ES2268220T3 - Cuerpos de implante porosos con revestimiento antibiotico, su produccion y uso. - Google Patents
Cuerpos de implante porosos con revestimiento antibiotico, su produccion y uso. Download PDFInfo
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Abstract
Cuerpos de implantes médicos porosos con un revestimiento antibiótico, caracterizados porque un revestimiento a base de por lo menos una sal de un antibiótico, poco soluble en agua o en el medio acuoso, escogida entre el conjunto que consiste en el laurato de netilmicina, el dodecilsulfato de netilmicina, el miristato de netilmicina, el laurato de sisomicina, el miristato de sisomicina, el dodecilsulfato de sisomicina, el laurato de gentamicina, el miristato de gentamicina, el laurato de clindamicina, el laurato de amikacina, el miristato de amikacina, el dodecilsulfato de amikacina, el laurato de kanamicina, el miristato de kanamicina, el dodecilsulfato de kanamicina, el laurato de vancomicina, el dodecilsulfato de vancomicina, el miristato de vancomicina, el laurato de tobramicina, el miristato de tobramicina, el dodecilsulfato de tobramicina, el laurato de ciprofloxacina, el miristato de ciprofloxacina, se incorpora en el sistema de poros de cuerpos porosos no metálicos y/o de cuerpos porosos metálicos.
Description
Cuerpos de implante porosos con revestimiento
antibiótico, su producción y uso.
El presente invento se refiere a un
revestimiento antibiótico de cuerpos porosos (interconectados) y a
un procedimiento para su producción, así como a su utilización.
Estos cuerpos porosos provistos de antibióticos han de encontrar
utilización como implantes en la medicina humana y veterinaria para
el tratamiento de defectos óseos y eventualmente para el
tratamiento de defectos de partes blandas. En este caso, se pretende
conseguir una liberación continua de antibióticos desde el
revestimiento antibiótico que se encuentra sobre la superficie
interna de los sistemas de poros a lo largo de un periodo de tiempo
de varios días, para que se pueda impedir o combatir eficazmente
una infección bacteriana en la zona del defecto óseo y/o del defecto
de la parte blanda, que se ha de tratar. En particular, se han de
tratar los agentes patógenos bacterianos, que han desarrollado
resistencias frente a los antibióticos utilizados usualmente.
Los defectos óseos se presentan en la medicina
humana y veterinaria de una manera relativamente frecuente y son
causados, en particular, por fístulas óseas, fracturas en fragmentos
y tumores. En el caso de fracturas abiertas en fragmentos se
observan en muchos casos adicionalmente infecciones del tejido óseo.
El tratamiento de defectos óseos se puede efectuar mediante relleno
con implantes apropiados. En los últimos años han adquirido interés
en particular unos implantes porosos, que debido a su composición
química y a su porosidad tienen un efecto osteoconductivo y
favorecen un crecimiento hacia dentro del tejido óseo circundante.
El tratamiento de defectos óseos plantea problemas cuando se
presentan adicionalmente infecciones microbianas del tejido óseo.
Las infecciones del tejido óseo se pueden combatir después de un
saneamiento quirúrgico previo mediante aplicación por vía sistémica
o local de antibióticos apropiados. La aplicación por vía sistémica
de antibióticos plantea problemas debido a la toxicidad a veces no
insignificante de los antibióticos. La aplicación por vía local
directamente en el, o junto al, tejido infectado, después de un
correspondiente saneamiento quirúrgico, ofrece, por el contrario,
la ventaja de que se pueden conseguir unas altas concentraciones
locales de antibióticos mediando evitación de concentraciones
perjudiciales de antibióticos en el resto del organismo. Por medio
de estas altas concentraciones locales de antibióticos en el lugar
de la infección bacteriana, es posible una amplia aniquilación de
los microorganismos, de tal manera que las infecciones bacterianas
son tratadas muy eficazmente. Es especialmente ventajoso el hecho
de que junto al lugar de las infecciones bacterianas se mantenga
una concentración eficaz de antibiótico durante un periodo de tiempo
de desde varios días hasta de unas pocas semanas, para que el
antibiótico pueda penetrar lo más profundamente que sea posible en
el tejido infectado, y de esta manera sean aniquilados también
gérmenes difícilmente accesibles. Se pueden encontrar asimismo con
frecuencia defectos de partes blandas con infecciones bacterianas en
la medicina humana y veterinaria. La aplicación por vía local de
antibióticos es también interesante para el tratamiento de estas
infecciones.
