DE10227935A1

DE10227935A1 - Antibiotische Beschichtung von porösen Körpern und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Verwendung

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Publication number: DE10227935A1
Application number: DE10227935A
Authority: DE
Inventors: Sebastian F. Dr. Vogt; Matthias Dr. Schnabelrauch; Klaus-Dieter Dr. Kühn
Original assignee: Heraeus Kulzer GmbH
Current assignee: Kulzer GmbH
Priority date: 2002-06-21
Filing date: 2002-06-21
Publication date: 2004-01-15
Anticipated expiration: 2022-06-22
Also published as: DE10262176B4; BRPI0302074B1; US7030093B2; JP4838488B2; EP1374923A2; PT1374923E; CA2431984C; BR0302074A; EP1374923A3; US20040048786A1; DE50304820D1; ATE337802T1; EP1374923B1; CN1310682C; AU2003204863A1; CN1480226A; DE10227935B4; CA2431984A1; ES2268220T3; DK1374923T3

Abstract

Es wird eine antibiotische Beschichtung von porösen Körpern und deren Verwendung beschrieben. In das Porensystem von nichtmetallischen porösen Körpern und von metallischen porösen Körpern wird eine Beschichtung aus mindestens einem in Wasser oder im wäßrigen Milieu gering löslichen Antibiotika-Salz aus der Gruppe des Netilmicin-Laurates, des Netilmicin-Myristates, des Netilmicin-Dodecylsulfates, des Sisomicin-Laurates, des Sisomicin-Myristates, des Sisomicin-Dodecylsulfates, des Gentamicin-Laurates, des Gentamicin-Myristates, des Clindamycin-Laurates, des Amikacin-Laurates, des Amikacin-Myristates, des Amikacin-Dodecylsulfates, des Kanamycin-Laurates, des Kanamycin-Myristates, das Kanamycin-Dodecylsulfates, des Tobramycin-Laurates, des Tobramycin-Myristates, des Tobramycin-Dodecylsulfates, des Ciprofloxacin-Myristates, des Vancomycin-Dodecylsulfates, des Vancomycin-Laurates, des Vancomycin-Myristates, des Vancomycin-Teicoplanins und des Clindamycin-Teicoplanins eingebracht. Die antibiotisch beschichteten, porösen Körper werden als Implantate verwendet.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine antibiotische Beschichtung von (interkonnektierend) porösen Körpern und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung. Diese antibiotisch ausgerüsteten porösen Körper sollen als Implantate in der Human- und Veterinärmedizin zur Behandlung von Knochendefekten und gegebenenfalls zur Behandlung von Weichteildefekten Verwendung finden. Dabei wird eine kontinuierliche Antibiotika-Freisetzung aus der auf der inneren Oberfläche der Porensysteme befindlichen antibiotischen Beschichtung über einen Zeitraum von mehreren Tagen angestrebt, damit eine bakterielle Infektion im Bereich des zu behandelnden Knochendefekts und/oder Weichteildefektes wirksam verhindert oder bekämpft werden kann. Insbesondere sollen solche bakteriellen Erreger behandelt werden, die Resistenzen gegenüber den üblich verwendeten Antibiotika ausgebildet haben.
