CN1197630C - 互连微空腔物体的抗生素涂覆方法、所涂得物体及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用抗生素涂覆具有互连微空腔体的物体的方法和涂覆所得的物体及其应用。本发明方法的特征在于，在非金属物体的微空腔中引入水溶液1，该溶液至少含一种水易溶抗菌成分，该成分选自氨基糖苷类抗生素、四环素类抗生素、林可酰胺类抗生素和4-喹诺酮类抗生素，另外还引入水溶液2，它至少是一种水易溶两性分子成分，该成分选自烷基硫酸盐、烷基磺酸盐、烷基芳基硫酸盐、二烷基芳基硫酸盐、烷基芳基磺酸盐、二烷基芳基磺酸盐、环烷基硫酸盐、环烷基磺酸盐、烷基环烷基硫酸盐，并且在引入溶液1和溶液2之间，经蒸发和/或挥发基本上去除水，并以此使溶液1和溶液2的成分在微空腔内形成一种水微溶沉淀物。

Description

互连微空腔物体的抗生素涂覆方法、所涂得物体及其应用
技术领域
本发明涉及用一种用二成分体系处理来对具有互连微空腔的物体进行抗生素涂覆的方法和所涂得的物体及其应用。
背景技术
在人类医学和兽医学中，骨骼缺损是比较常见的，特别是由骨瘘、粉碎性骨折和肿瘤引起者。在开放性粉碎性骨折中曾多次观察到骨组织并发感染。骨骼缺损利用填充适宜的植入物进行治疗是很成功的。近年来，尤其是多孔植入物已特别引起人们的兴趣，从其化学组成及其多孔结构上显示出骨质诱导作用，所以对周围骨组织的生长有利。问题是在治疗骨骼缺陷的同时往往有骨组织的微生物感染。骨骼组织的感染是能够通过全身或局部使用适宜的抗生素来预防的。全身使用抗生素有时会因发生严重的抗生素毒性而成问题。在感染组织中或在感染组织附近直接用药则有好处，这就是它能达到抗生素局部高浓度，以免在机体的其他部分出现有害的抗生素的浓度。这种抗生素的高浓度在细菌感染之处能迅速而彻底地杀灭微生物，因此使细菌感染能够得到很好的治疗。特殊的优点是使有效的抗生素浓度在细菌感染之处保持几天乃至几周之久。这样就能使抗生素尽可能地深入到被感染的组织，从而将难以接触到的细菌也消灭掉。软组织缺陷在人类医学和兽医学中同样是很常见的。所以，人们为治疗这种传染病而对局部抗生素治疗产生了兴趣。
到目前为止，还很少有人注意到在氨基糖苷类抗生素、四环素类抗生素和林可酰胺(Lincosamid)类抗生素的难溶盐类中制造长效制剂和抗生素有效植入物。几十年来，一般已经认识到合成四环素类抗生素的难溶盐类及螯合物。例如，弗尔希·瓦茨盖茨就曾经描述过利用盐酸四环素与十二烷基硫酸钠在水中的转化来制造四环素十二烷基硫酸盐(C.弗尔希·瓦茨盖茨：“四环素十二烷基硫酸盐”，1966.2.8，ES3309402；C.弗尔希·瓦茨盖茨：“四环素衍生物”，1967.1.9，NL 6609490)。
在氨基糖苷类抗生素中，同样有一系列微溶的盐类，基本上是公知的。例如，有人曾经发表过庆大霉素以高级脂肪酸和芳基烷基羧酸盐、烷基硫酸盐和烷基磺酸盐为基础的微溶液盐类的制法(G.M.吕德曼，M.J.威因斯坦：“庆大霉素和生产方法”。1962.7.16，美国专利US 3,091,572)。举例来说，有庆大霉素的月桂酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、苯基丁酸、萘-1-羧酸盐。朱拉多·索勒等人曾经描述过如何在水溶液和水性甲醇溶液中合成庆大霉素的十二烷基硫酸盐(A.朱拉多·索勒，J.A.奥尔蒂茨·赫尔南代兹，C.求罗·贝尔特兰：“新庆大霉素衍生物的制法以及含这种衍生物的抗生素有效成分”，1794.9.30，DE 24 46 640)。但这种盐类经证明是有许多缺点的，它是蜡状的疏水物质，因而阻碍制剂的应用。此外，有人在50～80℃水中从庆大霉素和宜他霉素的游离碱或其盐合成了高级脂肪酸盐和脂族硫酸盐(H.