ES2301595T3 - Procedimiento para el recubrimiento antibiotico de cuerpos con microespacios huecos interconectantes, asi como cuerpos huecos asi recubiertos y su uso. - Google Patents
Procedimiento para el recubrimiento antibiotico de cuerpos con microespacios huecos interconectantes, asi como cuerpos huecos asi recubiertos y su uso. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para el recubrimiento antibiótico de cuerpos con microespacios huecos interconectantes, caracterizado porque en los microespacios huecos se introduce una solución acuosa 1, que contiene al menos un componente antibiótico fácilmente soluble en agua del grupo de los antibióticos aminoglucosídicos, de los antibióticos tetraciclínicos, de los antibióticos lincosamídicos, de los antibióticos 4-quinolónicos y de las clorohexidinas, y una solución acuosa 2 que contiene al menos un componente anfífilo soluble en agua, de los grupos de los alquilsulfatos, de los alquilsulfonatos, de los alquilarilsulfatos, dialquilarilsulfatos, alquilarilsulfonatos, dialquilarilsulfonatos, de los cicloalquilsulfatos, de los cicloalquilsulfonatos, de los alquilcicloalquilsulfatos, separándose esencialmente el agua entre la introducción de las soluciones 1 y 2, y formándose en los microespacios huecos un recubrimiento a partir de los componentes de las soluciones 1 y 2, el cual se compone de un precipitado poco soluble en agua.
Description
Procedimiento para el recubrimiento antibiótico
de cuerpos con miroespacios huecos interconectantes, así como
cuerpos huecos así recubiertos y su uso.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para el recubrimiento antibiótico de cuerpos con
microespacios huecos interconectantes por tratamiento con un
sistema de 2 componentes.
En la medicina humana y veterinaria se presentan
con relativa frecuencia defectos óseos y son provocados
especialmente por fístulas óseas, fracturas conminutas y tumores.
En el caso de fracturas conminutas abiertas, adicionalmente se
observan numerosas veces infecciones del tejido óseo. El tratamiento
de defectos óseos puede tener lugar por rellenado con los implantes
adecuados. En los últimos años han encontrado interés especialmente
los implantes porosos que, en virtud de su composición química y su
estructura porosa, presentan un efecto osteoconductor y favorecen
la infiltración del tejido óseo circundante. El tratamiento de los
defectos óseos es problemática siempre que adicionalmente se
presenten infecciones microbianas del tejido óseo. Las infecciones
del tejido óseo se pueden combatir por administración sistémica o
local de adecuados antibióticos. La administración sistémica de
antibióticos es problemática debido a la toxicidad, a veces no
despreciable, de los antibióticos Por el contrario, la
administración local directa al o en el tejido infectado ofrece la
ventaja de que se pueden alcanzar altas concentraciones locales de
antibióticos evitando perjudiciales concentraciones de antibióticos
en el resto del organismo. Por estas altas concentraciones locales
de antibióticos en el lugar de la infección bacteriana es posible
una destrucción casi completa de los microorganismos, de modo que
las infecciones bacterianas se tratan de manera muy eficaz. Es
particularmente ventajoso que en el lugar de las infecciones
bacterianas se mantenga una concentración eficaz de antibiótico
durante un espacio de tiempo de varios días a semanas, para que el
antibiótico pueda penetrar lo más profundamente posible en el tejido
infectado y, por ello, se destruyan también gérmenes de difícil
acceso. Con igual frecuencia se encuentran en la medicina humana y
veterinaria defectos en partes blandas con infecciones bacterianas.
Por lo tanto, para el tratamiento de estas infecciones es también
interesante el tratamiento local con antibióticos.
Hasta ahora, las sales difícilmente solubles de
los antibióticos aminoglucosídicos, de los antibióticos
tetraciclínicos y de los antibióticos lincosamídicos se les
prestaba relativamente escasa atención para la obtención de
preparados retardados y de implantes antibióticamente eficaces.
Desde hace decenas de años, la síntesis de sales difícilmente
solubles o, respectivamente, quelatos de los antibióticos de tipo
tetraciclina forman parte general del estado general de los
conocimientos. Así, Folch Vázquez describe la preparación de
dodecilsulfato de tetraciclina por reacción de hidrocloruro de
tetraciclina con dodecilsulfato de sodio en agua (C.
Folch-Vázquez: Tetracycline lauryl sulfate.
08.02.1966, ES 3309402; C. Folch-Vazquez:
Tetracycline derivatives. 09.01.1967, NL 6609490).
En el documento US 4,879,135 se ponen en
contacto superficies, por ejemplo superficies de materiales
sintéticos o superficies metálicas, con soluciones de tensioactivos
aniónicos, por lo cual las moléculas tensioactivas se fijan a las
superficies. Los tensioactivos restantes que no se han fijado,
eventualmente se separan después por lavado. En una segunda etapa,
las superficies así tratadas se ponen en contacto con un reactivo
antitrombogénico o con un antibiótico catiónico.