Knochendefekte treten in der Human- und Veterinärmedizin relativ häufig auf und werden insbesondere durch Knochenfisteln, Trümmerfrakturen und Tumoren verursacht. Bei offenen Trümmerfrakturen werden vielfach zusätzlich Infektionen des Knochengewebes beobachtet. Die Behandlung von Knochendefekten kann durch Auffüllung mit geeigneten Implantaten erfolgen. In den letzten Jahren haben insbesondere poröse Implantate Interesse gefunden, die auf Grund ihrer chemischen Zusammensetzung und ihrer Porosität eine osteokonduktive Wirkung aufweisen und ein Einwachsen des umgebenden Knochengewebes begünstigen. Problematisch ist die Behandlung von Knochendefekten immer dann, wenn zusätzlich mikrobielle Infektionen des Knochengewebes vorhanden sind. Infektionen des Knochengewebes können nach vorheriger chirurgischer Sanierung durch systemische oder lokale Applikation von geeigneten Antibiotika bekämpft werden. Die systemische Anwendung von Antibiotika ist auf Grund der mitunter nicht unbeträchtlichen Toxizität der Antibiotika problematisch. Die lokale Applikation direkt im oder am infizierten Gewebe, nach entsprechender chirurgischer Sanierung, bietet dagegen den Vorteil, dass hohe lokale Antibiotika-Konzentrationen erreicht werden können unter Vermeidung von schädigenden Antibiotika-Konzentrationen im übrigen Organismus. Durch diese hohen lokalen Antibiotika-Konzentrationen am Ort der bakteriellen Infektion ist eine weitgehende Abtötung der Mikroorganismen möglich, so dass die bakteriellen Infektionen sehr wirksam behandelt werden. Besonders vorteilhaft ist es, wenn am Ort der bakteriellen Infektionen eine wirksame Antibiotikum-Konzentration über einen Zeitraum von mehreren Tagen bis Wochen aufrecht erhalten wird, damit das Antibiotikum möglichst tief in das infizierte Gewebe eindringen kann und dadurch auch schwer zugängliche Keime abgetötet werden. Weichteildefekte mit bakteriellen Infektionen sind in der Human- und Veterinärmedizin ebenfalls häufig zu finden. Die lokale Antibiotika-Applikation ist auch zur Behandlung dieser Infektionen von Interesse.
Bisher fanden schwerlösliche Salze der Aminoglykosid-Antibiotika und der Lincosamid-Antibiotika relativ geringe Beachtung für die Herstellung von Depotpräparaten und von antibiotisch wirksamen Implantaten. Bei den Aminoglykosid-Antibiotika sind einige wenige geringlösliche Salzen bekannt. So wurde beim Gentamicin die Darstellung geringlöslicher Salze basierend auf höheren Fettsäuren, Arylalkylcarbonsäuren, Alkylsulfaten und Alkylsulfonaten beschrieben (G. M. Luedemann, M. J. Weinstein: Gentamycin and method of production. 16.07.1962, US 3,091,572 ). Exemplarisch sind dafür Gentamicin-Salze der Laurinsäure, der Stearinsäure, der Palmitinsäure, der Ölsäure, der Phenylbuttersäure, der Naphthalen-1-carbonsäure. Die Synthese der Dodecylsulfate des Gentamicins in wäßriger beziehungsweise wäßrig-methanolischer Lösung sind von Jurado Soler et al. beschrieben worden (A. Jurado Soler, J. A. Ortiz Hernandez, C. Ciuro Bertran: Neue Gentamicinderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende antibiotisch wirksame Zusammensetzung. 30.09.1974 DE 24 46 640 ). Diese Salze erwiesen sich jedoch vielfach als unvorteilhaft, weil sie wachsartige, hydrophobe Substanzen darstellen, die eine galenische Verwendung behindern. Weiterhin wurden Festtsäuresalze und aliphatische Sulfate von Gentamicin und von Etamycin aus der freien Base beziehungsweise aus ihren Salzen in Wasser bei 50–80°C synthetisiert (H. Voege, P. Stadler, H. J. Zeiler, S. Samaan, K. G. Metzger: Schwerlösliche Salze von Aminoglykosiden sowie diese enthaltende Formulierungen mit verzögerter Wirkstoff-Freigabe. 28.12.1982 DE 32 48 328 ). Diese Antibiotika-Fettsäuresalze sollten als Injektionspräparate geeignet sein. Eine neuere Entwicklung stellen schwerlösliche Aminoglykosid-Flavonoid-Phosphate dar (H. Wahlig, E. Dingeldein, R. Kirchlechner, D. Orth, W. Rogalski: Flavonoid Phosphate salts of aminoglycoside antibiotics. 13.10.1986, US 4,617,293 ). Es werden die Salze der Phosphorsäuremonoester von Derivaten der Hydroxyflavane, Hydroxyflavene, Hydroxyflavanone, Hydroxyflavone und Hydroxyflavylium beschrieben. Besonders bevorzugt sind dabei die Derivate der Flavanone und der Flavone. Diese schwerlöslichen Salze sollen als Depotpräparate Verwendung finden. So werden zum Beispiel diese Salze in Kollagenvliese eingebracht ( H. Wahlig, E. Dingeldein, D. Braun: Medicinally useful, shaped mass of collagen resorbable in the body. 22.09.1981, US 4,291,013 ). Weiterhin wurden auch künstliche Herzklappen mit diesen schwerlöslichen Gentamicin-Salzen, Gentamicin Crobefat, imprägniert (M. Cimbollek, B.Nies, R. Wenz, J. Kreuter: Antibioticimpregnated heart valve sewing rings for treatment and prophylaxis of bacterial endocarditis. Antimicrob. Agents Chemother. 40(6) (1996)1432–1437).