Hasta ahora encontraron una consideración
relativamente escasa las sales difícilmente solubles de los
antibióticos del tipo de los aminoglicósidos y de los antibióticos
del tipo de la lincosamida para la preparación de formulaciones de
depósito (liberación retardada) y de implantes antibióticamente
eficaces. En el caso de los antibióticos del tipo de los
aminoglicósidos se conocen algunas pocas sales difícilmente
solubles. Así, en el caso de la gentamicina se ha descrito la
preparación de sales poco solubles que se basan en ácidos grasos
superiores, ácidos
aril-alquil-carboxílicos,
alquil-sulfatos y alquil-sulfonatos
(véase G. M. Luedemann, M. J. Weinstein: Gentamicina y un método
para su producción. 16.07.1962, documento de patente de los EE.UU.
US 3.091.572). Son ejemplos de ellas las sales de gentamicina del
ácido láurico, del ácido esteárico, del ácido palmítico, del ácido
oleico, del ácido fenil-butírico y del ácido
naftaleno-1-carboxílico. La síntesis
de los dodecilsulfatos de la gentamicina en una solución acuosa o
bien acuosa-metanólica ha sido descrita por Jurado
Soler y colaboradores (véase A. Jurado Soler, J. A. Ortiz
Hernández, C. Ciuró Bertrán: Nuevos derivados de gentamicina,
procedimientos para su preparación y una formulación
antibióticamente eficaz que los contiene. 30.09.1974 documento de
patente alemana DE 24.46.640). Estas sales se manifestaron, sin
embargo, en muchos casos como desventajosas, puesto que constituyen
unas sustancias hidrófobas de tipo ceroso, que impiden una
utilización galénica. Además, se sintetizaron sales de ácidos
grasos y de sulfatos alifáticos de gentamicina y de etamicina a
partir de la base libre o bien de sus sales en agua a
50-80ºC (véase H. Voege, P. Stadler, H.J. Zeiler, S.
Samaan, K. G. Metzger: Sales difícilmente solubles de
aminoglicósidos, así como formulaciones que las contienen, con una
liberación retardada de la sustancia activa. 28.12.1982 documento DE
32.48.328). Estas sales de antibióticos y de ácidos grasos deberían
ser apropiadas como formulaciones inyectables. Un desarrollo más
reciente lo constituyen los fosfatos de flavonoides y
aminoglicósidos difícilmente solubles (véase H. Wahlig, E.
Dingeldein, R. Kirchlechner, D. Orth, W. Rogalski: Sales fosfatos
de flavonoides y de antibióticos del tipo de los aminoglicósidos)
13.10.1986, documento US.4.617.293). Se describen las sales de los
monoésteres de ácido fosfórico de derivados de hidroxiflavanos,
hidroxiflavenos, hidroxiflavanonas, hidroxiflavonas e
hidroxiflavilio. Se prefieren especialmente, en este caso, los
derivados de las flavanonas y de las flavonas. Estas sales
difícilmente solubles deben encontrar utilización como
formulaciones de depósito. Así, por ejemplo, estas sales se
incorporan en velos de colágeno (véase H. Wahlig, E. Dingeldein, D.
Braun: Masa moldeada de colágeno, útil medicinalmente, resorbible en
el cuerpo. 22.09.1981, documento US 4.291.013). Además, se
impregnaron también válvulas cardíacas artificiales con estas sales
difícilmente solubles de gentamicina, crobefato de gentamicina
(véase M. Cimbollek, B. Nies, R. Wenz, J. Kreuter:
Antibiotic-impregnated heart valve sewing rings for
treatment and prophylaxis of bacterial endocarditis (Anillos de
costura para la válvula cardiaca, impregnados con antibióticos, para
el tratamiento y la profilaxis de una endocarditis bacteriana).
Antimicrob. Agents. Chemother. 40(6) (1996)
1.432-1.437).
La producción de depósitos sencillos de un
antibiótico / de varios antibióticos en los sistemas de poros de
cuerpos porosos mediante impregnación de cuerpos porosos con
soluciones acuosas de antibióticos constituye un nivel general de
conocimientos (véase R. Reiner, W. KiBing, H. Döring, K. Köster, H.