弗格，P·斯塔特勒，H.J.蔡勒，S.撒曼，K.G.麦茨格尔：氨基糖苷的难溶盐以及含有此盐的有效物质缓释制剂”。1982.12.28，DE 32 48 328)。这种抗生素类脂肪酸盐是适合作注射剂用的。一种较新的发展是难溶的氨基糖苷-类黄酮-磷酸盐(H.瓦里希，E.丁格旦，R.基尔希米什诺，D.奥斯.W.罗加斯基：“氨基糖苷抗生素的类黄酮磷酸盐”，1986.10.13，美国专利US 4,617,293)。有人描述了羟基黄烷、羟基黄烯、羟基黄烷酮、羟基黄酮和羟基黄盐的衍生物的磷酸单脂盐。这些难溶的盐类可作长效制剂使用。例如将这些盐类加在胶原纤维网中(H.瓦里希，E.丁格旦，D.勃劳恩：“医学上有用的体内可吸收胶原的成形物质”。1981.9.22，美国专利US 4,291,013)。其次，也有人将人工心脏瓣膜浸渍在这种难溶的庆大霉素盐、庆大霉素克劳具弗盐(crobefate)内(M.辛勃雷克，B.尼斯，R.温茨，J.克劳特：“治疗和预防细菌性心内膜炎的浸泡抗生素的心脏瓣膜缝合环”。《抗菌剂化学疗法》，40(6)(1996)，1432-1437)。
一般已经认识到用水溶性抗生素溶液来浸渍孔状物体而在孔状物体的微孔系统中产生单一的抗生素/抗生素类的长效制剂(R.莱诺，W.吉斯莹，H.多灵，K.考斯特，H.海德：“可植入的长效药剂，1978.2.20，DE 28 07132)。这里通过附着过程或扩散过程就能达到延缓水溶性物质中的有效成份的自由释放，而这些过程与应用的材料、微孔的体积和孔率有关。
此外，还可能将水微溶抗生素盐类溶解在适宜的有机溶剂内，用这种溶液去浸渍成形体。这样在成形体中就能产生有效物质沉积物，表现出有效物质的延缓释放。在这方面有一个实例，辛勃雷克和尼斯曾经描述一种关于微溶于水的庆大霉素盐的溶液及其涂层方法(M.辛勃雷克，B.尼斯：“微溶的庆大霉素盐的溶剂”。1994.5.4，美国专利US 5,679,646)。但是这种以3-p-甲氧亚苄基-6-羟基-4’-甲氧黄烷酮-6-磷酸盐为基的庆大霉素盐必须在涂层之前合成。库尔茨曾经描述过一种很有趣的方法，其中用水微溶抗生素盐在有吸吮力的垫物如绷带材料上，原位浸渍如下一种碱性庆大霉素盐或一种多链系霉素盐，及一种酸性青霉素盐和头孢菌素盐的一种溶液，就能形成沉淀(L.D.库尔茨：“水不溶性杀菌性抗生素盐”，1973.11.13，DE 23 01 633)。青霉素或头孢菌素的残基构成了盐的阴离子成份，而阳离子型氨基糖苷的残基则构成了阳离子成份。
这个有趣的观念，后来无人再提起过，至于其它水微溶盐类，如氨基糖苷类抗生素、四环素类抗生素、林可酰胺类抗生素以及4-喹诺酮类抗生素也无人检验其合理性了。迄今为止，还无人知道利用选自有机硫酸盐和磺酸盐之类阴离子残基在孔状物体内进行类似浸渍的方法来生产长效抗生素。
同样，到目前为止还没有人注意到基于有机硫酸盐和磺酸盐的水微溶抗生素盐的成层性质。
总之，可以断言，迄今尚无人知道有任何方法能在互连的多孔系统的表面上形成抗生素的涂层，此涂层乃是由氨基糖苷类抗生素、四环素类抗生素、林可酰胺类抗生素和4-喹诺酮类抗生素的水微溶盐类组成的，而且它们是在微空腔内由水溶性抗生素盐类和水溶性有机硫酸盐或磺酸盐直接合成的。
发明内容
本发明赖以为基础的发明目的是，研制出一种不太复杂、成本适宜、具互连微空腔系统的物体的抗生素涂层的方法。这种备有抗生素的互连的孔状物体可在人类医学和兽医上用作植入物来治疗骨骼缺陷，也可以治疗软组织缺陷。同时尽量设法使互连微空腔的内表面上存在的抗生素涂层能连续释放出抗生素达几天乃至数周之久，以便使微生物感染所造成的骨骼缺陷和/或软组织缺陷的范围能够得到有效的阻止或控制。