Die Erzeugung von einfachen Antibiotikum-/Antibiotka-Depots in den Porensystemen von porösen Körpern durch Tränken von porösen Körpern mit wässrigen Antibiotika-Lösungen ist allgemeiner Kenntnisstand (R. Reiner, W. Kißing, H. Döring, K. Köster, N. Heide: Implantierbares Pharmaka-Depot. 20.02.1978 DE 28 07 132 ). Hierbei kann eine retardierende Wirkstoffreisetzung des in Wasser löslichen Wirkstoffs nur durch Adsorptions- und/oder durch Diffusionsprozesse erreicht werden, die vom verwendeten Material, dem Porenvolumen und der Porosität abhängt. Daneben ist es auch möglich, in Wasser gering lösliche Antibiotika-Salze in geeigneten organischen Lösungsmitteln zu lösen und mit diesen Lösungen die Formkörper zu tränken. Dadurch entstehen Wirkstoffdepots in den Formkörpern, die eine retardierende Wirkstofffreisetzung zeigen. Ein Beispiel dafür ist die von Cimbollek und Nies beschriebene Methode zur Lösung eines in Wasser gering löslichen Gentamicin-Salzes und deren Verwendung zur Beschichtung (M. Cimbollek, B. Nies: Solvent for a sparinly soluble gentamicin salt. 04.05.1994 US 5,679,646 ). Dieses Gentamicinsalz auf Basis von 3-p-Methoxybezylidene-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanone-6-phosphat muss jedoch vor der Beschichtung synthetisiert werden. Von Kurtz wird eine interessante Variante beschrieben, bei der in Wasser gering lösliche Antibiotika-Salze in situ in einer nicht näher spezifizierten Unterlage durch aufeinanderfolgende Tränkung mit einer Lösung eines basischen Gentamicin-Salzes beziehungsweise eines Polymycin-Salzes und eines sauren Penicillin- beziehungsweise Cephalosporinsalzes gebildet werden (L. D. Kurtz: Wasserunlösliche biocide Antibiotikasalze. 13.11.1973 DE 23 01 633 ). Die Penicillin- bzw. Cephalosporinreste bilden die anionische Komponente der Salze und die kationischen Aminoglukosid-Reste die kationische Komponente.
Dieses interessante Konzept der Beschichtung wurde später nicht wieder aufgegriffen und auch nicht auf seine Eignung für andere in Wasser gering lösliche Salze der Aminoglykosid-Antibiotika, der Lincosamid-Antibiotika und der Glykopeptid-Antibiotika geprüft. Bisher sind kei ne ähnlichen Imprägnierungsverfahren zur Erzeugung von Antibiotika-Depots in porösen Körpern unter Nutzung von anionischen Resten aus den Gruppen der Fettsäuresalze bekannt.
Die Schichtbildungseigenschaften von in Wasser gering löslichen Antibiotika-Salzen auf Basis von Fettsäuresalzen und Alkylsulfaten fanden ebenfalls bisher keine Beachtung.
Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass bisher keine Verfahren bekannt sind, bei denen antibiotische Beschichtungen auf der Oberfläche von interkonnektierenden Porensystemen aufgebracht werden, die aus in Wasser gering löslichen organischen Salzen des Netilmicins, des Sisomicins, des Kanamycins, des Amikacins, des Vancomycins und des Clindamicins bestehen und die direkt in den zu beschichtenden Porensystemen ausgehend von in Wasser löslichen Salzen des Netilmicins, des Sisomicins, des Kanamycins, des Amikacins, des Vancomycins sowie des Clindamicins und von in Wasser löslichen Fettsäuresalzen und/oder Alkylsulfaten synthetisiert werden.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, eine antibiotische Beschichtung von porösen Körpern zu entwickeln, die im wäßrigen Milieu Antibiotika verzögert über einen Zeitraum von mehreren Tagen bis zu wenigen Wochen kontinuierlich freisetzt.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Merkmale der unabhängigen Ansprüche gelöst. Vorteilhafte Ausführungen sind in den Unteransprüchen angegeben.