En principio, en el caso de los antibióticos
aminoglucosídicos se conocen igualmente una serie de sales con
escasa solubilidad. Así, en el caso de la gentamicina se describió
la obtención de sales escasamente solubles en base a ácidos grasos
superiores, ácidos arilalquilcarboxílicos, alquilsulfatos y
alquilsulfonatos (G. M. Luedemann, M. J. Weinstein: Gentamycin and
method of production. 16.07.1962, US 3,091,572). Ejemplos de ello
son sales de gentamicina del ácido láurico, del ácido esteárico, del
ácido palmítico, del ácido oleico, del ácido fenilbutírico, del
ácido naftalen-1-carboxílico. La
síntesis de los dodecilsulfatos de gentamicina en solución acuosa
o, respectivamente acuoso-metanólica fueron
descritas por Jurado Soler et al. (A. Jurado Soler, J. A. Ortiz
Hernández, C. Ciuro Bertran: Neue Gentamicinderivate, Verfahren zur
Herstellung derselben und diese enthaltende antibiotisch wirksame
Zusammensetzung. 30.09.1974, DE 24 46 640). Sin embargo, estas sales
resultan muchas veces desventajosas, puesto que representan
sustancias de tipo cera, hidrófugas, que impiden una utilización
galénica. Además de esto, se sintetizaron sales de ácidos grasos y
sulfatos alifáticos de gentamicina y de etamicina a partir de la
base libre o, respectivamente, de sus sales en agua a
50-80ºC (H. Voege, P. Stadler, H. J. Zeiler, S.
Samaan, K. G. Metzger: Schwerlösliche Salze von Aminoglycosiden
sowie diese enthaltende Formulierungen mit verzögerter
Wirkstoff-Freigabe. 28.12.1982, DE 32 48 328). Estas
sales de ácido graso-antibióticos deben ser
adecuados en forma de preparados para inyección. Un descubrimiento
más reciente lo representan los fosfatos de aminoglucósidos
flavonoides difícilmente solubles (H. Wahling, E. Dingeldein, R.
Kirchlechner, D. Orth, W. Rogalski: Flavonoid phosphate salts of
aminoglycoside antibiotics. 13.10.1986, US 4,617,293). Se describen
las sales de los monoésteres de ácido fosfórico de derivados de los
hidroxiflavanos, hidroxiflavenos, hidroxiflavanonas, hidroxiflavonas
e hidroxiflavilio. Particularmente preferidos son en este caso los
derivados de las flavanonas y de las flavonas. Estas sales
difícilmente solubles se deben poder utilizar como preparados
retardados. Así, por ejemplo, estos preparados se incorporan en
velos de colágeno (H. Wahling, E. Dingeldein, D. Braun: Medicinally
useful, shaped mass of collagen resorbable in the body. 22.09,1981,
US 4,291,013). Además, también se impregnaron válvulas cardíacas
artificiales con estas sales de gentamicina difícilmente solubles,
gentamicin Crobefat (M. Cimbollek, B. Nies, R. Wenz, J. Kreuter:
Antibiotic-impregnated heart valve sewing rings for
treatment and prophylaxis of bacterial endocarditis. Antimicrob.
Agents Chemother. 40(6)(1966)
1432-1437).
La creación de sencillas formas retardadas de
antibiótico/antibióticos en los sistemas porosos de cuerpos porosos
por impregnación de cuerpos porosos con soluciones acuosas de
antibióticos es generalmente conocida (R. Reiner, W. Kissing, H.
Döring, K. Köster, H. Heide: Implantierbares
Pharmaka-Depot. 20.02.1978, DE 28 07 132). En este
caso, se puede conseguir una liberación retardada de principio
activo del principio activo soluble en agua por procesos de
adsorción y/o de difusión, los cuales dependen del material
utilizado, del volumen de los poros y de la porosidad.
Junto a ello, también es posible disolver en
disolventes orgánicos adecuados las sales de antibióticos
difícilmente solubles en agua e impregnar con estas soluciones los
cuerpos de moldeo. De este modo se forman principios activos
retardados en los cuerpos de moldeo, los cuales muestran una
liberación retardada del principio activo. Un ejemplo para ello es
el método descrito por Cimbollek y Nies para la disolución de una
sal de gentamicina poco soluble en agua y su utilización para el
recubrimiento (M. Cimbollek, B. Nies: Solvent for a sparinly
soluble gentamicin salt. 04.05.1994, US 5,679,646). Sin embargo,
esta sal de gentamicina en base de
3-p-metoxibenciliden-6-hidroxi-4'-metoxiflavanona-6-fosfato
tiene que ser sintetizada antes del recubrimiento. Por Kurtz se
describe una variante muy interesante, en la que sales de
antibióticos poco solubles en agua se forman in situ por
precipitación sobre un basamento absorbente, tal como material para
vendajes, por impregnación sucesiva con una solución de una sal de
gentamicina o de una sal de polimicina, de carácter básico, y de
una sal de penicilina o cefalosporina, de carácter ácido (L. D.