还有一个目的是以简单的方式，在避免毒性溶剂和放弃聚合物粘结剂的情况下生产抗生素涂层，使生产出的涂层在释放抗生素时能保持数天。其次是力求提出对较多的抗生素类型都适宜的方法。此外，如果具有互连微空腔的物体的内表面上的抗生素涂层附着良好，并且互连微空腔不致阻塞，则更佳。
该目的是通过独立权利要求中的特征来实现的。各项从属权利要求对有利的改进进行了阐述。
本发明以这样的意外发现为基础：若以适宜的方式(如浸、洒或滴)先引入水溶液1，该溶液至少含有以下各类中的一种水易溶抗菌成分：氨基糖苷类抗生素、四环素类抗生素、林可酰胺类抗生素、4-喹诺酮类抗生素和洗必泰类抗菌药，待水蒸发和/或挥发之后，再引入水溶液2，该溶液至少含有以下各类中的一种水溶性两性分子成分：烷基硫酸盐、烷基磺酸盐、烷基芳基硫酸盐、二烷基芳基硫酸盐、烷基芳基磺酸盐、二烷基芳基磺酸盐、环烷基硫酸盐、环烷基磺酸盐、烷基环烷基硫酸盐，则在物体的互连微空腔中就会形成一种能缓释有效物质的附着良好的抗生素涂层。
如果通过浸、洒或滴的方式在微空腔内先引入水溶液2，待将水去除后再引入水溶液1，那么也能形成抗生素的涂层。
互连微空腔在这方面的意义是，微孔和形状不规则空腔是通过小管相互连通的，而不是象封闭式小室的样子用泡沫物质分开的。优选的材料为无机材料，例如多孔玻璃或多孔陶瓷。
按照本发明，在固体的互连微空腔体系中，可由一种或多种选自氨基糖苷类抗生素、四环素类抗生素、林可酰胺类抗生素、4-喹诺酮类抗生素和洗必泰类抗菌药的抗菌物质合成一种水微溶抗菌物质的沉淀物，并形成抗菌涂层，这是通过两种盐类之间的置换来进行的，其中一种是水溶性盐如氨基糖苷类抗生素盐、四环素类抗生素盐、林可酰胺类抗生素盐、4-喹诺酮类抗生素盐和洗必泰类盐，另一种也是水溶性盐如烷基硫酸盐、烷基磺酸盐、烷基芳基硫酸盐、二烷基芳基硫酸盐、烷基芳基磺酸盐、二烷基芳基磺酸盐、环烷基硫酸盐、环烷基磺酸盐、烷基环烷基硫酸盐。在微空腔中产生的抗菌涂层显示，在水介质中，生物活性物质的释放可以延续数天乃至数周。特别是烷基硫酸盐和烷基磺酸盐的抗生素沉淀物在合成时从水溶液中絮凝析出蜡状、非结晶态物质，经过一段时间的干燥之后，就会有一层堆积在表面上。它们在玻璃、陶瓷和塑料的表面上附着时牢固得惊人。
按照本发明，烷基硫酸盐、烷基磺酸盐、烷基芳基硫酸盐、二烷基芳基硫酸盐、烷基芳基磺酸盐、二烷基芳基磺酸盐、环烷基硫酸盐、环烷基磺酸盐和烷基环烷基硫酸盐也可以用酸的形式来代替盐的形式。
可以看出，本发明方法的特殊优点在于，水微溶抗生素沉淀物仅在互连微空腔中原位产生，而不必事前单独合成。利用此法能以非常低廉的成本、简而易行地用抗生素涂覆各种不同物质组成的多孔体内表面。水微溶沉淀物附着在多孔的表面上，而且有微孔腔机械地保护，所以无须另外再用聚合物粘结剂来使涂层产生力学稳定性。在水微溶沉淀物被溶解以后，微空腔中不会留下任何无用的附加物。本法还特别适合生产微孔的孔状系统的抗生素涂层。
本发明中，优先用作水溶液1的抗菌成分系选自氨基糖苷类抗生素，其中包括：别霉素、友霉素、丁胺卡那霉素、阿泊拉霉素、卡那霉素B、倍他霉素、丁酰苷霉素、越霉素、双去氧卡那霉素、双氢链霉素、弗来巴霉素、福贴霉素A、福贴霉素B、新霉素B、庆大霉素、引地霉素、匀霉素、杂交霉素、潮霉素B、卡那霉素、卡司哈霉素(Kasuhamycin，春雷霉素为Kasugamycin)、青紫霉素、肌醇胺霉素、新霉素、乙基西梭霉素、巴龙霉素、小小霉素(parvulomycin)、嘌呤霉素A、核糖霉素、龟裂杀菌素、瑞斯托菌素、瑞斯托霉素、相模湾霉素、西梭霉素、山梨菌素、大观霉素、链霉素、妥布拉霉素、衣霉素、甲基紫苏霉素。
水溶液1中优选以选自林可酰胺类抗生素的克林霉素(氯洁霉素)和林可霉素(洁霉素)作为抗菌成分。
水溶液1中优选以选自四环素类抗生素的四环素、金霉素、土霉素、去甲金霉素、甲烯土霉素、强力霉素、吡甲四环素和二甲胺四环素作为抗菌成分。