Der Erfindung liegt der überraschende Befund zu Grunde, dass die Laurate und die Dodecylsulfate des Netilmicins und des Sisomicins in Wasser gering löslich sind und auf Grund ihrer klebrigen Konsistenz auf nichtmetallischen und metallischen Oberflächen haften, ohne dass polymere Schichtbildner notwendig sind. Bei diesen Salzen stellen das Netilmicin und das Sisomicin die kationische Komponente der Antibiotika-Salze dar und die Laurat-Reste und die Dodecylsulfat-Reste die anionische Komponente. Diese Salze lösen sich im wäßrigen Milieu langsam unter Freisetzung von Netilmicin und/oder Sisomicin auf. Im folgenden werden unter dem Begriff der Netilmicin-Laurate die Mono-, Di-, Tri- und Tetra-Laurate des Netilmicins verstanden. Unter dem Begriff der Sisomicin-Laurate werden die Mono-, Di-, Tri- und Tetra-Laurate des Sisomicins verstanden. In gleicher Weise werden die Myristate dieser Antibiotika verstanden. Die Laurate des Netilmicins und des Sisomicins lösen sich vorteilhaft in Methanol und Ethanol. Die Beschichtung haftet ohne polymere Bindemittel auf der inneren Oberfläche von Porensystemen von porösen Körpern und löst sich im wäßrigen Milieu unter kontinuierlicher Antibiotika-Freisetzung vollständig auf.
Der Erfindung liegt weiterhin der überraschende Befund zu Grunde, dass Clindamycin sowohl mit Laurinsäure als auch mit Teicoplanin gering lösliche Salze bildet, die in Porensystemen Beschichtungen ausbilden können. Diese Salze lösen sich langsam unter Freisetzung von Clindamycin auf und beim Clindamycin-Teicoplanin unter Freisetzung beider Antibiotika.
Weiterhin liegt der Erfindung der Befund zu Grunde, dass Vancomycin mit Teicoplanin zu einem in Wasser gering löslichen Komplex reagiert, der ebenfalls zur Herstellung von Beschichtungen geeignet ist. Überraschenderweise sind das Laurat, das Myristat und das Dodecylsulfat des Vancomycins ebenfalls in Wasser gering löslich. Diese Salze eigenen sich auch zur Herstellung von Beschichtungen und setzen das Vancomycin im wäßrigen Mileu retardiert frei.
Der Erfindung liegt weiterhin der überraschende Befund zu Grunde, das in Wasser lösliche Amikacin-Salze und Kanamycin-Salze mit in Wasser löslichen Salzen der Laurinsäure, der Myristinsäure und der Dodecylschwefelsäure in Wasser gering lösliche Salze bilden. Unter dem Begriff des Amikacin-Laurates werden die Mono-, Di-, Tri- und Tetra-Laurate des Amikacins verstanden. In gleicher Weise wird der Begriff Kanamycin-Laurat verwendet. Auch die Begriffe Amikacin-Myristat und Kanamycin-Myristat umfassen die Mono-, Di-, Tri- und Tetra-Myristate dieser Antibiotika. Amikacin-Laurat und Kanamycin-Laurat lösen sich partiell in Gemischen aus Dioxan und Wasser und auch in Gemischen aus Tetrahydrofuran und Wasser. Das Amikacin-Laurat, das Amikacin-Myristat, das Amikacin-Dodecylsulfat, das Kanamycin-Laurat, das Kanamycin-Myristat und das Kanamycin-Dodecylsulfat setzen im wäßrigen Milieu die zu Grunde liegenden Antibiotika verzögert frei.