Kurtz: Wasserunlösliche biocide Antibiotikasalze. 13.11.1973, DE 23
01 633). Los restos de penicilina o cefalosporina forman el
componente aniónico de las sales, y los restos catiónicos del
aminoglucósido, los componentes catiónicos.
Este interesante concepto no se volvió a
considerar posteriormente ni tampoco se examinó en relación a su
adecuación para otras sales de antibióticos aminoglucosídicos, de
los antibióticos tetraciclínicos, de los antibióticos
lincosamídicos y de los antibióticos 4-quinolónicos,
poco solubles en agua. Hasta ahora no se conocen procedimientos de
impregnación parecidos para la creación de formas retardadas de
antibióticos en cuerpos porosos aprovechando los restos aniónicos
de los grupos de los sulfatos y sulfonatos orgánicos.
Igualmente, las propiedades de formación de
capas de las sales de antibióticos poco solubles en agua, en base
de sulfatos y sulfonatos orgánicos, tampoco merecieron consideración
alguna hasta el momento.
Resumiendo, se puede comprobar que hasta ahora
no se conocen procedimientos algunos en los cuales recubrimientos
antibióticos se depositen sobre la superficie de sistemas de poros
interconectantes, que estén constituidos por sales poco solubles de
los antibióticos aminoglucosídicos, de los antibióticos
tetraciclínicos, de los antibióticos lincosamídicos y de los
antibióticos 4-quinolónicos, y que se sinteticen
directamente en los microespacios huecos partiendo de sales de
antibióticos solubles en agua y sulfatos o sulfonatos orgánicos
solubles en agua.
La presente invención se fundamenta en la misión
de desarrollar un procedimiento no complicado y económico para el
recubrimiento antibiótico de cuerpos con sistemas de microespacios
huecos interconectantes. Estos cuerpos porosos interconectantes
provistos de antibiótico deben tener aplicación como implantes en
medicina humana y veterinaria para el tratamiento de defectos óseos
y, eventualmente, para el tratamiento de defectos en partes
blandas. En este caso, se pretende una continua liberación de
antibiótico a partir del recubrimiento situado en la superficie
interior de los microespacios huecos interconectantes durante un
espacio de tiempo desde varios días hasta varias semanas, para que
se pueda impedir o combatir una infección microbiana en la zona del
defecto óseo y/o del defecto de la parte blanda que se ha de
tratar.
Un cometido es crear de manera sencilla,
evitando disolventes tóxicos y prescindiendo de aglomerantes
polímeros, recubrimientos que hagan posible una liberación de
antibióticos durante un espacio de tiempo de varios días. Además,
se pretende poner a disposición un procedimiento adecuado para
varios tipos de antibióticos. En este caso, es ventajoso que el
recubrimiento antibiótico se adhiera bien sobre la superficie
interior de cuerpos con microespacios huecos interconectantes y no
exista ningún riesgo de que los microespacios huecos
interconectantes se taponen.
El problema se resuelve por medio de las
características de las reivindicaciones independientes. Formas de
ejecución ventajosas se derivan de las reivindicaciones
subordinadas.
La invención se fundamente en el sorprendente
descubrimiento de que en los microespacios interconectantes de
cuerpos se forman recubrimientos antibióticos, con buena adherencia
y con liberación retardada del principio activo, cuando de manera
adecuada se introduce primeramente una solución acuosa 1, que
contiene al menos un componente antibiótico fácilmente soluble en
agua del grupo de los antibióticos aminoglucosídicos, de los
antibióticos tetraciclínicos, de los antibióticos lincosamídicos,
de los antibióticos 4-quinolónicos y de las
clorohexidinas y, a continuación, después de la evaporación y/o
vaporización del agua, se introduce una solución acuosa 2 que
contiene al menos un componente anfífilo soluble en agua, de los
grupos de los alquilsulfatos, alquilsulfonatos, alquilarilsulfatos,
dialquilarilsulfatos, alquilarilsulfonatos, dialquilarilsulfonatos,
de los cicloalquilsulfatos, de los cicloalquilsulfonatos, de los
alquilcicloalquilsulfatos, por ejemplo por inmersión, rociado o
goteo.
Se forman también recubrimientos antibióticos,
si en los microespacios huecos se introduce primero la solución
acuosa 2 y, a continuación, después de la separación del agua, la
solución acuosa 1, por inmersión o rociado o goteo.
