SK287128B6

SK287128B6 - Spôsob antibiotického poťahovania telies so vzájomne prepojenými mikrodutinami

Info

Publication number: SK287128B6
Application number: SK995-2002A
Authority: SK
Inventors: Sebastian Vogt; Matthias Schnabelrauch; Klaus-Dieter K�Hn
Original assignee: Heraeus Kulzer Gmbh & Co. Kg
Priority date: 2001-08-31
Filing date: 2002-07-08
Publication date: 2009-12-07
Also published as: CN1406638A; NO20024103L; BG65793B1; RU2002123421A; ATE390120T1; JP4808938B2; SA02230289B1; GEP20043332B; JP2003070899A; AU2002300639B2; CN1197630C; HUP0202915A3; JP4041367B2; US20030049324A1; HUP0202915A2; DK1287819T3; CA2396151A1; PL206971B1; BG106880A; DE50211948D1

Abstract

Spôsob antibiotického poťahovania telies so vzájomne prepojenými mikrodutinami spočíva v tom, že sa do mikrodutín nekovových telies vnesie vodný roztok 1, ktorý obsahuje najmenej jeden vo vode ľahko rozpustný antibiotický komponent zo skupín aminoglykozidových antibiotík, tetracyklínových antibiotík, linkozamidových antibiotík a 4-chinolónových antibiotík, a vodný roztok 2, ktorý obsahuje najmenej jeden vo vode rozpustný amfifilný komponent zo skupín alkylsulfátov, alkylsulfonátov, alkylarylsulfátov, dialkylarylsulfátov, alkylarylsulfonátov, dialkylarylsulfonátov, cykloalkylsulfátov, cykloalkylsulfonátov, alkylcykloalkylsulfátov, pričom medzi vnesením roztokov 1 a 2 sa vyparením a/alebo odparením odstráni voda a pričom sa z komponentov roztokov 1a 2 v mikrodutinách vytvorí vo vode málo rozpustný precipitát.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu antibiotického poťahovania telies so vzájomne prepojenými mikrodutinami spracovaním pomocou dvojzložkového systému, ako aj takého telesa a jeho použitia.

Doterajší stav techniky

Defekty kostí sú v humánnej a veterinárnej medicíne pomerne časté a bývajú spôsobené predovšetkým kostnými píšťalami, zlomeninami a tumormi. Pri otvorených zlomeninách sú okrem toho často zaznamenávané infekcie kostného tkaniva. Ošetrovanie kostných defektov sa môže vykonávať vyplňovaním vhodnými implantátmi. V posledných rokoch vzbudili záujem predovšetkým porézne implantáty, ktoré na základe svojho chemického zloženia a svojej poréznosti vykazujú osteokonduktívny účinok a priaznivo ovplyvňujú vrastanie okolitého kostného tkaniva. Ošetrovanie kostných defektov je problematické vždy vtedy, keď okrem toho ide o mikrobiálnu infekciu kostného tkaniva. Infekcie kostného tkaniva môžu byť potlačované systémovou alebo lokálnou aplikáciou vhodného antibiotika. Systémová aplikácia antibiotika je problematická vzhľadom na niekedy nie nepodstatnú toxicitu antibiotika. Naproti tomu lokálna aplikácia priamo vnútri alebo na infikovanom tkanive poskytuje tú výhodu, že môžu byť dosiahnuté vysoké lokálne koncentrácie antibiotika a zabráni sa tak škodlivým koncentráciám antibiotika v ostatnom organizme. Týmito vysokými koncentráciami antibiotík v mieste bakteriálnej infekcie je možné skoro úplné usmrtenie mikroorganizmov, takže bakteriálne infekcie môžu byť liečené veľmi účinne. Je zvlášť výhodné, keď sa v mieste bakteriálnych infekcii udržuje účinná koncentrácia antibiotika počas viacerých dni až týždňov, aby antibiotikum mohlo vniknúť čo možno hlboko do infikovaného tkaniva a boli tak zničené aj ťažko dostupné zárodky. Bakteriálne infekcie mäkkých tkanív sa v humánnej a veterinárnej medicíne vyskytujú tiež často. Preto je lokálne ošetrovanie antibiotikami na liečenie týchto infekcií tiež zaujímavé.

Na výrobu depotných preparátov a antibiotický účinných implantátov doznali až dosiaľ relatívne malú pozornosť soli vo vode málo rozpustných aminoglykozidových antibiotík, tetracyklínových antibiotík a linkozamidových antibiotík. Syntéza málo rozpustných solí, resp. chelátov antibiotík tetracyklínového typu patrí už po desaťročie k všeobecným znalostiam. Tak Folch-Vaquez opisuje prípravu tetracyklín-dodecylsulfátu reakciou tetracyklín-hydrochloridu s dodecylsulfátom sodným vo vode (Folch-Vaquez C: Tetracycline lauryl sulfate, ES 3309402, 8. 2. 1966; Folch-Vaquez C: Tetracycline derivatives, NL 6609490, 9. 1. 1967).