Überraschenderweise besitzen die Gentamicinsalze der Laurinsäure und der Myristinsäure eine wachsartige Konsistenz und haften sehr gut auf unterschiedlichsten nichtmetallischen und metallischen Oberflächen. Auch diese Salze setzen unter Auflösung Gentamicin verzögert frei. Unter dem Begriff des Gentamicin-Laurates werden die Mono-, Di-, Tri-, Tetra- und Penta-Laurate des Gentamicins verstanden. In gleicher Weise wird der Begriff Gentamicin-Myristat verwendet.
Es wurde überraschend gefunden, dass das Laurat, das Myristat und das Dodecylsulfat des Vancomycins in Wasser gering löslich sind und Schichten auf Oberflächen bilden können. Diese Salze setzen Vancomycin im wäßrigen Milieu verzögert frei.
Das Laurat, das Myristat und das Dodecylsulfat des Tobramycins sind ebenfalls in Wasser gering löslich und können zur Schichtbildung verwendet werden.
Es ist erfindungsgemäß, dass eine Beschichtung aus mindestens einem in Wasser oder im wäßrigen Milieu gering löslichen Antibiotika-Salz aus der Gruppe des Netilmicin-Laurates, des Netilmicin-Myristates, des Netilmicin-Dodecylsulfates, des Sisomicin-Laurates, des Sisomycin-Myristates, des Sisomicin-Dodecylsulfates, des Gentamicin-Laurates, des Gentamicin-Myristates, des Clindamycin-Laurates, des Amikacin-Laurates, des Amikacin-Myristates, des Amikacin-Dodecylsulfates, des Kanamycin-Laurates, des Kanamycin-Myristates, des Kanamycin-Dodecylsulfates, des Tobramycin-Laurates, des Tobramycin-Myristates, des Tobramycin-Dodecylsulfates, des Vancomycin-Laurates, des Vancomycin-Myristates, des Vancomycin-Dodecylsulfates und des Clindamycin-Teicoplanins in das Porensystem von nichtmetallischen, porösen Körpern und/oder von metallischen, porösen Körpern eingebracht ist.
Weiterhin ist erfindungsgemäß, dass zuerst eine wäßrige Lösung, die mindestens einen Vertreters eines in Wasser leicht löslichen Salzes des Netilmicins, des Sisomicins, des Clindamycins, des Amikacins, des Kanamycins, des Tobramycins und des Vancomycins enthält, in das Porensystem der porösen Körper eingebracht wird und dass nach einem Trocknungsschritt eine zweite wäßrige Lösung eines in Wasser leicht löslichen Salzes der Laurinsäure, Myristinsäure und/oder Dodecylschwefelsäure eingebracht wird und dabei eine in Wasser gering lösliche antibiotische Beschichtung im Porensystem des porösen Körpers ausbildet wird.
Im Sinne der Erfindung ist, dass die Reihenfolge der Beschichtungsschritte vertauscht werden kann.
Es ist des weiteren erfindungsgemäß, dass eine methanolische Lösung oder eine ethanolische Lösung mindestens eines Vertreters des Netilmicin-Laurates, des Netilmicin-Dodecylsulfates, des Sisomicin-Laurates, des Sisomicin-Dodecylsulfates, des Gentamicin-Laurates, des Vancomycin-Laurates, des Vancomycin-Dodecylsulfates, des Clindamycin-Laurates und des Clindamycin-Teicoplanins in das Porensystem des porösen Körpers eingebracht wird und dass durch Verdampfung oder Verdunstung des Methanols oder des Ethanols eine in Wasser gering lösliche antibiotische Beschichtung gebildet wird.
Außerdem ist erfindungsgemäß, dass in einem Gemisch von Dioxan-Wasser und/oder Tetrahydrofuran/Wasser Amikacin-Laurat, Kanamycin-Laurat, Amikacin-Dodecylsulfat und Kanamycin-Dodecylsulfat partiell gelöst und/oder suspendiert wird und diese Lösungen und/oder Suspensionen in das Porensystem der porösen Körper eingebracht werden und dass durch Verdampfung oder Verdunstung der Gemische aus Dioxan und Wasser oder der Gemische aus Tetrahydrofuran und Wasser eine in Wasser gering lösliche antibiotische Beschichtung gebildet wird.
Es ist zweckmäßig, dass die antibiotische Beschichtung auf poröse Körper, die in Form von porösen Pulvern, porösen Granulaten, porösen Formkörpern und/oder porösen Schichten auf kompakten Körpern vorliegen, aufgebracht wird.