水溶液1中优选以选自4-喹诺酮类抗生素的环丙氟哌酸、活力霉素(Moxifloxacin)和恩弗洛霉素(Enfloxacin)作为抗菌成分。
水溶液1中优选以选自洗必泰类抗生素中的盐酸洗必泰、双醋酸洗必泰和双葡糖酸洗必泰作为抗菌成分。
在水溶液1中，优选的是含量占0.1～60重量％的水易溶抗菌成分，其中包括氨基糖苷类抗生素、林可酰胺类抗生素、四环素类抗生素、4-喹诺酮类抗生素和洗必泰类抗菌药。
在溶液2中，优先的是含量占0.1～60重量％的水溶性两性分子成分，其中包括烷基硫酸盐、烷基磺酸盐、烷基芳基硫酸盐、二烷基芳基硫酸盐、烷基芳基磺酸盐、二烷基芳基磺酸盐、环烷基硫酸盐、环烷基磺酸盐、烷基环烷基硫酸盐。
水溶液1的水易溶抗菌成分的质量和水溶液2的水溶性两性分子成分的质量之比以1∶1至6∶1为宜。
在水溶液1中，抗菌成分处于质子化盐的形式很有利，这时氯离子、溴离子、硫酸氢根离子、硫酸根离子、磷酸二氢根离子、磷酸氢根离子、磷酸根离子、醋酸根离子、琥珀酸根离子和乳酸根离子优先成为抗衡离子。
要将水溶液1和水溶液2引入微空腔中，最好利用毛细管作用，即完全或部分地采用浸、洒或滴入的方式。
若为庆大霉素，切实可行的办法是通过浸、洒或滴的方式首先在微空腔中引入硫酸庆大霉素水溶液，然后从微孔中将水除去，再通过浸、洒或滴的方式引入十二烷基硫酸钠水溶液和/或十二烷基磺酸钠水溶液。
若为环丙氟哌酸，首先通过浸、洒或滴的方式将盐酸环丙氟哌酸水溶液引入孔内，然后从微孔中将水干燥分离，再通过浸、洒或滴的方式引入十二烷基苄基磺酸钠水溶液。
若为四环素，适宜的方法则是通过浸、洒或滴的方式引入盐酸四环素和/或盐酸金霉素和/或盐酸二甲胺四环素和/或盐酸强力霉素水溶液，然后从微孔中将水干燥分离，再以浸或洒的方式引入十二烷基硫酸钠水溶液和/或十二烷基磺酸钠水溶液。
切实可行的办法是在引入第一种溶液之后基本上已将水完全除去。例如分离可通过气流干燥或应用低压或加热的方法来实现。冻干的方法也可行，可对温度敏感性抗菌生物活性物质进行。干燥的方式(温度和压力)也能影响抗生素涂层。这种干燥方式能适合具有互连微空腔系统的海绵、泡沫体、含纤维物体如纤维网、毡或针织物。
将第一种水溶液引入微孔内之后，在常压或真空下，温度为-20℃～120℃时就能部分地或完全将水除去。
在水微溶沉淀物形成之后，在常压或真空下，温度为-20℃～120℃时成形体就能干燥。所谓真空在这里指的是常规上的低压，也就是说日常采用的分离水的压力。
将十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十四烷基硫酸钠、十四烷基磺酸钠、十六烷基硫酸钠、十六烷基磺酸钠、十八烷基硫酸钠、十八烷基磺酸钠和十二烷基苄基磺酸钠作为第二种水溶液的水溶性两性分子成分是特别有利的。
具有互连微空腔的物体，可用无机或有机或聚合物有机材料制成，或者也可用无机-有机复合材料。
在第一种情况下，它们优先采用羟磷灰石、磷酸三钙、碳酸钙、硫酸钙、可吸收玻璃、可吸收玻璃陶瓷或由这些物质的混合物制成。
在第二种情况下，它们是用聚合物制成的，主要是L-乳酸和/或D-乳酸和/或羟基乙酸和/或2-羟基乙基羟基乙酸(2-羟基乙基乙醇酸)。这样的聚合物系统都能例如在Boehringer Ingelheim(灵格-英格海姆公司)以商品名Resomer购到。
具有互连微空腔的物体也可以用金属或金属合金制成，特别是钛、钛合金或不锈钢。所谓具有互连空腔的金属物体，指的是那些在其表面上含有微空腔的金属物体，这些空腔都是相通的，同时也属于金属物体的，还有其表面是通过喷砂而形成的，在金属表面上它们都显示出这种开放的互相联结的空腔。
本发明中还可使具有互连微空腔系统的物体采取纤维网、毡、织物和针织物的形式。