Pri aminoglykozidových antibiotikách je tiež principiálne známy rad málo rozpustných solí. Tak bola pri gentamycíne opísaná príprava málo rozpustných solí na báze vysokých mastných kyselín a arylalkylkarboxylových kyselín, alkylsulfátov a alkylsulfonátov (Luedemann G. M., Weinstein M. J.: Gentamycin and method of production, US 3 091 572, 16. 7. 1962). Príkladom na to sú soli gentamycínu a kyseliny laurovej, kyseliny steárovej, kyseliny palmitovej, kyseliny olejovej, kyseliny fenylmaslovej, kyseliny naftalén-1-karboxylovej. Syntézy dodecylsulfátov vo vodnom, resp. vodno-metanolickom roztoku sú opísané od Jurado Solera a spol. (Jurado Soler A., Ortiz Hemandez J. A., Ciuro Bertran: Neue Gentamicinderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende antibiotisch wirksame Zusammensetzung, DE 24 46 640, 30. 9. 1974). Tieto soli sa však často ukázali ako nevýhodné, pretože predstavujú voskovité, hydrofóbne substancie, ktoré bránia galenickému použitiu. Ďalej boli soli mastných kyselín a alifatické sulfáty gentamycínu a etamycínu syntetizované z voľnej bázy, resp. z ich soli vo vode pri 50 ⁰ až 80 °C (Voege H., Stadler P., Zeilcr H. J., Samaan S., Metzger K. G.: Schwerlosliche Salze von Aminoglykosiden sowie diese enthaltende Formulierungen mit verzôgerter Wirkstoff-Freigabe, DE 32 48 328, 28. 12. 1982). Tieto soli antibiotík a mastných kyselín majú byť vhodné ako injekčné preparáty. Novší vývoj predstavujú ťažko rozpustné flavonoidfosfáty aminoglykozidov. (Wahlig H., Dingeldein E., Kirchlechner R., Orth D., Rogalski W.: Flavonoid phosphate salts of aminoglycoside antibiotics, US 4 617 293, 13. 10. 1986). Opisované sú soli monoesterov fosforečnej kyseliny od derivátov hydroxyflavánov, hydroxyflavénov, hydroxyflavanónov, hydroxyflavónov a hydroxyflavilia. Preferované pritom sú predovšetkým deriváty flavanónov a flavónov. Tieto ťažko rozpustné soli sa majú používať ako depotné preparáty. Tak sú tieto soli napríklad vnášané do kolagénového rúna (Wahlig H., Dingeldein E., Braun D.; Medicinally useful, shaped mass of collagen resorbable in the body, US 4 291 013, 22. 9. 1981). Ďalej boli týmito ťažko rozpustnými soľami gentamycínu, gentamycín-krobefatom, impregnované umelé srdcové chlopne [Cimbollek M., Nies B., Wenz R., Kreuter J.: Antibiotic-impregnated heart valve rings for treatment and Prophylaxis of bacterial endocarditis. Antimicrob. Agents Chemother. 40(6), 1432-1437 (1966)].

Vytváranie jednoduchých depotov antibiotika/antibiotík v systémoch pórov poréznych telies napustením poréznych telies vodnými roztokmi antibiotík patrí k všeobecne známym poznatkom (Reiner R., KiBing W., Dôring H., Kôster K., Heide H.: Implantierbares Pharmaka-Depot, DE 28 07 132, 20. 2. 1978). Pritom môže byť dosiahnuté oneskorované uvoľňovanie účinnej látky vo vode ľahko rozpustných antibiotík adsorpčnými alebo difúznymi pochodmi, ktoré závisia od použitého materiálu, objemu pórov a pórozite.

SK 287128 Β6

Okrem toho je tiež možné rozpustiť vo vode málo rozpustné soli antibiotík vo vhodných organických rozpúšťadlách a týmito roztokmi tvarovky napustiť. V tvarovkách tým vznikajú depoty, ktoré vykazujú oneskorované uvoľňovanie účinnej látky. Príkladom na to je Cimbollkom a Niesom opísaná metóda na rozpustenie vo vode málo rozpustnej soli gentamycínu a jej použitie na poťahovanie (Cimbollek M., Nies B.: Solvent for sparingly soluble gentamicin sált, US 5 679 646, 4. 5. 1994). Táto soľ gentamycínu na báze 3-p-metoxybenzylidén-6-hydroxy-4'-metoxyflavanón-6-fosfátu musí však byť pred potiahnutím syntetizovaná. Kurtz opisuje veľmi zaujímavý variant, pri ktorom vo vode málo rozpustné soli antibiotík sú in situ na sacej podložke vytvorené ako obväzový materiál po sebe nasledujúcim napúšťaním s roztokom zásaditej soli gentamycínu, resp. soli polymycínu a kyslej soli penicilínu, resp. cefalosporínu za vyzrážania (Kurtz L. D.: Wasserunlôsliche biocide Antibiotikasalze, DE 23 01 633, 13. 11. 1973). Penicilínové, resp. cefalosporínové zvyšky tvoria aniónový komponent solí a aminoglukozidové zvyšky komponentu katiónovú.

Tento zaujímavý koncept nebol neskôr znovu využitý a nebola tiež skúšaná jeho vhodnosť na ostatné, vo vode málo rozpustné soli aminoglykozidových antibiotík, tetracyklínových antibiotík, linkozamidových antibiotík a 4-chinolónových antibiotík. Až dosiaľ nie sú známe žiadne podobné spôsoby impregnácie na získanie antibiotických depotov v poréznych telesách s využitím aniónových zvyškov zo skupín organických sulfátov a sulfonátov.

Dosiaľ tiež nedoznali žiadnu pozornosť vlastnosti vytvárania vrstiev z vo vode málo rozpustných solí antibiotík na báze organických sulfátov a sulfonátov.