Heide: Depósito implantable de agentes farmacéuticos. 20.02.1978
documento DE 28.07.132). En este caso, una liberación retardada de
la sustancia activa soluble en agua se puede conseguir sólo mediante
procesos de adsorción y/o difusión, que dependen del material
utilizado, del volumen de poros y de la porosidad. Junto a esto,
también es posible disolver sales poco solubles en agua de
antibióticos en disolventes orgánicos apropiados e impregnar los
cuerpos moldeados con estas soluciones. De esta manera se forman
depósitos de sustancias activas en los cuerpos moldeados, que
muestran una liberación retardada de las sustancias activas. Un
ejemplo de esto es el método descrito por Cimbollek y Nies para la
disolución de una sal de gentamicina poco soluble en agua y su
utilización para el revestimiento (véase M. Cimbollek, B. Nies:
Disolvente para una sal escasamente soluble de gentamicina.
04.05.1994 documento US 5.679.646). Esta sal de gentamicina sobre la
base de
3-p-metoxi-benciliden-6-hidroxi-4’-metoxi-flavanona-6-fosfato
se tiene que sintetizar, no obstante, antes de realizar el
revestimiento. Por Kurtz se ha descrito una variante interesante,
en la que se forman in situ sales poco solubles en agua de
antibióticos en un substrato no especificado más detalladamente,
mediante una impregnación consecutiva con una solución de una sal
básica de gentamicina y respectivamente de una sal de polimicina y
de una sal ácida de penicilina y respectivamente de cefalosporina
(véase L. D. Kurtz: Sales biocidas, no solubles en agua, de
antibióticos). 13.11.1973 documento DE 23.01.633). Los radicales de
penicilina o bien de cefalosporina forman el com-
ponente aniónico de las sales y los radicales catiónicos de aminoglicósidos forman el componente catiónico de éstas.
ponente aniónico de las sales y los radicales catiónicos de aminoglicósidos forman el componente catiónico de éstas.
Este interesante concepto del revestimiento ya
no se aprovechó de nuevo posteriormente y tampoco se comprobó en
cuanto a su idoneidad para otras sales poco solubles en agua de los
antibióticos del tipo de los aminoglicósidos, de los antibióticos
del tipo de la lincosamida y de los antibióticos del tipo de los
glicopéptidos. Hasta ahora no se conocen procedimientos similares
para la producción de depósitos de antibióticos en cuerpos porosos
mediando aprovechamiento de radicales aniónicos escogidos entre los
conjuntos que consisten en las sales de ácidos grasos.
Hasta ahora no encontraron tampoco ninguna
consideración las propiedades de formación de capas de sales de
antibióticos, poco solubles en agua, sobre la base de sales de
ácidos grasos y de alquil-sulfatos.
Resumiendo se puede comprobar que hasta ahora no
se conoce ningún procedimiento, en el que se apliquen revestimientos
antibióticos sobre la superficie de sistemas de poros
interconectados, que consistan en sales orgánicas poco solubles en
agua de la netilmicina, de la sisomicina, de la kanamicina, de la
amikacina, de la vancomicina y de la clindamicina, y que se
sinteticen directamente en los sistemas de poros que se han de
revestir, partiendo de sales solubles en agua de la netilmicina, de
la sisomicina, de la kanamicina, de la amikacina, de la vancomicina,
así como de la clindamicina, y de sales solubles en agua de ácidos
grasos y/o alquil-sulfatos.
El invento está basado en la misión de
desarrollar un revestimiento antibiótico de cuerpos porosos, que
libere continuamente de una manera retardada antibióticos en el
medio acuoso, a lo largo de un periodo de tiempo de desde varios
días hasta de unas pocas semanas.
El problema planteado por esta misión se
resuelve conforme al invento mediante las particularidades de las
reivindicaciones independientes. Se indican realizaciones ventajosas
en las reivindicaciones subordinadas.
El invento está basado en el hallazgo
sorprendente de que los lauratos y los dodecilsulfatos de la
netilmicina y de la sisomicina son poco solubles en agua y de que,
debido a su consistencia pegajosa, se adhieren a superficies no
metálicas y metálicas, sin que sean necesarios agentes poliméricos
formadores de capas. En el caso de estas sales, la netilmicina y la
sisomicina constituyen el componente catiónico de las sales de
antibióticos y los radicales laurato y dodecilsulfato constituyen
el componente aniónico de éstas. Estas sales se disuelven lentamente
en el medio acuoso mediando liberación de netilmicina y/o
sisomicina. En lo que sigue, por el concepto de los lauratos de
netilmicina se entienden los mono-, di-, tri- y
tetra-lauratos de la netilmicina. Por el concepto
de los lauratos de sisomicina se entienden los mono-, di-, tri- y
tetra-lauratos de la sisomicina. De igual manera se
entienden los miristatos de estos antibióticos. Los lauratos de la
netilmicina y de la sisomicina se disuelven ventajosamente en
metanol y etanol. El revestimiento se adhiere sin agentes
aglutinantes poliméricos sobre la superficie interna de los
sistemas de poros de cuerpos porosos, y se disuelve totalmente en el
medio acuoso mediando liberación continua de los antibióticos.
