植入物用来治疗人类医学和兽医学上的骨骼缺陷和软组织缺陷。利用此法能以简单的方式在不用聚合物粘结剂的情况下制备抗生素涂层，而这种涂层却可以缓释抗生素数日。抗生素的涂层牢固地附着于具有互连微空腔的物体内表面，同时互连微空腔又不必封闭。
该目的通过各独立权利要求中的技术特征来实现。各从属权利要求中提出了有利的改进。
本发明以这样的意外发现为基础：在具有互连微空腔物体的微空腔中形成能缓释生物活性物质的抗生素涂层，尤可使涂层如此形成：将一种庆大霉素-(五)-十二烷基硫酸盐或庆大霉素-(五)-十二烷基磺酸盐溶于适宜的有机溶剂(例如选自醇类的有机溶剂)所形成的溶液，通过适宜的措施如浸、喷或滴，引入微空腔内，在去除有机溶剂(例如通过蒸发或挥发)之后，在微空腔的表面上残留一层庆大霉素-(五)-十二烷基硫酸盐或庆大霉素-(五)-十二烷基磺酸盐的涂层。该微空腔可呈多孔结构。
该互连微空腔体可为有机的或无机的，或者也可为有机材料和无机材料的所谓复合材料。比方说，它们可由胶原、明胶、聚酯、钛、钛合金、不锈钢、碳酸钙、硫酸钙、磷酸三钙或羟磷灰石构成。所谓金属互连微空腔体，尤指其表面具有互连微空腔的金属物体，其表面经喷砂糙化致使空腔敞开并互连者也属此列。不言而喻，所用溶液要尽可能均质。溶剂首先考虑采用低级醇及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO)。优选的溶剂是甲醇或乙醇。
庆大霉素-(五)-十二烷基硫酸盐、庆大霉素-(四)-十二烷基硫酸盐、庆大霉素-(四)-十二烷基磺酸盐以及庆大霉素-(五)-十二烷基磺酸盐都是非结晶态的蜡状物质，它们在有机溶剂蒸发或挥发的情况下就在一定程度上分散开来，于是以涂层形式沉积在表面上。而令人吃惊的是，它们牢固地附着在玻璃、陶瓷和织物的表面上。
出乎意料的是：克林霉素十二烷基硫酸盐、克林霉素十二烷基磺酸盐、林可霉素十二烷基硫酸盐、林可霉素十二烷基磺酸盐也溶于甲醇、乙醇、二甲亚砜和N，N-二甲基甲酰胺。因此，这些物质可以直接加到庆大霉素溶液中。溶液中也可使用四环素十二烷基硫酸盐或四环素十二烷基磺酸盐。不用四环素十二烷基硫酸盐而改用金霉素、土霉素、去甲金霉素、甲烯土霉素、强力霉素、吡甲四环素和二甲胺四环素的十二烷基硫酸盐和/或十二烷基磺酸盐也可。还可采用环丙氟哌酸十二烷基苄基磺酸盐。相应地，在微空腔的表面上产生了含有庆大霉素的涂层，而且至少含有上述他种抗生素成分中的一种。本发明也可用只溶于甲醇、乙醇、二甲亚砜和N，N-二甲基甲酰胺的上述各类抗生素的十二烷基硫酸盐、十二烷基磺酸盐和十二烷基苄基磺酸盐而不用含庆大霉素的抗菌成分来制造抗菌涂层。
令人惊奇的是，在由庆大霉素-(五)-十二烷基硫酸盐或庆大霉素-(四)-十二烷基硫酸盐和庆大霉素-(五)-十二烷基磺酸盐或庆大霉素-(四)-十二烷基磺酸盐构成的涂层中，通过封固或覆盖，可以机械地固着其他抗生素。因此，有可能通过浸、喷或滴的方式先在物体的互连微空腔中引入一种水溶液，该溶液至少含有一种选自氨基糖苷类抗生素、四环素类抗生素、林可酰胺类抗生素和4-喹诺酮抗生素的水易溶抗生素成分，待水蒸发和/或挥发之后，再引入一种溶液，该溶液由庆大霉素-(五)-十二烷基硫酸盐和/或庆大霉素-(四)-十二烷基硫酸盐和/或庆大霉素-(五)-十二烷基磺酸盐和/或庆大霉素-(四)-十二烷基磺酸盐以及溶剂甲醇或乙醇或二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺组成。结果产生了一种双重涂层。用于植入物时，当庆大霉素层至少部分溶解时，第二种抗生素才被释放出来。在本发明的这种实施方式中，优先使用硫酸庆大霉素、盐酸克林霉素、克林霉素二氢磷酸盐、盐酸林可酰胺、硫酸卡那霉素、硫酸丁胺卡那霉素、硫酸妥布拉霉素、盐酸四环素、盐酸金霉素、盐酸土霉素、盐酸去甲金霉素、盐酸甲烯土霉素、盐酸强力霉素、盐酸吡甲四环素、盐酸二甲胺四环素和/或环丙氟哌酸盐酸盐和/或活力霉素(Moxifloxacin)盐酸盐作为水易溶抗生素成分。
本发明还涉及一种用抗生素涂覆具有互连微空腔的物体的方法，其中在微空腔内引入含一种或多种选自下列物质的溶液：环丙氟哌酸十二烷基苄基磺酸盐和/或活力霉素十二烷基硫酸盐(Moxifloxacin-dodecylsulfat)和/或活力霉素十二烷基苄基磺酸盐和/或活力霉素十二烷基磺酸盐和/或含有克林霉素、四环霉素、林可酰胺、金霉素、土霉素、去甲金霉素、甲烯土霉素、强力霉素、吡甲四环素和二甲胺四环素的十二烷基硫酸盐和/或十二烷基磺酸盐，待溶剂蒸发或挥发之后，在微空腔的表面就会产生一层这类物质的涂层。