Vorteilhaft ist, dass die Beschichtung von porösen Körpern, die vorzugsweise die Form von porösen Pulvern und/oder porösen Granulaten aufweisen, durch Zusatz von mindestens einem in Wasser oder im wäßrigen Milieu gering löslichen Antibiotika-Salz aus der Gruppe des Netilmicin-Laurates, des Netilmicin-Myristates, des Netilmicin-Dodecylsulfates, des Sisomicin-Laurates, des Sisomicin-Myristates, des Sisomicin-Dodecylsulfates, des Gentamicin-Laurates, des Gentamicin-Myristates, des Clindamycin-Laurates, des Amikacin-Laurates, des Amikacin-Dodecylsulfates, des Kanamycin-Laurates, des Kanamycin-Dodecylsulfates, des Tobramycin-Laurates, des Tobramycin-Myristates, des Tobramycin-dodecylsulfates, des Vancomycin-Laurates, des Vancomycin-Myristates, des Vancomycin-Dodecylsulfates und des Clindamycin-Teicoplanins, insbesondere durch Vermahlung, gegebenenfalls unter Zusatz von Methanol, Ethanol, Dioxan, Tetrahydrofuran und/oder Wasser oder deren Gemischen gebildet ist.
Es ist vorteilhaft, dass die Beschichtung von porösen Körpern, die vorzugsweise die Form von porösen Pulvern und/oder porösen Granulaten aufweisen, durch Zusatz, insbesondere durch Vermahlung dieser Pulver und/oder Granulate mit einem Gemisch aus mindestens einem in Wasser löslichen Salz des Netilmicins, des Sisomicins, des Clindamycins, des Amikacins, des Kanamycins, des Vancomycins und mindestens einem in Wasser löslichen Salzes der Laurinsäure und/oder Myristinsäure und/oder Dodecylschwefelsäure in Gegenwart von Wasser oder wäßrigen Lösungen vorgenommen wird.
Es ist auch zweckmäßig, dass die Beschichtung gegebenenfalls zusätzlich in Wasser leicht lösliche Salze des Gentamicins, des Netilmicins, des Sisomicins, des Amikacins, des Kanamycins, des Clindamycins, des Tobramycins, des Vancomycins, des Ciprofloxacins und/oder des Moxifloxacins enthält.
Vorteilhafterweise wird die antibiotische Beschichtung auf resorbierbare, poröse Körper, auf partiell resorbierbare poröse Körper und/oder auf nicht resorbierbare, biokompatible, poröse Körper aufgebracht.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin, dass die antibiotisch beschichteten Körper in Form von beschichteten porösen Granulaten und/oder beschichteten porösen Pulvern zu Formkörpern verpresst werden, die als Implantate verwendet werden.
Es ist erfindungsgemäß, dass die antibiotisch beschichteten porösen Granulate und/oder antibiotisch beschichteten porösen Pulver als Bindemittel für die Herstellung von Formkörpern durch Verpressung von Pulvergemischen verwendet werden.
Es ist auch erfindungsgemäß, dass die antibiotisch beschichteten Körper als temporäre und/oder als dauerhafte Implante verwendet werden.
Wesentlich ist für die Erfindung die Verwendung von in Wasser gering löslichen Salzen aus der Gruppe des Netilmicin-Laurates, des Netilmicin-Myristates, des Netilmicin-Dodecylsulfates, des Sisomicin-Laurates, des Sisomicin-Myristates, des Sisomicin-Dodecylsulfates, des Amikacin-Laurates, des Amikacin-Myristates, des Amikacin-Dodecylsulfates, des Kanamycin-Laurates, des Kanamycin-Myristates, des Kanamycin-Dodecylsulfates, des Vancomycin-Dodecylsulfates, des Vancomycin-Laurates, des Vancomycin-Myristates, des Ciprofloxacin-Myristates und des Clindamicin-Laurates als Antibiotikum-/Antibiotika-Depot von Implantaten.
Die Endung soll nachstehend an den Beispielen 1–3 erläutert werden, ohne die Erfindung einzuschränken.