El invento está basado, además, en el hallazgo
sorprendente de que la clindamicina forma con el ácido láurico
sales poco solubles, que pueden formar revestimientos en sistemas de
poros. Estas sales se disuelven lentamente mediando liberación de
clindamicina.
Sorprendentemente, el laurato, el miristato y el
dodecilsulfato de vancomicina son asimismo poco solubles en agua.
Estas sales se adecuan también para la preparación de revestimientos
y liberan a la vancomicina en el medio acuoso de una manera
retardada.
El invento está basado, además de esto, en el
hallazgo sorprendente de que sales solubles en agua de amikacina y
kanamicina forman sales poco solubles en agua con sales solubles en
agua del ácido láurico, del ácido mirístico y del ácido
dodecilsulfúrico. Por el concepto del laurato de amikacina se
entienden los mono-, di-, tri- y tetra-lauratos de
la amikacina. De igual manera, se utiliza el concepto de laurato de
kanamicina. También los conceptos de miristato de amikacina y
miristato de kanamicina abarcan a los mono-, di-, tri- y
tetra-miristatos de estos antibióticos. El laurato
de amikacina y el laurato de kanamicina se disuelven parcialmente en
mezclas de dioxano y agua y también en mezclas de tetrahidrofurano
y agua. El laurato de amikacina, el miristato de amikacina, el
dodecilsulfato de amikacina, el laurato de kanamicina, el miristato
de kanamicina y el dodecilsulfato de kanamicina liberan en el medio
acuoso a los antibióticos que constituyen su fundamento.
Sorprendentemente, las sales de gentamicina del
ácido láurico y del ácido mirístico poseen una consistencia cerosa
y se adhieren muy bien sobre las más diversas superficies no
metálicas y metálicas. También estas sales liberan a la gentamicina
de manera retardada mediando disolución. Por el concepto del laurato
de gentamicina se entienden los mono-, di-, tri-, tetra- y
penta-lauratos de la gentamicina. De igual manera se
utiliza el concepto de miristato de gentamicina.
Se encontró de manera sorprendente que el
laurato, el miristato y el dodecilsulfato de la vancomicina son
poco solubles en agua y pueden formar capas sobre superficies. Estas
sales liberan a la vancomicina en el medio acuoso de una manera
retardada.
El laurato, el miristato y el dodecilsulfato de
la tobramicina son asimismo poco solubles en agua y se pueden
utilizar para la formación de capas.
Es conforme al invento el hecho de que se
incorpora un revestimiento a base de por lo menos una sal de un
antibiótico, poco soluble en agua o en el medio acuoso, escogida
entre el conjunto que consiste en el laurato de netilmicina, el
miristato de netilmicina, el dodecilsulfato de netilmicina, el
laurato de sisomicina, el miristato de sisomicina, el
dodecilsulfato de sisomicina, el laurato de gentamicina, el
miristato de gentamicina, el laurato de clindamicina, el laurato de
amikacina, el miristato de amikacina, el dodecilsulfato de
amikacina, el laurato de kanamicina, el miristato de kanamicina, el
dodecilsulfato de kanamicina, el laurato de tobramicina, el
miristato de tobramicina, el dodecilsulfato de tobramicina, el
laurato de vancomicina, el miristato de vancomicina y el
dodecilsulfato de vancomicina en el sistema de poros de cuerpos de
implantes médicos porosos.
Además, es conforme al invento el hecho de que
en primer término se incorpora en el sistema de poros de los
cuerpos porosos una solución acuosa, que contiene por lo menos un
representante de una sal fácilmente soluble en agua de la
netilmicina, de la sisomicina, de la clindamicina, de la amikacina,
de la kanamicina, de la tobramicina y de la vancomicina, y de que,
después de una etapa de desecación, se incorpora una segunda
solución acuosa de una sal fácilmente soluble en agua del ácido
láurico, del ácido mirístico y/o del ácido dodecilsulfúrico, y en
este caso se forma en el sistema de poros del cuerpo poroso un
revestimiento antibiótico poco soluble en agua.