此外，本发明还优选涂覆由聚酯、胶原和明胶制成的纤维网、毡、针织品或编织物。
各种十二烷基硫酸盐或十二烷基磺酸盐优选以占溶剂0.1～20.0％(重量)的浓度来使用。
按照本发明，还优选涂覆由聚酯、碳酸钙、硫酸钙、磷酸三钙、羟磷灰石和可吸收的玻璃制成的多孔成形体。
按照本发明，将以抗生素涂覆的具有互连微空腔的物体用作植入物。
具体实施方式
下面各实施例解释本发明而不限制本发明。
实施例
本发明可用以下实施例1和2来阐明。
在实施例1和实施例2中，用尺寸为20×20×10mm的方形可吸收磷酸盐玻璃作为具有互连微空腔的物体，其总孔率为65％(体积)。
实施例1和实施例2的制备：
实施例中用的是庆大霉素-(五)-十二烷基硫酸盐，制法符合Jurado Soler等人的规定(A.Jurado Soler，J.A.Ortiz Hemandez，C.Ciuro Bertran：“新庆大霉素衍生物，其制备方法以及含此物质抗生素有效成分”，1974.9.30，DE 24 46640)。分别将135mg和270mg的庆大霉素-(五)-十二烷基硫酸盐溶于1g甲醇内。在每个方形磷酸盐玻璃的微孔中，滴入事先制好的甲醇溶液。令物体样品吸收溶液，接着在室温下干燥至恒重。
表1：实施例1和实施例2中所用溶液的组成以及
        未涂覆和涂覆样品物体的称量
实施例编号 溶液的组成 样品物体在涂覆前的质量[mg] 样品物体在涂覆后的质量[mg] 涂层的质量[mg]
1   135mg GPDS1000mg甲醇 3949 4087 130
2   270mg GPDS1000mg甲醇 3992 4257 265
GPDS：庆大霉素-(五)-十二烷基硫酸盐
实施例1和实施例2样品物体的抗生素释放：
向实施例1和实施例2中制造的各成形体中分别引入20ml生理盐水，并在37℃下储存28天。在储存到第1天、第2天、第3天、第6天、第9天、第13天、第15天、第21天和第28天后进行采样，每次采样后，用新鲜介质来全部代替已释放过抗生素的介质。按照琼脂扩散试验，用枯草杆菌(Bacillussubtilis ATTC 6633)作为试验菌，对抗生素进行评价。试验结果列于表2。表2：依照样品物体在37℃生理盐水中储存的时间，实施例1和实施例2的
涂覆样品物体的庆大霉素释放的微生物测定结果
实施例编号                             庆大霉素的释放(以硫酸庆大霉素计的累积AK＝628)[mg]
                                                  释放时间[天]
1 2 3 6 9 13 15 21 28
    1     1.2     1.9     2.7     3.8     4.9     5.8     6.9     8.1     9.2
    2     1.5     3.1     4.3     5.4     6.7     7.9     8.8     10.1     11.4

Claims (24)

1.具有互连微空腔的物体的抗生素涂覆方法，其特征在于，将每庆大霉素分子含有1～5个十二烷基硫酸根基团的庆大霉素十二烷基硫酸盐或将每庆大霉素分子含有1～5个十二烷基磺酸根基团的庆大霉素十二烷基磺酸盐的溶液引入微空腔内，待溶剂蒸发或挥发之后，在微空腔的表面上产生一层庆大霉素十二烷基硫酸盐或庆大霉素十二烷基磺酸盐涂层。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，使用庆大霉素-(五)-十二烷基硫酸盐和/或庆大霉素-(四)-十二烷基硫酸盐和/或庆大霉素-(五)-十二烷基磺酸盐和/或庆大霉素-(四)-十二烷基磺酸盐。
3.如权利要求1或2中所述的方法，其特征在于，至少用一种有机溶剂作溶剂。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，使用甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的一种作溶剂。
5.如权利要求1～4中任何一项所述的方法，其特征在于，所述引入以浸、喷或滴溶液的方式进行。