除此以外，在本发明中，抗生素涂层可不完全地将固体的具有互连微空腔的体积充满。
为了提高溶解性，可将能与水混合的有机溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺和/或二甲亚砜加到水溶液1和/或水溶液2内作为增溶剂，这样做有其优点。
按照本发明，可将用抗生素涂层的互连孔状物体作为植入物。
按照本发明，还可将溶液2加到具有互连微空腔系统的物体中，去除水后，再将这样处理过的具有互连微空腔系统的物体作为植入物，临植入之前才将溶液1直接放入其中。因此，依据事先安排的抗菌计划，就有可能对当时微生物的抗生素涂层找出最适宜的抗生素来。
按照本发明的意义，还可将含有两性分子成分的选自三烷基铵盐、二烷基铵盐、二烷基芳基铵盐、烷基芳基铵盐、二芳基铵盐和三芳基铵盐的溶液2加到具有互连微空腔系统的物体中，去除水后，再将这样处理过的具有互连微空腔系统的物体用作植入物，临植入前对其直接引入一种含羧基和/或硫酸根的酸性抗生素水溶液。
具体实施方式
下面的实施例1～8是用来解释本发明的，文字未经删改。
实施例
在实施例1～8中，用方形的可吸收的磷酸盐玻璃作为具有互连微孔系统的物体，尺寸是：20×20×10mm。它们的总孔率为65体积％。
实例1～5制品的一般准备工作：
将50～100mg硫酸庆大霉素溶于1g二次蒸馏水中(溶液1)。另将50～150mg十二烷基硫酸钠溶于1g水中，形成溶液(溶液2)。在方形的磷酸盐玻璃的微孔中先滴入事前配制好的水溶性硫酸庆大霉素溶液。样品物体随即将硫酸庆大霉素溶液吸尽。接着将微孔中存在的水用无水氯化钙干燥脱除。然后，将准备好的十二烷基硫酸钠溶液滴入已经干燥了的磷酸盐玻璃的微孔内。样品物体的干燥也是用无水氯化钙进行，一直到成为成形体为止。
        表1，溶液1和溶液2的组成以及实施例1～5的
                未涂覆和涂覆样品物体的称量
  实施例编号     溶液1的组成   溶液2的组成 样品物体涂覆前的重量(mg) 样品物体涂覆后的重量(mg) 涂层的重量(mg)
1   50mgGS1000mg H2O  50mgSDS1000mg H2O 3643 3734 91
2   50mgGS1000mg H2O  100mg SDS1000mg H2O 4186 4323 137
3   50mgGS1000mg H2O  150mg SDS1000mg H2O 3244 3430 186
4   100mgGS1000mg H2O  100mg SDS1000mg H2O     3384     3581     197
5   100mgGS1000mg H2O  200mg SDS1000mg H2O     3335     3615     280
GS：硫酸庆大霉素
SDS：十二烷基硫酸钠
实施例1～5样品物体的抗生素释放：
在实施例1～5制造的成形体中，各引入20ml生理盐水，使之在37℃下于其内储藏28天。在储藏时间的第1天、第2天、第3天、第6天、第9天、第12天、第1 5天、第21天和第28天进行采样。每次采样之后，释放的介质完全换以新鲜的介质。利用琼脂扩散试验对抗生素进行评估，以枯草杆菌(Bacillus subtilis ATCC 6633)为试验菌种。结果列于表2。表中清楚地表明，涂覆样品物体连续28天都释放庆大霉素。28天后停止检查。这样涂覆的成形体就成为庆大霉素的长效形式了，它按照本发明的目的提供了庆大霉素经过四周时间在周围为水的环境中的情况。
表2，实施例1～5涂层样品物体的庆大霉素释放的微生物测定结果
及其与样品物体37℃下生理盐水中储存时间的关系
实施例编号     庆大霉素的释放(以硫酸庆大霉素计的累积量AK＝628)(mg)
    释放时间(天)