Microespacios huecos interconectantes significan
en este contexto, que poros y también espacios huecos con forma
irregular estén conectados entre sí por canales y no se presenten
separados al modo de un material expandido, cerrado como celdas.
Materiales preferidos son los materiales inorgánicos tales como
vidrio poroso o cerámica porosa.
Conforme a la invención es, que en los sistemas
de microespacios huecos interconectantes de cuerpos sólidos se
sintetice un precipitado poco soluble en agua de una o varias
sustancias antibióticas del grupo de los antibióticos
aminoglucosídicos, de los antibióticos tetraciclínicos, de los
antibióticos lincosamídicos, de los antibióticos
4-quinolónicos y de las clorohexidinas por un
intercambio recíproco de sales entre al menos una sal soluble en
agua del grupo de los antibióticos aminoglucosídicos, de los
antibióticos tetraciclínicos, de los antibióticos lincosamídicos,
de los antibióticos 4-quinolónicos y de las
clorohexidinas, y al menos una sal soluble en agua del grupo de los
alquilsulfatos, alquilsulfonatos, alquilarilsulfatos,
dialquilarilsulfatos, alquilarilsulfonatos, dialquilarilsulfonatos,
cicloalquilsulfatos, cicloalquilsulfonatos,
alquilcicloalquilsulfatos, y formen recubrimientos antibióticos.
Los recubrimientos antibióticos formados en los microespacios huecos
presentan en medio acuoso una liberación retardada del principio
activo durante un espacio de tiempo de varios días a varias
semanas. Especialmente los precipitados de antibióticos de los
alquilsulfatos y alquilsulfonatos en su síntesis a partir de la
solución acuosa precipitan en forma de copos como sustancias de tipo
cera, no cristalinas, las cuales al secar presentan un cierto
discurrir y se depositan sobre las superficies en forma de capa. Se
adhieren sorprendentemente bien sobre superficies de vidrio,
cerámica y materiales sintéticos.
En el sentido de la invención está también la
utilización de los alquilsulfatos, alquilsulfonatos,
alquilarilsulfatos, dialquilarilsulfatos, alquilarilsulfonatos,
dialquilarilsulfonatos, cicloalquilsulfatos, cicloalquilsulfonatos
y de los alquilcicloalquilsulfatos en su forma ácida en lugar de su
forma salina.
La ventaja especial del procedimiento conforme a
la invención se ha de contemplar en que los precipitados
antibióticos poco solubles en agua se forman en los microespacios
huecos interconectantes tan sólo en condiciones in situ y no
se tienen que sintetizar antes por separado. Con el procedimiento se
puede efectuar un recubrimiento antibiótico muy económico y
sencillo de la superficie interna de cuerpos porosos de la más
diferente composición de materiales. Los precipitados poco solubles
en agua se adhieren a la superficie de los poros y, en los
microespacios huecos, se encuentran mecánicamente protegidos. Por
ello se puede prescindir de aglomerantes poliméricos adicionales
para la estabilización mecánica del recubrimiento. Después de la
disolución de los precipitados poco solubles en agua no quedan
remanentes en los microespacios huecos coadyuvantes algunos, no
deseados. El procedimiento es también especialmente adecuado para
la creación de recubrimientos antibióticos en sistemas porosos de
microporos.
Conforme a la invención, en la solución acuosa 1
son preferidos como componentes antibióticos alomicina, amicetina,
amicacina, apramicina, becanamicina, betamicina, butirosina,
destomicina, dibecacina, dihidroestreptomicina, flambamicina,
fortimicina A, fortimicina B, framicetina, gentamicina,
hikizimicina, homomicina, hibrimicina, higromicina B, kanamicina,
kasuhamicina, lividomicina, minosaminocina, neomicina, netilmicina,
paromomicina, parvulomicina, puromicina A, ribostamicina,
rimocidina, ristosamina, ristomicina, sagamicina, sisomicina,
sorbistina, espectinomicina, estreptomicina, tobramicina,
tunicamicina, verdamicina del grupo de los antibióticos
aminoglucosídicos.
Del grupo de los antibióticos lincosamídicos son
preferidos clindamicina y lincomicina como componentes antibióticos
en la solución acuosa 1.
Del grupo de los antibióticos tetraciclínicos
son preferidos tetraciclina, clorotetraciclina, oxitetraciclina,
demetilclorotetraciclina, metaciclina, doxiciclina, rolitetraciclina
y minociclina como componentes antibióticos en la solución acuosa
1.
Del grupo de los antibióticos
4-quinolónicos son preferidos ciprofloxacina,
moxifloxacina y enfloxacina como componentes antibióticos en la
solución acuosa 1.
Del grupo de las clorohexidinas son preferidos
di-cloruro de clorohexidina,
di-acetato de clorohexidina y
di-gluconato de clorohexidina como componentes
antibióticos en la solución acuosa 1.