Als Körper mit interkonnektierenden Porensystemen wurden quaderförmige, resorbierbare Phosphatgläser mit den Abmessungen von 20×20×10 mm für die Beispiele 1–3 verwendet. Diese Körper hatten eine Gesamt-Porosität von 65 Volumenprozent. Davon waren 50 Prozent Makroporen (250–300μm Porendurchmesser) und 15 Prozent Mikroporen (Porendurchmesser < 100μm).
Beispiel 1:
Es wurden 80 mg Gentamicinsulfat (AK628) in 1,92 g bidest. Wasser gelöst (Lösung 1). Separat wurden 75 mg Natriumlaurat in 1 g eines 50 %igen Wasser-Ethanol-Gemischs gelöst (Lösung 2). In die Poren der quaderförmigen Phosphatgläser wurden zuerst die zuvor hergestellten Lösung 1 getropft. Die Probekörper saugten die Lösung 1 auf. Danach wurde das in den Poren befindliche Wasser durch Trocknen über wasserfreiem Calciumchlorid entfernt. Dann wurden die vorbereiteten Lösung 2 in die Poren der getrockneten Phosphatgläser getropft. Die Trocknung der Probekörper erfolgte danach ebenfalls über wasserfreiem Calciumchlorid bis zur Massekonstanz.
Beispiel 2:
Es wurden 80 mg Clindamycinhydrochlorid in 1,92 g bidest. Wasser gelöst (Lösung 1). Separat wurden 20 mg Natriumlaurat in 1 g eines Wasser gelöst (Lösung 2). In die Poren der quaderförmigen Phosphatgläser wurden zuerst die zuvor hergestellten Lösung 1 getropft. Die Probekörper saugten die Lösung 1 auf. Danach wurde das in den Poren befindliche Wasser durch Trocknen über wasserfreiem Calciumchlorid entfernt. Dann wurden die vorbereiteten Lösung 2 in die Poren der getrockneten Phosphatgläser getropft. Die Trocknung der Probekörper erfolgte danach ebenfalls über wasserfreiem Calciumchlorid bis zur Massekonstanz.
Beispiel 3:
Es wurden 80 mg Kanamycinsulfat in 1,92 g bidest. Wasser gelöst (Lösung 1). Separat wurden 93 mg Natriumlaurat in 1 g eines 50 %igen Wasser-Ethanol-Gemischs gelöst (Lösung 2). In die Poren der quaderförmigen Phosphatgläser wurden zuerst die zuvor hergestellten Lösung 1 getropft. Die Probekörper saugten die Lösung 1 auf. Danach wurde das in den Poren befindliche Wasser durch Trocknen über wasserfreiem Calciumchlorid entfernt. Dann wurden die vorbereiteten Lösung 2 in die Poren der getrockneten Phosphatgläser getropft. Die Trocknung der Probekörper erfolgte danach ebenfalls über wasserfreiem Calciumchlorid bis zur Massekonstanz.
Die Massen der eingebrachten Antibiotika und des Natriumlaurates wurden gravimetrisch bestimmt.
Tabelle 1:
Die in den Beispielen 1–3 beschichteten Formkörper wurden in jeweils 10 ml Sörensen-Puffer pH 7,4 eingebracht und in dieser bei 37°C über einen Zeitraum von 12 Tagen gelagert. Die Probennahme erfolgte täglich. Nach jeder Probennahme wurde das Freisetzungsmedium vollständig durch frisches Medium ersetzt. Die Freisetzung der Antibiotika wurden mit einem Agardiffusionstest unter Verwendung von Bacillus subtilis ATCC 6633 als Testkeim erfasst und die Hemmhofdurchmesser gescannt und anschließend mit Hilfe einer speziellen Software ausgemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt. Beim Beispiel 1 wurde mit Hilfe von Gentamicin-Standards die jeweils freigesetzte Gentamicinmenge quantitativ bestimmt.