    1     2     3     6     9     12     15     21     28
    1     8.8    10.5    12.1    13.8    15.2    16.4    17.5    18.6    19.4
    2     1.2     1.5     1.8     2.1     2.4     3.0     3.8     4.7     5.5
    3     1.2     1.4     1.6     1.8     2.0     2.2     2.5     2.7     3.1
    4    27.5    30.4    32.8    35.3    36.8    38.2    39.2    40.4    41.4
    5     3.0     3.2     3.6     3.8     4.0     4.2     5.0     5.3     5.7
实施例6～8制品的一般准备工作：
准备工作与实施例1～5中的制品类似，只是其中在物体滴加样品之前要将溶液2加热到80～90℃，庆大霉素释放的检查方法和实施例1～5所采用的相同。
            表3，溶液1和溶液2的组成以及实施例6～8的
                    未涂覆和涂覆样品物体的称量
  实施例编号     溶液1的组成   溶液2的组成 样品物体涂覆前的重量(mg) 样品物体涂覆后的重量(mg) 涂层的重量(mg)
6   50mg GS1000mg H2O  50mg NDS1000mg H2O 3945 4041 96
    7   100mg GS1000mg H2O  1000mg H2O100mg NDS 4249 4447 198
    8   50mg GS1000mg H2O  150mg NDS1000mg H2O     3378     3575     197
GS：硫酸庆大霉素
NDS：十二烷基磺酸钠
实施例6～8样品物体的抗生素释放：
抗生素的释放和实施例1～5中的方式相同，而且对庆大霉素的评估也是采用类似的微生物方式，以枯草杆菌(Bacillus subtilis ATCC 6633)为试验菌种。释放检查的结果列于表4。从这些结果中可以看出，用硫酸庆大霉素水溶液和用十二烷基磺酸钠水溶液涂层的样品物体都显示出能够延缓庆大霉素为期28天的释放。28天之后，释放试验停止。抗生素涂层所用的硫酸庆大霉素的重量和释放出的庆大霉素的重量相比说明：庆大霉素在28天后的涂层中所占份额仍然不少。实施例8清楚地指出，可以明显降低庆大霉素在前几天内的释放。
        表4，实施例6～8样品物体的庆大霉素释放的微生物测定结果
            及其与样品物体在37℃下的生理盐水中储存时间的关系
实施例编号     庆大霉素的释放(以硫酸庆大霉素计的累积量AK＝628)(mg)
    释放时间(天)
    1     2     3     6     9     12     15     21     28
    6    16.9    20.8    23.4    24.9   26.4    27.6    28.2    29.5    31.0
    7    19.1    24.4    29.5    33.7   35.8    37.9    39.9    42.1    43.5
    8     2.7     4.4     5.2     5.7    6.2     6.6     7.0     7.6     8.2

Claims (26)