Súhrnne môže byť konštatované, že dosiaľ nie sú známe žiadne spôsoby, pri ktorých sú na povrch vzájomne prepojených mikrodutín nanášané antibiotické povlaky, ktoré tvoria vo vode málo rozpustné soli aminoglykozidových antibiotík, tetracyklínových antibiotík, linkozamidových antibiotík a 4-chinolónových antibiotík, a ktoré sú syntetizované priamo v mikrodutinách vychádzajúc z vo vode rozpustných solí antibiotík a vo vode rozpustných organických alkylsulfátov alebo alkylsulfonátov.

Podstata vy nálezu

Základom predkladaného vynálezu je úloha vyvinúť nekomplikovaný, nákladovo priaznivý výrobný spôsob na antibiotické poťahovanie telies so vzájomne prepojenými mikrodutinami. Tieto antibiotický vybavené telesá so vzájomne prepojenými mikrodutinami nachádzajú použitie ako implantáty v humánnej aj veterinárnej medicíne na ošetrovanie kostných defektov a prípadne ošetrovanie defektov mäkkých tkanív. Pritom sa usiluje o kontinuálne uvoľňovanie antibiotika z antibiotického povlaku nachádzajúceho sa na vnútornej ploche vzájomne prepojených mikrodutín počas viac dni až viac týždňov, aby mohlo byť účinne zabránené alebo aby mohla byť účinne potlačená mikrobiálna infekcia v oblasti ošetrovaného defektu kosti alebo defektu mäkkého tkaniva.

Úlohou je získať jednoduchým spôsobom, antibiotické povlaky, ktoré umožňujú uvoľňovanie antibiotika počas viacerých dní, za vyvarovania sa toxických rozpúšťadiel a pri zrieknutí sa polymémych spojív. Ďalej je snaha poskytnúť vhodný spôsob pre viacero typov antibiotík. Pritom je výhodou, keď antibiotický povlak na vnútornom povrchu telies so vzájomne prepojenými mikrodutinami dobre prichytáva a nehrozí nebezpečenstvo, že budú vzájomne prepojené mikrodutiny upchané.

Úloha je riešená význakmi nezávislých patentových nárokov. Výhodné prispôsobenia uskutočnení sú uvedené vo vedľajších nárokoch.

Základom vynálezu je prekvapujúci objav, že sa dobre prichytávajúce, antibiotické povlaky s oneskorovaným uvoľňovaním účinnej látky tvoria v mikrodutinách telies so vzájomne prepojenými mikrodutinami, keď sa najprv do mikrodutín vhodným spôsobom, napr. ponorením, striekaním alebo nakvapkaním vnesie vodný roztok 1, ktorý obsahuje najmenej jednu vo vode ľahko rozpustný komponent zo skupiny aminoglykozidových antibiotík, tetracyklínových antibiotík, linkozamidových antibiotík a 4-chinolónových antibiotík a následne, po vyparení alebo odparení vody, vodný roztok 2, ktorý obsahuje najmenej jednu vo vode rozpustný amfifilný komponent zo skupín alkylsulfátov, alkylsulfonátov, alkylarylsulfátov, dialkylarylsulfátov, alkyl-arylsulfonátov, dialkylarylsulfonátov, cykloalkylsulfátov, cykloalkylsulfonátov, alkylcykloalkylsulfátov.

Antibiotické povlaky sa tvoria tiež, keď sa ponorením, striekaním alebo nakvapkaním do mikrodutín najprv vnesie vodný roztok 2 a potom, po odstránení vody, vodný roztok 1.

Vzájomne prepojené mikrodutiny v tejto súvislosti znamenajú, že póry a tiež nepravidelne vytvorené dutiny sú spolu spojené kanálikmi a neexistujú oddelené ako v penovej hmote s uzavretými bunkami. Preferovanými materiálmi sú anorganické materiály ako porézne sklo alebo porézna keramika.

Vynálezu zodpovedá, že pri pevných telesách v systémoch so vzájomne prepojenými mikrodutinami je vo vode málo rozpustný precipitát jednej alebo viacerých antibiotických substancií zo skupín aminoglykozidových antibiotík, tetracyklínových antibiotík, linkozamidových antibiotík, 4-chinolónových antibiotík a chlórhexidínov syntetizovaný recipročnou výmenou soli medzi najmenej jednou, vo vode rozpustnou soľou zo skupiny aminoglykozidových antibiotík, tetracyklínových antibiotík, linkozamidových antibiotík, 4-chinolónových antibiotík a chlórhexidínov a najmenej jednou rozpustnou soľou zo skupiny alkylsulfátov, alkylsulfonátov, alkylarylsulfátov, dialkylarylsulfátov aíkylarylsulfonátov, dialkylarylsulfonátov, cykloalkylsulfátov, cykloalkylsulfonátov, alkylcykloalkylsulfátov a tvorí antibiotické povlaky. V mikrodutinách vzniknuté antibiotické povlaky vykazujú vo vodnom prostredí oneskorované uvoľňovanie účinnej látky počas viacerých dní až týždňov. Predovšetkým precipitáty alkylsulfátov a alkylsulfonátov antibiotík vypadávajú z vodného roztoku pri ich syntéze vločkovito ako voskovité, nekryštalické substancie, ktoré pri sušení ukazujú určitý priebeh a usadzujú sa na povrchoch. Prekvapivým spôsobom sa dobre prichytávajú na povrchoch zo skla, keramiky a plastických hmôt.