6.如权利要求1～5中任何一项所述的方法，其特征在于，所述物体由胶原、明胶或聚酯、碳酸钙、硫酸钙、磷酸三钙或羟磷灰石构成。
7.如权利要求1～6中任何一项所述的方法，其特征在于，另向溶液中加入一种或多种物质，所述一种或多种物质选自环丙氟哌酸十二烷基苄基磺酸盐和/或克林霉素、四环素、林可霉素、金霉素、土霉素、去甲金霉素、甲烯土霉素、强力霉素、吡甲四环素以及二甲胺四环素的十二烷基硫酸盐和/或十二烷基磺酸盐。
8.如权利要求1～7中任何一项所述的方法，其特征在于，先将一种至少含有一种选自氨基糖苷类抗生素、四环素类抗生素、林可酰胺类抗生素和4-喹诺酮抗生素的水易溶抗生素成分的水溶液引入互连微空腔内，待水蒸发和/或挥发之后，再以浸、喷或滴的方式引入庆大霉素十二烷基硫酸盐或庆大霉素十二烷基磺酸盐的溶液，特别是庆大霉素-(五)-十二烷基硫酸盐和/或庆大霉素-(四)-十二烷基硫酸盐和/或庆大霉素-(五)-十二烷基磺酸盐和/或庆大霉素-(四)-十二烷基磺酸盐溶于甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺和/或二甲亚砜所成的溶液。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，使用硫酸庆大霉素、盐酸克林霉素、克林霉素二氢磷酸盐、盐酸林可酰胺、硫酸卡那霉素、硫酸丁胺卡那霉素、硫酸妥布拉霉素、盐酸四环素、盐酸金霉素、盐酸土霉素、盐酸去甲金霉素、盐酸甲烯土霉素、盐酸强力霉素、盐酸吡甲四环素、盐酸二甲胺四环素和/或盐酸环丙氟哌酸和/或盐酸活力霉素作为水易溶抗生素成分。
10.如权利要求1～9中任何一项所述的方法，其特征在于，所用的十二烷基硫酸盐或十二烷基磺酸盐占溶剂的0.1～20.0％(重量)。
11.如权利要求1～10中任何一项所述的方法，其特征在于，对由聚酯、胶原或明胶制成的纤维网、毡、针织品或编织物进行抗生素涂覆。
12.如权利要求1～10中任何一项所述的方法，其特征在于，对由聚酯、碳酸钙、硫酸钙、磷酸三钙、羟磷灰石或可吸收玻璃制成的多孔成形体进行涂覆。
13.如权利要求1～10中任何一项所述的方法，其特征在于，对由钛、钛合金或不锈钢制成的金属成形体进行涂覆。
14.具有互连微空腔的物体的抗生素涂覆方法，其特征在于，将含有一种或多种物质的溶液引入微空腔，所述物质选自环丙氟哌酸十二烷基苄基磺酸盐和/或活力霉素十二烷基硫酸盐和/或活力霉素十二烷基苄基磺酸盐和/或活力霉素十二烷基磺酸盐和/或含克林霉素、四环素、林可酰胺、金霉素、土霉素、去甲金霉素、甲烯土霉素、强力霉素、吡甲四环素、二甲胺四环素的十二烷基硫酸盐和/或十二烷基磺酸盐的溶液，在溶剂蒸发或挥发之后，在微空腔的表面上形成一层这些物质的涂层。
15.如权利要求1～10中任何一项所述的方法，其特征在于，所述微空腔呈多孔结构。
16.具有互连微空腔的物体，其特征在于，在微空腔的表面上形成一层每庆大霉素分子含1～5个十二烷基硫酸根基团的庆大霉素十二烷基硫酸盐，或者每庆大霉素分子含1～5个十二烷基磺酸根基团的庆大霉素十二烷基磺酸盐。
17.如权利要求16所述的物体，其特征在于，该层为庆大霉素-(五)-十二烷基硫酸盐层和/或庆大霉素-(四)-十二烷基硫酸盐层和/或庆大霉素-(五)-十二烷基磺酸盐层和/或庆大霉素-(四)-十二烷基磺酸盐层。
18.具有互连微空腔的物体，其特征在于，在微空腔的表面上形成一层具有以下一种或多种物质的涂层：环丙氟哌酸十二烷基苄基磺酸盐和/或克林霉素、四环素、林可霉素、金霉素、土霉素、去甲金霉素、甲烯土霉素、强力霉素、吡甲四环素和二甲胺四环素的十二烷基硫酸盐和/或十二烷基磺酸盐。
19.如权利要求16或18所述的物体，其特征在于，该物体由胶原、明胶或聚酯、碳酸钙、硫酸钙、磷酸三钙或羟磷灰石构成。
20.如权利要求16或18所述的物体，其特征在于，该物体由聚酯、胶原或明胶构成纤维网、毡、针织品或编织物的形式。
21.如权利要求16或18所述的物体，其特征在于，该物体由聚酯、碳酸钙、硫酸钙、磷酸三钙、羟磷灰石或可吸收的玻璃构成多孔成形体的形式。
22.如权利要求16或18所述的物体，其特征在于，该物体由钛、钛合金或不锈钢制成。
23.如权利要求16或18所述的物体，其特征在于，所述微空腔呈多孔结构。
24.如权利要求16～23中任何一项所述具有互连微空腔的物体作为植入物的应用。
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