En la solución acuosa 1 están contenidos
preferentemente 0,1 a 60 por cien en masa de un componente
antibiótico fácilmente soluble en agua del grupo de los aminoácidos
aminoglucosídicos, de los antibióticos lincosamídicos, de los
antibióticos tetraciclínicos, de los antibióticos
4-quinolónicos y de las clorohexidinas.
En la solución acuosa 2 están contenidos
preferentemente 0,1 a 60 por cien en masa de un componente anfífilo
soluble en agua del grupo de los alquilsulfatos, de los
alquilsulfonatos, de los alquilarilsulfatos, dialquilarilsulfatos,
alquilarilsulfonatos, dialquilarilsulfonatos, de los
cicloalquilsulfatos, de los cicloalquilsulfonatos, de los
alquilcicloalquilsulfatos.
La relación de la cantidad de sustancia del
componente antibiótico fácilmente soluble en agua de la solución
acuosa 1 a la cantidad de sustancia del componente anfífilo soluble
en agua de la solución acuosa 2 es convenientemente 1:1 hasta
6:1.
En la solución acuosa 1 el componente
antibiótico se encuentra ventajosamente en la forma salina
protonizada, siendo preferidos como iones conjugados los iones
cloruro, iones bromuro, iones hidrógenosulfato, iones sulfato,
iones dihidrógenofosfato, iones hidrógenofosfato, iones fosfato,
iones acetato, iones succinato y iones lactato.
Para la introducción de las soluciones acuosas 1
y 2 en los microespacios huecos se aprovecha ventajosamente el
efecto capilar, es decir puede tener lugar, por ejemplo, por
inmersión total o parcial, por rociado, goteo o instilación.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En el caso de la gentamicina, primero tiene
lugar ventajosamente la introducción de una solución acuosa de, por
ejemplo, sulfato de gentamicina en los microespacios huecos por
inmersión o rociado o goteo, seguida de un secado para la
separación del agua de los poros, seguido de la introducción de una
solución acuosa de dodecilsulfato de sodio y/o de una solución
acuosa de dodecilsulfonato de sodio por inmersión o rociado o
goteo.
En el caso de la ciprofloxacina primero tiene
lugar la introducción en los poros de una solución acuosa de
hidrocloruro de ciprofloxacina por inmersión o rociado o goteo, un
subsiguiente secado para la separación del agua de los poros y una
subsiguiente introducción de una solución acuosa de
dodecilbencilsulfonato de sodio por inmersión o rociado o
goteo.
Ventajosamente, en el caso de las tetraciclinas
se procede por ejemplo de modo que la introducción en los poros de
una solución acuosa de hidrocloruro de tetraciclina y/o hidrocloruro
de clorotetraciclina y/o hidrocloruro de minociclina y/o
hidrocloruro de doxiciclina, tiene lugar por inmersión o rociado o
goteo, seguida de un secado subsiguiente para la separación de agua
de los poros y de una subsiguiente introducción de una solución
acuosa de dodecilsulfato de sodio y/o una solución acuosa de
dodecilsulfonato de sodio por inmersión o rociado o goteo.
Se procede ventajosamente de tal modo que,
después de introducir la primera solución, el agua se separa
esencialmente de forma completa. Esto puede suceder, por ejemplo,
por secado en corriente gaseosa o por aplicación de una presión
reducida o, también, térmicamente. También es posible la
liofilización, y puede estar indicada en el caso de principios
activos antibióticos sensibles. Por el tipo de secado (temperatura y
control de la presión) se puede influir también sobre la
constitución del recubrimiento antibiótico. El tipo de secado se
puede adaptar a cuerpos que contienen fibras, con sistemas de
miscroespacios huecos interconectantes, tales como velos, fieltros
o tejidos de punto.
Después de la introducción de las primeras
soluciones acuosas en los poros, el agua puede ser separada parcial
o totalmente, a presión normal o a vacío y a temperaturas de -20ºC
hasta 120ºC.
Después de la formación de los precipitados poco
solubles en agua, los cuerpos de moldeo se pueden secar a presión
normal o a vacío, a temperaturas de -20 a 120ºC. Por vacío se
entiende aquí la presión reducida convencional que se aplica
habitualmente para la separación del agua.
Como componentes anfífilos solubles en agua de
la solución acuosa 2 han resultado particularmente ventajosos
dodecilsulfato de sodio, dodecilsulfonato de sodio,
tetradecilsulfato de sodio, tetradodecilsulfonato de sodio,
hexadecilsulfato de sodio, hexadecilsulfonato de sodio,
octadecilsulfato de sodio, octadecilsulfonato de sodio y
dodecilbencilsulfonato de sodio.
Los cuerpos con microespacios huecos
interconectantes pueden estar constituidos por materiales orgánicos
o inorgánicos o, respectivamente, por materiales orgánicos
polímeros o pueden ser materiales compuestos
inorgánicos-orgánicos.