Zmyslu vynálezu tiež zodpovedá použitie alkylsulfátov, alkylsulfonátov, alkylarylsulfátov, dialkylarylsulfátov aíkylarylsulfonátov, dialkylarylsulfonátov, cykloalkylsulfátov, cykloalkylsulfonátov a alkylcykloalkylsulfátov v kyslej forme namiesto formy soli.

Zvláštnu výhodu spôsobu podľa vynálezu je treba vidieť v tom, že vo vode málo rozpustné antibiotické precipitáty vznikajú vo vzájomne prepojených mikrodutinách až za podmienok in situ a nemusia byť syntetizované vopred. Postupom sa dá realizovať čo do nákladov veľmi priaznivé, jednoduché poťahovanie vnútorných plôch poréznych telies rôzneho látkového zloženia antibiotikami. Vo vode málo rozpustné precipitáty sa prichytávajú na povrchu pórov a sú v mikrodutinách mechanicky chránené. Tým je možné sa vzdať dodatočných polymérnych spojív pre mechanickú stabilizáciu povlaku. Takto, po rozpustení sa vo vode málo rozpustných precipitátov, nezostávajú v mikrodutinách žiadne nežiaduce pomocne látky. Spôsob je zvlášť vhodný tiež na vytvorenie antibiotických povlakov v mikroporéznych pórovitých systémoch.

Ako antibiotický komponent má vo vodnom roztoku 1 podľa vynálezu zo skupiny amidoglykozidových antibiotík prednosť alomycín, amicetín, amikacín, apramycín, bekanamycín, betamicín, butirozín, destomycín, dibekacín, dihyd-rostreptomycín, flambamycín, fortimycín A, fortimycín B, framycetín, gentamycín, hikizimycín, homomycín, hybrimycín, hygromycín B, kanamycín, kasuhamycín, lividomycín, minozaminoycín, neomycin, netilmicin, paromomycin, parvulomycín, puromycín A, ribostamycín, rimocidín, ristozamín, ristomycín, sagamycín, sizomicín, sorbistín, spektinomycín, streptomycín, tobramycin, tunikamycin, verdamycin.

Zo skupiny linkozamidových antibiotík má ako antibiotický komponent vo vodnom roztoku 1 prednosť klindamycín a linkomycín.

Tetracyklín, chlórtetracyklín, oxytetracyklín, demetylchlórtetracyklín, metacyklín, doxycyklín, rolitetracyklín a minocyklín sú ako antibiotický komponent vo vodnom roztoku 1 preferovaný zo skupiny tetracyklínových antibiotík.

Zo skupiny 4-chinolónových antibiotík sú ako antibiotický komponent vo vodnom roztoku 1 preferovaný ciprofloxacin, moxifloxacín a enfloxacín.

Zo skupiny chlórhexidínov sú ako antibiotický komponent vo vodnom roztoku 1 preferovaný chlórhexidín-dichlorid, chlórhexidín-diacetát a chlórhexidin-diglukonát.

Vo vodnom roztoku 1 sa preferuje 0,1 až 60 hmotnostných percent vo vode ľahko rozpustné antibiotické komponenty zo skupín aminoglykozidových antibiotík, linkozamidových antibiotík, tetracyklínových antibiotík, 4-chinolónových antibiotík a chlórhexidínov.

Vo vodnom roztoku 2 je preferovaných 0,1 až 60 hmotnostných percent vo vode rozpustného amfifílného komponentu zo skupín alkylsulfátov, alkylsulfonátov, alkylarylsulfátov, dialkylarylsulfátov, alkylarylsulfonátov, dialkylarylsulfonátov, cykloalkylsulfátov, cykloalkylsulfonátov a alkylcykloalkylsulfátov.

Pomer látkových množstiev vo vode ľahko rozpustného antibiotického komponentu vodného roztoku 1 k látkovému množstvu vo vode rozpustného amfifílného komponentu vodného roztoku 2 je vhodne 1 : 1 až 6 : 1.

Vo vodnom roztoku 1 je antibiotický komponent výhodne v protonizovanej forme v soli, pričom ako protiióny sú preferované chloridové ióny, bromidové ióny, hydrogensiranové ióny, síranové ióny, dihydrogenfosforečnanové ióny, hydrogenfosforečnanové ióny, fosforečnanové ióny, acetátové ióny, sukcinátové ióny a laktátové ióny.

Na vnesenie vodných roztokov 1 a 2 sa výhodne využíva kapilárne pôsobenie, t. j. môže napríklad prebiehať úplným alebo čiastočným ponorením, striekaním, nakvapkaním alebo nalievaním.

V prípade gentamycínu sa vhodne deje najprv vnesenie vodného roztoku na príklad gentamycin-sulfátu do mikrodutín ponorením, alebo striekaním, alebo nakvapkaním, potom nasleduje sušenie na odstránenie vody z pórov, nasledované vnesením vodného roztoku dodecylsulfátu sodného a/alebo vodného roztoku dodecylsulfonátu sodného ponorením, alebo striekaním, alebo nakvapkaním.