Está en el sentido del invento el hecho de que
se puede permutar el orden de sucesión de las etapas de
revestimiento.
Por lo demás, es conforme al invento el hecho de
que se incorpora en el sistema de poros del cuerpo poroso una
solución metanólica o una solución etanólica de por lo menos un
representante del laurato de netilmicina, del dodecilsulfato de
netilmicina, del laurato de sisomicina, del dodecilsulfato de
sisomicina, del laurato de gentamicina, del laurato de vancomicina,
del dodecilsulfato de vancomicina y del laurato de clindamicina, y
de que mediante evaporación o vaporización del metanol o del etanol
se forma un revestimiento antibiótico poco soluble en agua.
Además, es conforme al invento el hecho de que
en una mezcla de dioxano y agua y/o de tetrahidrofurano y agua se
disuelve y/o suspende parcialmente laurato de amikacina, laurato de
kanamicina, dodecilsulfato de amikacina y dodecilsulfato de
kanamicina, y estas soluciones y/o suspensiones se incorporan en el
sistema de poros de los cuerpos porosos, y de que mediante
evaporación o vaporización de las mezclas de dioxano y agua o de las
mezclas de tetrahidrofurano y agua se forma un revestimiento
antibiótico poco soluble en agua.
Es conveniente que el revestimiento antibiótico
se aplique sobre cuerpos de implantes médicos porosos, que se
presentan en forma de polvos porosos, granulados porosos, cuerpos
moldeados porosos y/o capas porosas sobre cuerpos compactos.
Es ventajoso el hecho de que el revestimiento de
cuerpos de implantes médicos porosos, que tienen preferiblemente la
forma de polvos porosos y/o de granulados porosos, se forme mediante
adición de por lo menos una sal de un antibiótico, poco soluble en
agua o en el medio acuoso, escogida entre el conjunto que consiste
en el laurato de netilmicina, el miristato de netilmicina, el
dodecilsulfato de netilmicina, el laurato de sisomicina, el
miristato de sisomicina, el dodecilsulfato de sisomicina, el laurato
de gentamicina, el miristato de gentamicina, el laurato de
clindamicina, el laurato de amikacina, el dodecilsulfato de
amikacina, el laurato de kanamicina, el miristato de kanamicina, el
dodecilsulfato de kanamicina, el laurato de tobramicina, el
miristato de tobramicina, el dodecilsulfato de tobramicina, el
laurato de vancomicina, el miristato de vancomicina y el
dodecilsulfato de vancomicina, en particular mediante molienda,
eventualmente mediando adición de metanol, etanol, dioxano,
tetrahidrofurano y/o agua, o de sus mezclas.
Es ventajoso el hecho de que el revestimiento de
cuerpos de implantes médicos porosos, que tienen preferiblemente la
forma de polvos porosos y/o de granulados porosos, se lleve a cabo
mediante adición, en particular mediante molienda, de estos polvos
y/o granulados con una mezcla de por lo menos una sal soluble en
agua de la netilmicina, de la sisomicina, de la clindamicina, de la
amikacina, de la kanamicina, de la vancomicina, y de por lo menos
una sal soluble en agua del ácido láurico y/o del ácido mirístico
y/o del ácido dodecilsulfúrico, en presencia de agua o de
soluciones acuosas.
También es conveniente que el revestimiento
contenga eventualmente de manera adicional sales fácilmente solubles
en agua de la gentamicina, de la netilmicina, de la sisomicina, de
la amikacina, de la kanamicina, de la clindamicina, de la
tobramicina, de la vancomicina, de la ciprofloxacina y/o de la
moxifloxacina.
Ventajosamente, el revestimiento antibiótico se
aplica sobre cuerpos de implantes médicos porosos, biocompatibles,
parcialmente resorbibles y/o no resorbibles.
Es objeto del invento, además, el hecho de que
los cuerpos de implantes médicos porosos revestidos antibióticamente
se prensan en forma de granulados porosos revestidos y/o de polvos
porosos revestidos para dar cuerpos moldeados, que se utilizan como
implantes.
Es conforme al invento el hecho de que los
granulados porosos revestidos antibióticamente y/o los polvos
porosos revestidos antibióticamente se utilizan como agentes
aglutinantes para la producción de cuerpos moldeados mediante
prensado de mezclas de polvos.