En el primer caso, se componen preferentemente
de hidroxilapatita, fosfato tricálcico, carbonato de calcio, vidrio
absorbente, cerámica de vidrio absorbente o de mezclas de estos
materiales.
En el segundo caso, están constituidos, por
ejemplo por polímeros a base, por ejemplo de ácido
L-láctico y/o ácido D-láctico y/o
ácido glicólico y/o ácido
2-hidroxietil-oxiacético. Tales
sistemas poliméricos se pueden adquirir, por ejemplo bajo el nombre
comercial Resomer® en la razón social Boehringer Ingelheim.
Los cuerpos con microespacios huecos
interconectantes pueden estar formados también por metales o
aleaciones metálicas o de aceros especiales. Por cuerpos metálicos
con microespacios huecos interconectantes se entienden los cuerpos
metálicos que contienen microespacios huecos en su superficie, los
cuales están unidos entre sí, e igualmente se suman a ellos los
cuerpos metálicos cuya superficie fue asperizada por impacto de
chorro de arena de tal modo que presentan espacios huecos abiertos,
unidos entre sí.
Conforme a la invención es también posible que
los cuerpos con microespacios huecos interconectantes tengan la
forma de velos, fieltros, tejidos y tejidos de punto.
Además, conforme a la invención es posible que
los recubrimientos antibióticos no rellenen completamente el
volumen de los microespacios huecos interconectantes de los cuerpos
de moldeo.
Puede ser ventajoso para incrementar la
solubilidad añadir a la solución acuosa 1 o 2, como cosolventes,
disolventes orgánicos miscibles con agua tales como metanol,
etanol, isopropanol, N,N-dimetilformamida y/o
dimetilsulfóxido.
En el sentido de la invención está que los
cuerpos porosos interconectantes recubiertos con antibióticos se
utilicen como implantes.
También en el sentido de la invención está que
la solución 2 se introduzca en los cuerpos con sistemas de
microespacios huecos interconectantes y, después de la separación
del agua, los cuerpos con sistemas de microespacios huecos
interconectantes, así tratados, se utilicen como material para
implantes, en los cuales inmediatamente antes de la implantación se
introduce la solución 1. Por ello, es posible, después de un
antibiograma realizado previamente, llevar a cabo un recubrimiento
antibiótico con un antibiótico lo más adecuado para el
correspondiente microorganismo.
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Igualmente en el sentido de la invención está
que la solución 2, la cual contiene un componente anfífilo del
grupo de las sales de trialquilamonio, de las sales de
dialquilamonio, de las sales de dialquilarilamonio, de las sales de
alquilarilamonio, de las sales de diarilamonio y de las sales de
triarilamonio, se introduzca en los cuerpos con sistemas de
microespacios huecos interconectantes y, después de la separación
del agua, los cuerpos con sistemas de microespacios huecos
interconectantes, así tratados, se utilicen como material para
implantes, en los cuales sólo inmediatamente antes de la
implantación se introduce una solución acuosa de un antibiótico con
carácter ácido, que contenga grupos carboxilo y/o sulfato.
Los siguientes ejemplos 1 a 8 sirven para la
ilustración de la invención, sin limitarla.
Como cuerpos con sistemas de poros
interconectantes para los ejemplos 1 a 8 se utilizaron vidrios de
fosfato absorbentes en forma de paralelepípedos con las dimensiones
de 20x20x10 mm. Tenían una porosidad total de 65 por cien en
volumen.
Forma general de proceder en la preparación
de los Ejemplos 1 a 5:
50 a 100 mg de sulfato de gentamicina se
disolvieron en 1 g de agua bidestilada (solución 1). Aparte, se
disolvieron 50 a 150 mg de dodecilsulfato de sodio en 1 g de agua
(solución 2). En los poros de los vidrios de fosfato en forma de
cubos primero se introdujeron por goteo las soluciones acuosas de
sulfato de gentamicina anteriormente preparadas. Los cuerpos de
ensayo absorbieron las soluciones de sulfato de gentamicina. A
continuación, se separó el agua que se encontraba en los poros por
secado sobre cloruro de calcio anhidro. Después, se introdujeron
por goteo en los poros de los vidrios de fosfato, secados, las
soluciones acuosas de dodecilsulfato de sodio, preparadas. El
secado de los cuerpos de ensayo tuvo lugar igualmente sobre cloruro
de calcio anhidro hasta la constancia de masa.