V prípade ciprofloxacínu dochádza najprv k vneseniu vodného roztoku ciprofloxacin-hydrochloridu do pórov ponorením, alebo striekaním, alebo nakvapkaním, na to k nasledujúcemu sušeniu na odstránenie vody z pórov a potom nasledujúcemu vneseniu vodného roztoku dodecylbenzylsulfonátu sodného ponorením, alebo striekaním, alebo nakvapkaním.

V prípade tetracyklínov sa postupuje výhodne napríklad tak, že prebehne vnesenie vodného roztoku tetracyklínhydrochloridu a/alebo chlórtetracyklinhydrochloridu, a/alebo minocyklínhydrochloridu, a/alebo doxycyklínhydrochloridu do pórov ponorením, alebo striekaním, alebo nakvapkaním, na to nasleduje sušenie na odstránenie vody z pórov a potom nasleduje vnesenie vodného roztoku dodecylsulfátu sodného a/alebo vodného roztoku dodecylsulfonátu sodného ponorením, alebo striekaním, alebo nakvapkaním.

Účelne sa postupuje tak, že po vnesení prvého roztoku sa v podstate úplne odstráni voda. To sa môže stáť napríklad sušením v prúde plynu, aplikáciou vákua alebo tiež s využitím tepla. Je možné sušiť aj vymrazovaním a pri citlivých antibiotický účinných látkach môže byť predpisované. Spôsobom sušenia (teplota a voľba tlaku) môže byť ovplyvnená povaha antibiotického povlaku.

Spôsob sušenia môže byť prispôsobený vlákna obsahujúcim telesám s navzájom prepojenými mikrodutinami, ako sú rúna, plsti alebo tkaniny.

Po vnesení prvého vodného roztoku do pórov môže byť voda čiastočne alebo úplne odstránená za normálneho tlaku alebo vo vákuu, pri teplotách -20 °C až 120 °C.

Po vytvorení vo vode málo rozpustných precipitátov môžu byť tvarovky sušené za normálneho tlaku alebo vo vákuu, pri teplotách -20 °C až 120 °C. Pod vákuom sa rozumie bežný podtlak, ktorý sa na odstraňovanie vody obvykle používa.

Ako zvlášť výhodné, vo vode rozpustné amfifílné komponenty vodného roztoku 2 sa ukázali dodecylsulfát sodný, dodecylsulfonát sodný, tetradecylsulfát sodný, hexadecylsulfonát sodný, hexadecylsulfát sodný, dodecylsulfonát sodný, oktadecylsulfát sodný, oktadecylsulfonát sodný a dodecylbenzylsulfonát sodný.

Telesá so vzájomne prepojenými mikrodutinami môžu byť vystavené z anorganických, organických, resp. polymémych organických materiálov, alebo prestavujú anorganicko-organické kompozity.

V prvom prípade pozostávajú výhodne z hydroxyapatitu, trikalcium-fosfátu, uhličitanu vápenatého, síranu vápenatého, resorbovateľného skla, resorbovateľnej sklokeramiky alebo zo zmesi týchto materiálov.

V druhom prípade sú vystavené napr. z polymérov, buď na báze L-mliečnej kyseliny a/alebo D-mliečnej kyseliny, a/alebo kyseliny glykolovej, a/alebo kyseliny 2-hydroxyetyl-oxymaslovej. Takéto polyméme systémy je možné získať napríklad pod obchodným názvom Resomer® vo firme Boehringer.

Telesa so vzájomne prepojenými mikrodutinami môžu byť zložené z kovu alebo kovových zliatin, predovšetkým titánu, titánových zliatin a ušľachtilej oceli. Medzi kovovými telesami so vzájomne prepojenými mikrodutinami sa rozumejú predovšetkým také kovové telesa, ktorá na svojom povrchu vykazujú mikrodutiny, ktoré sú navzájom spojené a k tomu sa počítajú aj kovové telesa, ktorých povrch bol opieskovanim tak zdrsnený, že na kovovom povrchu vykazujú otvorené, spolu spojené dutiny.

Podľa vynálezu je ďalej možné, že telesá so systémom vzájomne prepojených mikrodutín majú formu rún, plstí, tkanín a pletenín.

Okrem toho je podľa vynálezu možné, že antibiotické povlaky nevyplňujú objemy vzájomne prepojených mikrodutín úplne.

Na zvýšenie rozpustnosti môže byť výhodné pridávať k vodnému roztoku 1 alebo 2 ako kosolvent organické, s vodou miešateľné rozpúšťadla, ako metanol, etanol, izopropylalkohol, Ν,Ν-dimetylformamid a/alebo dimetylsulfoxid.

V zmysle vynálezu je, že antibiotický potiahnuté telesá so vzájomne prepojenými pórmi sú používané ako implantáty.

V zmysle vynálezu je tiež, že do telies so systémom vzájomne prepojených mikrodutín je vnesený roztok 2 a po odstránení vody takto spracované telesa so systémom vzájomne prepojených mikrodutín sa použijú ako materiál pre implantáty, do ktorých je roztok 1 vnesený až bezprostredne pred implantáciou. Podľa predtým uskutočneného antibiogramu je takto možné vopred zvoliť antibiotický povlak s najvhodnejším antibiotikom pre práve sa vyskytujúce mikroorganizmy.