También es conforme al invento el hecho de que
los cuerpos de implantes médicos porosos revestidos antibióticamente
se utilizan como implantes provisionales y/o permanentes.
Es esencial para el invento la utilización de
sales poco solubles en agua escogidas entre el conjunto que
consiste en el laurato de netilmicina, el miristato de netilmicina,
el dodecilsulfato de netilmicina, el laurato de sisomicina, el
miristato de sisomicina, el dodecilsulfato de sisomicina, el laurato
de amikacina, el miristato de amikacina, el dodecilsulfato de
amikacina, el laurato de kanamicina, el miristato de kanamicina, el
dodecilsulfato de kanamicina, el dodecilsulfato de vancomicina, el
laurato de vancomicina, el miristato de vancomicina, el miristato
de ciprofloxacina y el laurato de clindamicina como una forma de
depósito con un antibiótico / varios antibióticos de implantes.
El invento se ha de ilustrar a continuación con
ayuda de los Ejemplos 1-3, sin limitar a este
invento.
Como cuerpos con sistemas de poros
interconectados se utilizaron para los Ejemplos 1-3
vidrios de fosfato resorbibles, en forma de paralelepípedos, con
las dimensiones de 20 x 20 x 10 mm. Estos cuerpos tenían una
porosidad total de 65 por ciento en volumen. De ellos, un 50 por
ciento eran macroporos (con un diámetro de poros de
250-300 \mum) y un 15 por ciento eran microporos
(diámetro de poros < 100 \mum).
Se disolvieron 80 mg de sulfato de gentamicina
(AK628) en 1,92 g de agua bidestilada (solución 1). Por separado se
disolvieron 75 mg de laurato de sodio en 1 g de una mezcla al 50 %
de agua y etanol (solución 2). A los poros de los vidrios de
fosfato en forma de paralelepípedos se les añadió gota a gota en
primer término la solución 1 preparada previamente. Las probetas
absorbieron totalmente a la solución 1. Después de esto se eliminó
el agua que se encontraba en los poros, mediante desecación sobre
cloruro de calcio anhidro. Luego se añadió gota a gota la solución
2 preparada previamente se añadió gota a gota a los poros de los
vidrios de fosfato secados. La desecación de las probetas se
efectuó asimismo, después de esto, sobre cloruro de calcio anhidro
hasta alcanzar la constancia de la masa.
Se disolvieron 80 mg de hidrocloruro de
clindamicina en 1,92 g de agua bidestilada (solución 1). Por
separado se disolvieron 20 mg de laurato de sodio en 1 g de agua
(solución 2). A los poros de los vidrios de fosfato en forma de
paralelepípedos se les añadió gota a gota en primer término la
solución 1 preparada previamente. Las probetas absorbieron
totalmente a la solución 1. Después de esto se eliminó el agua que
se encontraba en los poros, mediante desecación sobre cloruro de
calcio anhidro. Luego la solución 2 preparada previamente se añadió
gota a gota a los poros de los vidrios de fosfato secados. La
desecación de las probetas se efectuó asimismo, después de esto,
sobre cloruro de calcio anhidro hasta alcanzar la constancia de la
masa.
Se disolvieron 80 mg de sulfato de kanamicina en
1,92 g de agua bidestilada (solución 1). Por separado se
disolvieron 93 mg de laurato de sodio en 1 g de una mezcla al 50% de
agua y etanol (solución 2). A los poros de los vidrios de fosfato
en forma de paralelepípedos se les añadió gota a gota en primer
término la solución 1 preparada previamente. Las probetas
absorbieron totalmente a la solución 1. Después de esto se eliminó
el agua que se encontraba en los poros, mediante desecación sobre
cloruro de calcio anhidro. Luego la solución 2 preparada
previamente se añadió gota a gota a los poros de los vidrios de
fosfato secados. La desecación de las probetas se efectuó asimismo,
después de esto, sobre cloruro de calcio anhidro hasta alcanzar la
constancia de la masa.
Las masas de los antibióticos incorporados y del
laurato de sodio se determinaron por gravimetría.
| Masa del antibiótico incorporado [mg] | Masa del laurato de sodio incorporado | |
| Ejemplo 1 | 59,1 | 72,0 |
| Ejemplo 2 | 58,6 | 18,3 |
| Ejemplo 3 | 61,8 | 91,0 |
Los cuerpos moldeados revestidos en los Ejemplos
1-3 se incorporaron en cada caso en 10 ml del tampón
de Sörensen de pH 7,4 y se almacenaron a 37ºC durante un periodo de
tiempo de 12 días. La toma de muestras se efectuó diariamente.