Liberación de antibiótico de los cuerpos de
ensayo de los Ejemplos 1 a 5:
Los cuerpos de ensayo preparados en los Ejemplos
1 a 5 se introdujeron respectivamente en 20 ml de solución salina
fisiológica y se almacenaron en esta a 37ºC durante un espacio de
tiempo de 28 días. La toma de muestras tuvo lugar al cabo de 1, 2,
3, 6, 9, 12, 15, 21 y 28 días de almacenamiento. Después de cada
toma de muestras el medio de liberación fue reemplazado
completamente por medio reciente. La valoración de antibiótico se
llevó a cabo con un ensayo de difusión en agar utilizando
Bacillus subtilis ATCC 6633 como germen de ensayo. Los
resultados se representan en la Tabla 2 y muestran claramente que
los cuerpos de moldeo recubiertos liberan continuamente gentamicina
durante un espacio de tiempo de 28 días. Al cabo de 28 días se
interrumpió el examen. Por lo tanto, los cuerpos de moldeo
recubiertos representan formas retardadas de gentamicina, las
cuales, de forma correspondiente a la misión de la invención,
liberan gentamicina al medio acuoso circundante durante un espacio
de tiempo de cuatro semanas.
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Forma general de proceder en la preparación
de los Ejemplos 6 a 8:
La forma de proceder es análoga a la preparación
empleada en el caso de los Ejemplos 1 a 5. Sólo que aquí cada una
de las soluciones 2 se calentó a 80 hasta 90ºC antes de su goteo
sobre los cuerpos de moldeo. El examen de la liberación de
gentamicina se realizó de la misma manera que se hizo para los
Ejemplos 1 a 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Liberación de antibiótico de los cuerpos de
ensayo de los Ejemplos 6 a 8:
La liberación de antibiótico se llevó a cabo de
la misma manera que en los Ejemplos 1 a 5, y la valoración de
gentamicina se efectuó de manera análoga, microbiológicamente, con
el Bacillus subtilis ATCC 6633 como germen de ensayo. Los
resultados del examen de liberación se representan en la Tabla 4. A
partir de estos ensayos se puede ver que los cuerpos de moldeo
recubiertos con solución acuosa de sulfato de gentamicina y con
solución acuosa de dodecilsulfonato de sodio muestran igualmente una
liberación retardada de gentamicina durante un espacio de tiempo de
28 días. Al cabo de 28 días se interrumpieron los exámenes de
liberación. Una comparación entre la masa del sulfato de
gentamicina empleada para el recubrimiento antibiótico, con la masa
de la gentamicina liberada, muestra que una parte no despreciable de
la gentamicina aún se encuentra en el recubrimiento al cabo de 28
días. El Ejemplo nº 8 muestra claramente que por una proporción
incrementada de sulfonato de dodecilsulfonato en el recubrimiento
se puede disminuir la liberación de gentamicina dentro del primer
día.
Claims (23)
-
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1. Procedimiento para el recubrimiento antibiótico de cuerpos con microespacios huecos interconectantes, caracterizado porque en los microespacios huecos se introduce una solución acuosa 1, que contiene al menos un componente antibiótico fácilmente soluble en agua del grupo de los antibióticos aminoglucosídicos, de los antibióticos tetraciclínicos, de los antibióticos lincosamídicos, de los antibióticos 4-quinolónicos y de las clorohexidinas, y una solución acuosa 2 que contiene al menos un componente anfífilo soluble en agua, de los grupos de los alquilsulfatos, de los alquilsulfonatos, de los alquilarilsulfatos, dialquilarilsulfatos, alquilarilsulfonatos, dialquilarilsulfonatos, de los cicloalquilsulfatos, de los cicloalquilsulfonatos, de los alquilcicloalquilsulfatos, separándose esencialmente el agua entre la introducción de las soluciones 1 y 2, y formándose en los microespacios huecos un recubrimiento a partir de los componentes de las soluciones 1 y 2, el cual se compone de un precipitado poco soluble en agua. - 2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en los microespacios huecos se introduce primero la solución acuosa 1 y, a continuación, después de la separación del agua, la solución acuosa 2.
- 3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en los microespacios huecos se introduce primero la solución acuosa 2 y, a continuación, después de la separación del agua, la solución acuosa 1.
- 4. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en la solución 1 se emplea al menos una sustancia antibiótica del grupo: alomicina, amicetina, amicacina, apramicina, becanamicina, betamicina, butirosina, destomicina, dibecacina, dihidroestreptomicina, flambamicina, fortimicina A, fortimicina B, framicetina, gentamicina, hikicimicina, homomicina, hibrimicina, higromicina B, kanamicina, kasuhamicina, lividomicina, minosaminocina, neomicina, netilmicina, paromomicina, parvulomicina, puromicina A, ribostamicina, rimocidina, ristosamina, ristomicina, sagamicina, sisomicina, sorbistina, espectinomicina, estreptomicina, tobramicina, tunicamicina, verdamicina, clindamicina y lincomicina, tetraciclina, clorotetraciclina, oxitetraciclina, dimetilclorotetraciclina, metaciclina, doxiciclina, rolitetraciclina, minociclina, ciprofloxacina, enfloxacina, di-hidrocloruro de clorohexidina, diacetato de clorohexidina y di-gluconato de clorohexidina.