Práve tak je v zmysle vynálezu, že do telies so systémom vzájomne prepojených mikrodutín je vnesený roztok 2, ktorý obsahuje amfifilný komponent zo skupín trialkylamóniových solí, dialkylamóniových solí, dialkylarylamóniových solí, alkylarylamóniových solí, diarylamóniových solí a triarylamóniových solí a po odstránení vody takto spracované telesá so systémom vzájomne prepojených mikrodutín sú použité ako implantáty, do ktorých je vodný roztok kyslého antibiotika, ktorý obsahuje karboxylové alebo sulfátové skupiny, vnesený až bezprostredne pred implantáciou.

Nasledujúce príklady 1 až 8 slúžia na objasnenie vynálezu bez toho, aby ho obmedzovali.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Ako tvarovky so systémom vzájomne prepojených pórov bola v príkladoch 1 až 8 použité resorbovateľné fosfátové skla vo forme kvádrov s rozmermi 20 x 20 x 10 mm. Mali 65 objemových percent celkovej porozity· Všeobecný postup prípravy pre príklady 1 až 5:

až 100 mg gentamycín-sulfátu bolo rozpustených v 1 g dvakrát destilovanej vody (roztok 1). Oddelene bolo do roztoku uvedených 50 až 100 mg dodecylsulfátu sodného (roztok 2). Do pórov fosfátových skiel vo forme kvádrov boli najskôr nakvapkané pred tým pripravené roztoky gentamycín-sulfátu. Roztoky gentamycín-sulfátu vzorkové tvarovky nasali. Potom bola voda nachádzajúca sa v póroch odstránená sušením nad chloridom vápenatým. Potom boli do pórov vysušených fosfátových skiel nakvapkané pripravené vodné roztoky dodecylsulfátu sodného. Vysušenie vzorkových tvaroviek do konštantnej hmotnosti prebehlo tiež nad bezvodým chloridom vápenatým.

Zloženie roztoku 1 a roztoku 2 a navážky nepotiahnutých a potiahnutých vzorkových tvaroviek z príkladov 1 až 5

Príklad č.	Zloženie roztoku 1	Zloženie roztoku 2	Hmotnosť vzorkovej tvarovky pred potiahnutím [mg]	Hmotnosť vzorkovej tvarovky po potiahnutí [mg]	Hmotnosť povlaku [mg]
1	50 mg GS 1000 mg H₂O	50 mg SDS 1000 mg H₂O	3643	3734	91
2	50 mg GS 1000 mg H₂O	100 mg SDS 1000 mg H₂O	4186	4323	137
3	50 mg GS 1000 mg H₂O	150 mg SDS 1000 mg H₂O	3244	3430	186
4	100 mg GS 1000 mg H₂O	100 mg SDS 1000 mg H₂O	3384	3581	197
5	100 mg GS 1000 mg H₂O	200 mg SDS 1000 mg H₂O	3335	3615	280

GS: Gentamycín-sulfát (AK = 628)

SDS: Dodecylsulfát sodný

Uvoľňovanie antibiotík zo vzorkových tvaroviek v príkladoch 1 až 5:

Tvarovky pripravené v príkladoch 1 až 5 boli teraz vložené do 20 ml fyziologického roztoku kuchynskej soli a v ňom boli pri 37 °C počas 28 dní uložené. Odber vzoriek bol vykonávaný po 1,2,3, 6, 9, 13, 15,21 a 28 dni doby uloženia. Po každom odobraní vzorky bolo médium na uvoľnenie úplne nahradené médiom čerstvým. Stanovenie hodnôt antibiotík bolo uskutočnené agarovým difúznym testom s použitím Bacillus subtilis ATCC 6633 ako testovacieho zárodku. Výsledky sú uvedené v tabuľke 2 a zreteľne ukazujú, že potiahuté vzorkové tvarovky kontinuálne uvoľňujú gentamycín počas 28 dní. Po 28 dňoch boli pokusy prerušené. Potiahnuté tvarovky predstavujú tak depotné formy gentamycínu, ktoré zodpovedajú úlohe vynálezu a odovzdávajú gentamycín do okolitého vodného prostredia počas štyroch týždňov.

Výsledky mikrobiálneho stanovenia uvoľňovania gentamycínu z potiahnutých vzorkových tvaroviek z príkladu 1 až 5 v závislosti od uloženia vzorkových tvaroviek vo fyziologickom roztoku kuchynskej soli pri 37 °C

Uvoľňovanie gentamycínu (kumulované, ako gentamycín-sulfát AK =628) [mg]
Príklad č.	Doba uvoľňovania [d]
	1	2	3	6	9	13	15	21	28
1	8,8	10,5	12,1	13,8	15,2	16,4	17,5	18,6	19,4
2	1,2	1,5	1,8	2,1	2,4	3,0	3,8	4,7	5,5
3	1,2	1,4	1,6	1,8	2,0	2,2	2,5	2,7	3,1
4	27,5	30,4	32,8	35,3	36,8	38,2	39,2	40,4	41,4
5	3,0	3,2	3,6	3,8	4,0	4,2	5,0	5,3	5,7

Všeobecný postup prípravy pre príklady 6 až 8:

SK 287128 Β6

Postup je analogický tomu, ktorý bol použitý v príkladoch 1 až 5. Len tu teraz, boli pred nakvapkaním na vzorkové tvarovky roztoky 2 zahriate na 80 °C až 90 °C. Vyšetrenie uvoľňovania gentamycínu zo vzorkových tvaroviek bolo uskutočnené rovnakým spôsobom ako pri príkladoch 1 až 5.