1.具有互连微空腔的物体的抗生素涂覆方法，其特征在于，在微空腔内引入水溶液1，它至少含一种水易溶抗菌成分，该成分选自氨基糖苷类抗生素、四环素类抗生素、林可酰胺类抗生素、4-喹诺酮类抗生素和洗必泰，另外还引入一种水溶液2，它至少含一种水溶性两性分子成分，该成分选自烷基硫酸盐、烷基磺酸盐、烷基芳基硫酸盐、二烷基芳基硫酸盐、烷基芳基磺酸盐、二烷基芳基磺酸盐、环烷基硫酸盐、环烷基磺酸盐和烷基环烷基硫酸盐，而且在引入溶液1和溶液2的步骤之间，基本去除水，这样就在微空腔内形成一种由溶液1和2中的成分构成的涂层，该涂层是一种水微溶沉淀物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，先将水溶液1引入微空腔中，去除水后，引入水溶液2。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，先将水溶液2引入微空腔中，去除水后，引入水溶液1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，溶液1中至少加入一种选自下列组的抗菌物质：别霉素、灰霉素、丁胺卡那霉素、阿泊拉霉素、卡那霉素B、倍他霉素、丁酰苷菌素、越霉素、双去氧卡那霉素、双氢链霉素、弗来巴霉素、福贴霉素A、福贴霉素B、弗氏菌丝素、庆大霉素、引地霉素、匀霉素、杂交霉素、潮霉素B、卡那霉素、卡司哈霉素、青紫霉素、肌醇胺霉素、新霉素、乙基西梭霉素、巴龙霉素、小小霉素、嘌呤霉素A、核糖霉素、龟裂杀菌素、瑞斯托菌素、瑞斯托霉素、相模湾霉素、西梭霉素、山梨菌素、大观霉素、链霉素、妥布拉霉素、衣霉素、甲基紫苏霉素、克林霉素和林可霉素、四环素、金霉素、土霉素、去甲金霉素、甲烯土霉素、强力霉素、吡甲四环素、二甲胺四环素、环丙氟哌酸、恩弗洛霉素(Enflomein)、活力霉素(Moxmoxacin)、盐酸洗必泰、葡萄糖酸洗必泰和双葡萄糖酸洗必泰。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，水溶液1中，水易溶抗菌成分占0.1～60％(重量)。
6.根据权利要求1～5中任何一项所述的方法，其特征在于，水溶液2中，水溶性两性分子成分占0.1～60％(重量)。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，水溶液1中水易溶抗菌成分的加入量和水溶液2中水溶性两性分子成分的加入量之比为1∶1至6∶1。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，水溶液1中的抗菌成分以质子化盐的形式存在。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，将氯离子、溴离子、硫酸氢根离子、硫酸根离子、磷酸二氢根离子、磷酸氢根离子、磷酸根离子、醋酸根离子、琥珀酸根离子和乳酸根离子用作抗衡离子。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，以浸、洒或滴的方式，将溶液1和/或溶液2引入微空腔内。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，以浸、洒或滴的方式，将硫酸庆大霉素水溶液引入微孔系统中，当微空腔内的水干燥之后，又以浸、洒或滴的方式引入十二烷基硫酸钠水溶液和/或十二烷基磺酸钠水溶液，或者以浸、洒或滴的方式将盐酸环丙氟派酸水溶液引入微空腔，接着去除微空腔内的水分，随后以浸、洒或滴的方式再引入十二烷基苄基磺酸钠水溶液，或者以浸、洒或滴的方式在微空腔内引入盐酸四环素和/或盐酸金霉素和/或盐酸二甲胺四环素和/或盐酸强力霉素，又去除微空腔内的水分，然后通过浸或洒的方式引入十二烷基硫酸纳水溶液和/或十二烷基磺酸纳水溶液。