- 5. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el componente antibiótico fácilmente soluble en agua está contenido en la solución acuosa 1 en 0,1 a 60 por cien en masa.
- 6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el componente anfífilo soluble en agua está contenido en la solución acuosa 2 en 0,1 a 60 por cien en masa.
- 7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la relación de la cantidad de sustancia del componente antibiótico fácilmente soluble en agua de la solución acuosa 1 a la cantidad de sustancia del componente anfífilo soluble en agua de la solución acuosa 2 es 1:1 hasta 6:1.
- 8. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el componente antibiótico en la solución acuosa 1 se presenta en la forma salina protonizada.
- 9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque como iones conjugados se emplean iones cloruro, iones bromuro, iones hidrógenosulfato, iones sulfato, iones dihidrógenofosfato, iones hidrógenofosfato, iones fosfato, iones acetato, iones succinato y iones lactato.
- 10. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque las soluciones 1 y/o 2 se introducen por inmersión, rociado o goteo en los microespacios huecos.
- 11. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque se efectúa una introducción de una solución acuosa de sulfato de gentamicina en el sistema de poros por inmersión o rociado o goteo, un subsiguiente secado para la separación del agua de los microespacios huecos y una subsiguiente introducción de una solución acuosa de dodecilsulfato de sodio y/o una solución acuosa de dodecilsulfonato de sodio, por inmersión o rociado o goteo, o porque se efectúa una introducción de una solución acuosa de hidrocloruro de ciprofloxacina en los microespacios huecos por inmersión o rociado o goteo, un subsiguiente secado para la separación del agua de los microespacios huecos y una subsiguiente introducción de una solución acuosa de dodecilbencilsulfonato de sodio por inmersión o rociado o goteo, o porque se efectúa una introducción de una solución acuosa de hidrocloruro de tetraciclina y/o hidrocloruro de clorotetraciclina y/o hidrocloruro de minociclina y/o hidrocloruro de doxiciclina en los microespacios huecos por inmersión o rociado o goteo, un subsiguiente secado para la separación del agua de los microespacios huecos y una subsiguiente introducción de una solución acuosa de dodecilsulfato de sodio y/o una solución acuosa de dodecilsulfonato de sodio, por inmersión o rociado.
- 12. Procedimiento según al menos una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque después de la introducción de la primera solución acuosa en los microespacios huecos se separa total o parcialmente el agua por secado a presión normal o a vacío, a temperaturas de -20ºC hasta 120ºC.
- 13. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque después de la formación del precipitado poco soluble en agua los cuerpos de moldeo se secan a la presión normal o a vacío a temperaturas de -20ºC hasta 120ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
- 14. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque como componente anfífilo soluble en agua de la solución acuosa 2 se emplea al menos una sustancia del grupo: dodecilsulfato de sodio, dodecilsulfonato de sodio, tetradecilsulfato de sodio, tetradodecilsulfonato de sodio, hexadecilsulfato de sodio, hexadecilsulfonato de sodio, octadecilsulfato de sodio, octadecilsulfonato de sodio y dodecilbencilsulfonato de sodio.
- 15. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque los microespacios huecos son poros.
- 16. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque los cuerpos con sistemas de espacios huecos interconectantes se componen de hidroxiapatita, fosfato tricálcico, carbonato de calcio, sulfato de calcio, vidrio absorbente y cerámica de vidrio absorbente.
- 17. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque los cuerpos con espacios huecos interconectantes se componen de polímeros basados en ácido L-láctico y/o ácido D-láctico y/o ácido glicólico y/o ácido 2-hidroxietil-oxiacético.
- 18. Procedimiento según la reivindicación 17, caracterizado porque los cuerpos porosos interconectantes se presentan en forma de esponjas, cuerpos expandidos, velos, fieltros, tejidos o tejidos de punto.
- 19. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque los cuerpos se componen de titanio, aleaciones de titanio o de aceros especiales.
- 20. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque el recubrimiento antibiótico conforme a la invención no rellena completamente el volumen de los microespacios huecos interconectantes.
- 21. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque como cosolvente se añade a la solución acuosa 1 y/o a la solución acuosa 2 metanol, etanol, isopropanol, N,N-dimetilformamida y/o dimetilsulfóxido.
- 22. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque los cuerpos con microespacios huecos interconectantes, recubiertos con antibióticos, se utilizan como implantes.
- 23. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque la solución 2 se introduce en los cuerpos con sistemas de microespacios huecos interconectantes y, después de la separación del agua, los cuerpos con sistemas de microespacios huecos interconectantes, así tratados, se utilizan como implantes, en los cuales solo inmediatamente antes de la implantación se introduce la solución 1.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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