Zloženie roztoku 1 a roztoku 2 a navážky nepotiahnutých a potiahnutých vzorkových tvaroviek z príkladov 6 až 8

Príklad č.	Zloženie roztoku 1	Zloženie roztoku 2	Hmotnosť vzorkovej tvarovky pred potiahnutím [mg]	Hmotnosť vzorkovej tvarovky po potiahnutí [mg]	Hmotnosť povlaku [mg]
6	50 mg GS 1000 mg Η₂Ο	50 mg NDS 1000 mg H₂O	3945	4041	96
7	100 mg GS 1000 mg H₂O	100 mg NDS 1000 mg H₂O	4249	4447	198
8	50 mg GS 1000 mg H₂O	150 mg NDS 1000 mg H₂O	3378	3575	197

GS: Gentamycín-sulfát (AK = 628)

NDS: Dodecylsulfonát sodný

Uvoľňovanie antibiotík zo vzorkových tvaroviek v príkladoch 6 až 8:

Uvoľňovanie antobiotík bolo uskutočnené rovnakým spôsobom ako v príkladoch 1 až 5 a stanovenie hodnôt gentamycínu bolo uskutočnené analogickým spôsobom s použitím Bacillus subtilis ATCC 6633 ako testovacieho zárodku. Výsledky pokusov o uvoľňovania sú uvedené v tabuľke 4. Z týchto výsledkov je zrejmé, že vzorkové tvarovky, potiahnuté vodným roztokom gentamycín-sulfátu a vodným roztokom dodecylsulfonátu sodného, ukázali tiež oneskorované uvoľňovanie gentamycínu počas 28 dní. Po 28 dňoch boli pokusy o uvoľňovanie prerušené. Porovnanie hmotnosti gentamycín-sulfátu nasadeného na antibiotické potiahnutie s hmotnosťou gentamycínu uvoľneného ukazuje, že sa po 28 dňoch v povlaku nachádza nie nepodstatný podiel gentamycínu. Príklad č. 8 ukazuje zreteľne, že vysokým podielom dodecylsulfonátu v povlaku môže byť v prvom dni zreteľne znížené uvoľňovanie gentamycínu.

Výsledky mikrobiálneho stanovenia uvoľňovania gentamycínu z potiahnutých vzorkových tvaroviek z príkladu 6 až 8 v závislosti od uloženia vzorkových tvaroviek vo fyziologickom roztoku kuchynskej soli pri 37 °C

Uvoľňovanie gentamycínu (kumulované, ako gentamycín-sulfát AK =628)
	[mg]
Príklad č.	Doba uvoľňovania [d]
	1	2	3	6	9	13	15	21	28
6	16,9	20,8	23,4	24,9	26,4	27,6	28,2	29,5	31,0
7	19,1	24,4	29,5	33,7	35,8	37,9	39,9	42,1	43,5
8	2,7	4,4	5,2	5,7	6,2	6,6	7,0	7,6	8,2

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob antibiotického poťahovania telies so vzájomne prepojenými mikrodutinami, vyznačujúci sa t ý m , že sa do mikrodutín vnesie vodný roztok 1, ktorý obsahuje najmenej jeden vo vode ľahko rozpustný komponent zo skupín aminoglykozidových antibiotík, tetracyklínových antibiotík, linkozamidových antibiotík, 4-chinolónových antibiotík a chlórhexidínov, a vodný roztok 2, ktorý obsahuje najmenej jeden vo vode rozpustný amfifilný komponent zo skupín alkylsulfátov, alkylsulfonátov, alkylarylsulfátov, dialkylarylsulfátov, alkylarylsulfonátov, dialkylarylsulfonátov, cykloalkylsulfátov, cykloalkylsulfonátov, alkylcykloalkylsulfátov, pričom medzi vnesením roztokov 1 a 2 sa v podstate odstráni voda, pričom sa z komponentov roztokov 1 a 2 v mikrodutinách vytvorí povlak, ktorý pozostáva z precipitátu málo rozpustného vo vode.