Después de cada toma de muestras, el medio de liberación se
reemplazó totalmente por un medio de nueva aportación. La
liberación de los antibióticos se registró con un ensayo de difusión
en agar mediando utilización de Bacillus subtilis ATCC 6633 como
germen de ensayo, y el diámetro del halo de inhibición se exploró,
y a continuación, se midió con ayuda de un software especial. Los
resultados se representan en la Tabla 2. En el caso del Ejemplo 1
se determinó cuantitativamente la cantidad de gentamicina liberada
en cada caso con ayuda de patrones de gentamicina.
\vskip1.000000\baselineskip
| ^{\blacksquare} Tiempo [d] | 1 | 2 | 3 | 6 | 9 | 12 |
| Liberación de gentamicina | ||||||
| (como base de gentamicina) [mg] | 16,28 | 2,97 | 1,65 | 0,19 | 0,09 | 0,11 |
Claims (12)
1. Cuerpos de implantes médicos porosos
con un revestimiento antibiótico, caracterizados porque un
revestimiento a base de por lo menos una sal de un antibiótico, poco
soluble en agua o en el medio acuoso, escogida entre el conjunto
que consiste en el laurato de netilmicina, el dodecilsulfato de
netilmicina, el miristato de netilmicina, el laurato de sisomicina,
el miristato de sisomicina, el dodecilsulfato de sisomicina, el
laurato de gentamicina, el miristato de gentamicina, el laurato de
clindamicina, el laurato de amikacina, el miristato de amikacina,
el dodecilsulfato de amikacina, el laurato de kanamicina, el
miristato de kanamicina, el dodecilsulfato de kanamicina, el
laurato de vancomicina, el dodecilsulfato de vancomicina, el
miristato de vancomicina, el laurato de tobramicina, el miristato
de tobramicina, el dodecilsulfato de tobramicina, el laurato de
ciprofloxacina, el miristato de ciprofloxacina, se incorpora en el
sistema de poros de cuerpos porosos no metálicos y/o de cuerpos
porosos metálicos.
2. Procedimiento para la producción de
cuerpos de implantes médicos porosos con un revestimiento
antibiótico de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque en primer término se incorpora en el
sistema de poros de cuerpos porosos una solución acuosa, que
contiene por lo menos un representante de una sal fácilmente soluble
en agua de la netilmicina, de la sisomicina, de la clindamicina, de
la amikacina, de la kanamicina, de la tobramicina, de la
vancomicina y de la ciprofloxacina, y, después de una etapa de
desecación, se incorpora una segunda solución acuosa de una sal
fácilmente soluble en agua del ácido láurico, del ácido mirístico
y/o del ácido dodecilsulfúrico, y en este caso se forma en el
sistema de poros del cuerpo poroso un revestimiento antibiótico
poco soluble en agua.
3. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, caracterizado porque se permuta el orden de
sucesión de las etapas de revestimiento.
4. Procedimiento para la producción de
cuerpos de implantes médicos porosos con un revestimiento
antibiótico de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque se incorpora en el sistema de poros del
cuerpo poroso una solución metanólica o etanólica de por lo menos
un representante escogido entre el conjunto que consiste en el
laurato de netilmicina, el miristato de netilmicina, el
dodecilsulfato de netilmicina, el laurato de sisomicina, el
miristato de sisomicina, el dodecilsulfato de sisomicina, el laurato
de gentamicina, el miristato de gentamicina, el laurato de
clindamicina, el laurato de tobramicina, el miristato de
tobramicina, el dodecilsulfato de tobramicina, el miristato de
ciprofloxacina, el laurato de vancomicina, el miristato de
vancomicina, y el dodecilsulfato de vancomicina, y porque mediante
evaporación o vaporización del metanol o del etanol se forma un
revestimiento antibiótico poco soluble en agua.
5. Procedimiento para la producción de
cuerpos de implantes médicos porosos con un revestimiento
antibiótico de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque en una mezcla de dioxano y agua y/o de
tetrahidrofurano y agua se disuelve o suspende parcialmente laurato
de amikacina, laurato de kanamicina, dodecilsulfato de amikacina
y/o dodecilsulfato de kanamicina, y estas soluciones y/o
suspensiones se incorporan en el sistema de poros del cuerpo
poroso, y porque mediante evaporación o vaporización de las mezclas
de dioxano y agua o de las mezclas de tetrahidrofurano y agua se
forma un revestimiento antibiótico poco soluble en agua.