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，微空腔中引入第一种水溶液之后，在常压或真空和-20～120℃的温度下，通过干燥的方式将水部分地或完全地去除。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，形成微溶于水的沉淀物之后，在常压或真空和-20～120℃温度下，干燥为成形体。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，至少使用以下一组物质中的一种物质作为水溶液2的水溶性两性分子成分：十二烷基硫酸纳、十二烷基磺酸钠、十四烷基硫酸钠、十四烷基磺酸钠、十六烷基硫酸钠、十六烷基磺酸钠、十八烷基硫酸钠、十八烷基磺酸钠和十二烷基苄基磺酸钠。
15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述微空腔系微孔。
16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，具有互连微空腔体系的物体由羟磷灰石、磷酸三钙、碳酸钙、硫酸钙、可吸收玻璃和可吸收玻璃陶瓷组成。
17.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述具有互连微空腔的物体由聚合物组成，该聚合物主要基于L-乳酸和/或D-乳酸和/或羟基乙酸和/或2-羟基乙基羟基乙酸(或2-羟基乙基乙醇酸)。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，所述互连微孔体以海绵、泡沫体、纤维网、毡、织物或针织物的形式存在。
19.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述互连微孔体由钛、钛合金或不锈钢制成。
20.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗生素涂层不完全充满互连微空腔的整个体积。
21.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，水溶液1和/或水溶液2中添加甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺和/或二甲亚砜作为增溶剂。
22.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将涂以抗生素的具有互连微空腔的物体用作植入物。
23.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，先将溶液2引入具有互连微空腔系统的物体中，并在去除水分后用经如此处理的互连微空腔系统物体作为植入材料，仅在植入之前才将溶液1引入其中。
24.具有互连微空腔的物体，其特征在于，所述微空腔的表面上形成一层至少由一种盐或一种配合物构成的涂层，而且该层至少含有至少一种阳离子成分和至少一种阴离子成分，所述阳离子成分选自氨基糖苷类抗生素、林可酰胺类抗生素、4-喹诺酮类抗生素和洗必泰类抗菌药中的一种或多种代表物，所述阴离子成分选自烷基硫酸盐、烷基磺酸盐、烷基芳基硫酸盐、二烷基硫酸盐、烷基芳基磺酸盐、二烷基芳基磺酸盐、环烷基硫酸盐、环烷基磺酸盐、烷基环烷基硫酸盐中的一种或多种代表物。
25.根据权利要求24所述的物体，其特征在于，所述微空腔呈多微孔状。
26.根据权利要求24或25中任何一项所述物体作植入物的应用。
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