t ý m , že do mikrodutín sa najprv vnesie vodný t ý m , že do mikrodutín sa najprv vnesie vodný t ý m , že v roztoku 1 je použitá najmenej jedna
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa roztok 1 a následne, po odstránení vody, vodný roztok 2.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa roztok 2 a následne, po odstránení vody, vodný roztok 1.
4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa antibiotická substancia zo skupiny, ktorú tvorí alomycín, amicetín, amikacin, apramycín, bekanamycín, betamycín, butirozín, destomycín, dibekacín, dihydrostreptomycín, flambamycín, fortimycín A, fortimycín B, framycetín, gentamicín, hikizimycín, homo mycín, hybrimycín, hygromycín B, kanamycín, kasuhamycin, lividomycín, minozaminoycín, neomycin, netilmicin, paromomycin, parvulomycín, puromycín A, ribostamycín, rimocidín, ristozamín, ristomycín, sagamycín, sisomicín, sorbistín, spektinomycín, streptomycín, tobramycin, tunikamycín, verdamycín, klindamycín a linkomycín, tetracyklín, chlórtetracyklín, oxytetracyklín, dimetylchlórtetracyklín, metacyklín, doxycyklín, rolitetracyklín, minocyklín, ciprofloxacin, enfloxacín, moxifloxacín, chlórhexidín-dichlorid, chlórhexidíndiacetát a chlórhexidín-diglukonát.
5. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že vo vode ľahko rozpustný antibiotický komponent je vo vodnom roztoku 1 obsiahnutý od 0,1 do 60 hmotnostných percent.
6. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že vo vode rozpustný amfifilný komponent je vo vodnom roztoku 2 obsiahnutý od 0,1 do 60 hmotnostných percent.
7. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že pomer látkového množstva vo vode ľahko rozpustného komponentu vodného roztoku 1 k látkovému množstvu vo vode rozpustného amfifilného komponentu vodného roztoku 2 je od 1 : 1 do 6 : 1.
8. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že antibiotický komponent je vo vodnom roztoku 1 protonizovaný vo forme soli.
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že ako protiióny sa použijú chloridové ióny, bromidové ióny, hydrogensíranové ióny, síranové ióny, dihydrogenfosforečnanové ióny, hydrogenfosforečnanové ióny, fosforečnanové ióny, acetátové ióny, sukcinátové ióny a laktátové ióny.
10. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že roztoky 1 a/alebo 2 sa do mikrodutín vnášajú ponorením, striekaním alebo nakvapkaním.
11. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že sa vnesenie vodného roztoku gentamycín-sulfátu do systému pórov uskutočňuje ponorením, alebo striekaním, alebo nakvapkaním, potom nasledujúcim sušením na odstránenie vody z mikrodutín a nasledujúcim vnesením vodného roztoku dodecylsulfátu sodného a/alebo vodného roztoku dodecylsulfonátu sodného ponorením, alebo striekaním, alebo nakvapkaním, alebo že sa uskutočňuje vnesenie vodného roztoku ciprofloxacín-hydrochloridu do mikrodutín ponorením, alebo striekaním, alebo nakvapkaním, na to nasledujúcim sušením na odstránenie vody z mikrodutín a potom nasledujúcim vnesením vodného roztoku dodecylbenzylsulfonátu sodného ponorením, alebo striekaním, alebo nakvapkaním, alebo že sa uskutočňuje vnesenie vodného roztoku tetracyklínhydrochloridu a/alebo chlórtetracyklín-hydrochloridu a/alebo minocyklin-hydrochloridu a/alebo doxycyklínhydrochloridu do mikrodutín ponorením, alebo striekaním, alebo nakvapkaním, na to nasledujúcim sušením na odstránenie vody z mikrodutín a potom nasledujúcim vnesením vodného roztoku dodecylsulfátu sodného a/alebo vodného roztoku dodecylsulfonátu sodného ponorením, alebo striekaním, alebo nakvapkaním.
12. Spôsob podľa niektorého z nárokov lažll,vyznačujúci sa tým, že po vnesení prvého vodného roztoku do mikrodutín sa voda čiastočne alebo úplne odstráni sušením za normálneho tlaku alebo vo vákuu pri teplotách -20 °C až 120 °C.
13. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 12, vyznačujúci sa tým, že po vytvorení vo vode málo rozpustného precipitátu sa tvarovky sušia za normálneho tlaku alebo vo vákuu pri teplotách -20 °C až 120 °C.
14. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 13, vyznačujúci sa tým, že ako vo vode rozpustný amfifilný komponent vodného roztoku 2 sa použije najmenej jedna látka zo skupiny, ktorú tvorí dodecylsulfát sodný, dodecylsulfonát sodný, tetradecylsulfát sodný, hexadecylsulfát sodný, hexadecylsulfonát sodný, dodecylsulfonát sodný, oktadecylsulfát sodný, oktadecylsulfonát sodný a dodecylbenzylsulfonát sodný.
15. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 14, vyznačujúci sa tým, že mikrodutiny sú póry-
16. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 15, vyznačujúci sa tým, že telesá so systémom navzájom prepojených mikrodutín sa skladajú z hydroxyapatitu, trikalcium fosfátu, uhličitanu vápenatého, síranu vápenatého, resorbovateľného skla a resorbovateľnej sklokeramiky.
17. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 15, vyznačujúci sa tým,žc telesá s navzájom prepojenými mikrodutinami sa skladajú z polymérov, ktorých základom je kyselina L-mliečna a/alebo kyselina D-mliečna, a/alebo kyselina glykólová, a/alebo kyselina 2-hydroxyetyloxyoctová.
18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že telesá s navzájom prepojenými pórmi sú vo forme huby, telies z penových hmôt, rún, plstí, tkanín alebo pleteniu.
19. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 15,vyznačujúci sa tým, že telesá sú z titánu, titánových zliatin alebo ušľachtilej ocele.
20. Spôsob podľa niektorého z nárokov laž 19, vyznačujúci sa tým, že antibiotický povlak podľa vynálezu nevyplňuje objemy vzájomne prepojených mikrodutín úplne.
21. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 20, vyznačujúci sa tým, že ako ko-rozpúšťadlá je k vodnému roztoku 1 a/alebo vodnému roztoku 2 pridávaný metanol, etanol, izopropylalkohol, N,Ndimetylformamid a/alebo dimetylsulfoxid.
22. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 21, vyznačujúci sa tým, že antibiotický potiahnuté telesa so vzájomne prepojenými mikrodutinami sú používané ako implantáty.
23. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 22, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že do telies so systémom vzájomne prepojených mikrodutín sa vnesie roztok 2 a po odstránení vody sa takto spracované telesá so systémom vzájomne prepojených mikrodutín používajú ako materiál na implantáty, do ktorých sa vnesie roztok 1 až bezprostredne pred implantáciou.