6. Cuerpos de implantes médicos porosos
con un revestimiento antibiótico de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizados porque el revestimiento antibiótico se
aplica sobre cuerpos porosos, que se presentan en forma de polvos
porosos, granulados porosos, cuerpos moldeados porosos y/o capas
porosas sobre cuerpos compactos.
7. Cuerpos de implantes médicos porosos
con un revestimiento antibiótico de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizados porque el revestimiento de cuerpos porosos,
que tienen preferiblemente la forma de polvos porosos y/o de
granulados porosos, se forma mediante adición de por lo menos una
sal de un antibiótico, poco soluble en agua o en el medio acuoso,
escogida entre el conjunto que consiste en el laurato de
netilmicina, el miristato de netilmicina, el dodecilsulfato de
netilmicina, el laurato de sisomicina, el miristato de sisomicina,
el dodecilsulfato de sisomicina, el laurato de gentamicina, el
miristato de gentamicina, el laurato de clindamicina, el laurato de
amikacina, el miristato de amikacina, el dodecilsulfato de
amikacina, el laurato de kanamicina, el miristato de kanamicina, el
dodecilsulfato de kanamicina, el miristato de ciprofloxacina, el
laurato de tobramicina, el miristato de tobramicina, el
dodecilsulfato de tobramicina, el laurato de vancomicina, el
miristato de vancomicina, y el dodecilsulfato de vancomicina, en
particular mediante molienda, mediando adición de metanol, etanol,
dioxano, tetrahidrofurano y/o agua, o de sus
mezclas.
mezclas.
8. Cuerpos de implantes médicos porosos
con un revestimiento antibiótico de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizados porque el revestimiento de cuerpos porosos,
que tienen preferiblemente la forma de polvos porosos y/o de
granulados porosos, se forma mediante adición de una mezcla de por
lo menos una sal soluble en agua de la netilmicina, de la
sisomicina, de la clindamicina, de la amikacina, de la kanamicina,
de la tobramicina, de la vancomicina y/o de la ciprofloxacina y de
por lo menos una sal soluble en agua del ácido láurico, del ácido
mirístico y/o del ácido dodecilsulfúrico, en presencia de agua o de
soluciones acuosas, en particular mediante molienda.
9. Cuerpos de implantes médicos porosos
con un revestimiento antibiótico de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizados porque el revestimiento contiene
eventualmente de manera adicional sales fácilmente solubles en agua
de la gentamicina, de la netilmicina, de la sisomicina, de la
amikacina, de la kanamicina, de la clindamicina, de la tobramicina,
de la vancomicina, de la ciprofloxacina y/o de la moxifloxacina.
10. Cuerpos de implantes médicos porosos
con un revestimiento antibiótico de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizados porque el revestimiento antibiótico se
aplica sobre cuerpos porosos, resorbibles, sobre cuerpos porosos
parcialmente resorbibles y/o sobre cuerpos porosos, biocompatibles,
no resorbibles.
11. Utilización de cuerpos de implantes
médicos porosos con un revestimiento antibiótico de acuerdo con la
reivindicación 1, que están estructurados como granulados porosos
revestidos antibióticamente y/o polvos porosos revestidos
antibióticamente, como agentes aglutinantes para la producción de
cuerpos moldeados mediante prensado de mezclas de polvos.
12. Cuerpos de implantes médicos porosos
con un revestimiento antibiótico de acuerdo con la reivindicación
1, con sales poco solubles en agua escogidas entre el conjunto que
consiste en el laurato de netilmicina, el miristato de netilmicina,
el dodecilsulfato de netilmicina, el laurato de sisomicina, el
miristato de sisomicina, el dodecilsulfato de sisomicina, el
laurato de amikacina, el miristato de amikacina, el dodecilsulfato
de amikacina, el laurato de kanamicina, el miristato de kanamicina,
el dodecilsulfato de kanamicina, el laurato de tobramicina, el
miristato de tobramicina, el dodecilsulfato de tobramicina, el
laurato de vancomicina, el miristato de vancomicina, el
dodecilsulfato de vancomicina, el laurato de ciprofloxacina, el
miristato de ciprofloxacina y/o el laurato de clindamicina.
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