Tabelle 2:
Tabelle 3:

Claims

Antibiotische Beschichtung von porösen Körpern, dadurch gekennzeichnet, dass eine Beschichtung aus mindestens einem in Wasser oder im wäßrigen Milieu gering löslichen Antibiotika-Salz aus der Gruppe des Netilmicin-Laurates, des Netilmicin-Dodecylsulfates, des Netilmicin-Myristates, des Sisomicin-Laurates, des Sisomicin-Myristates, der Sisomicin-Dodecylsulfates, des Gentamicin-Laurates, des Gentamicin-Myristates, des Clindamycin-Laurates, des Amikacin-Laurates, des Amikacin-Myristates, des Amikacin-Dodecylsulfates, des Kanamycin-Laurates, des Kanamycin-Myristates, des Kanamycin-Dodecylsulfates, des Vancomycin-Laurates, des Vancomycin-Dodecylsulfates, des Vancomycin-Myristates, des Vancomycin-Teicoplanins, des Tobramycin-Laurates, des Tobramycin-Myristates, des Tobramycin-Dodecylsulfates, des Ciprofloxacin-Laurates, des Ciprofloxacin-Myristates und des Clindamycin-Teicoplanins in das Porensystem von nichtmetallischen porösen Körpern und/oder von metallischen porösen Körpern eingebracht ist.
Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Beschichtung von porösen Körpern nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zuerst eine wäßrige Lösung, die mindestens einen Vertreter eines in Wasser leicht löslichen Salzes des Netilmicins, des Sisomicins, des Clindamycins, des Amikacins, des Kanamycins, des Tobramycins, des Vancomycins, des Ciprolfoxacins enthält, in das Porensystem von porösen Körpern eingebracht wird und dass nach einem Trocknungsschritt eine zweite wäßrige Lösung eines in Wasser leicht löslichen Salzes der Laurinsäure, der Myristinsäure und/oder der Dodecylschwefelsäure eingebracht wird und dabei eine in Wasser gering lösliche antibiotische Beschichtung im Porensystem des porösen Körpers ausbildet wird.
Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reihenfolge der Beschichtungsschritte vertauscht wird.
Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Beschichtung von porösen Körpern nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine methanolische Lösung oder eine ethanolische Lösung mindestens eines Vertreters des Netilmicin-Laurates, des Netilmicin-Myristates, des Netilmicin-Dodecylsulfates, des Sisomicin-Laurates, des Sisomicin-Myristates, des Sisomicin-Dodecylsulfates, des Gentamicin-Laurates, des Gentamicin-Myristates, des Clindamycin-Laurates, des Tobramycin-Laurates, des Tobramycin-Myristates, des Tobramycin-Dodecylsulfates, des Ciprofloxacin-Myristates, des Vancomycin-Laurates, des Vancomycin-Myristates, des Vancomycin-Dodecylsulfates, des Vancomycin-Teicoplanins und des Clindamycin-Teicoplanins in das Porensystem des porösen Körpers eingebracht wird und dass durch Verdampfung oder Verdunstung des Methanols oder des Ethanols eine in Wasser gering lösliche antibiotische Beschichtung gebildet wird.
Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Beschichtung von porösen Körpern nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Gemisch von Dioxan-Wasser und/oder Tetrahydrofuran-Wasser Amikacin-Laurat, Kanamycin-Laurat, Amikacin-Dodecylsulfat und/oder Kanamycin-Dodecylsulfat partiell gelöst und/oder suspendiert wird und diese Lösungen und/oder Suspensionen in das Porensystem der porösen Körper eingebracht werden und dass durch Verdampfung oder Verdunstung der Gemische aus Dioxan und Wasser oder der Gemische aus Tetrahydrofuran und Wasser eine in Wasser gering lösliche antibiotische Beschichtung gebildet wird.
Antibiotische Beschichtung von porösen Körpern nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die antibiotische Beschichtung auf poröse Körper, die in Form von porösen Pulvern, porösen Granulaten, porösen Formkörpern und/oder porösen Schichten auf kompakten Körpern vorliegen, aufgebracht ist.
Antibiotische Beschichtung von porösen Körpern nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung von porösen Körpern, die vorzugsweise die Form von porösen Pulvern und/oder porösen Granulaten aufweisen, durch Zusatz von mindestens einem in Wasser oder im wäßrigen Milieu gering löslichen Antibiotika-Salz aus der Gruppe des Netilmicin-Laurates, des Netilmicin-Myristates, des Netilmicin-Dodecylsulfates, des Sisomicin-Laurates, des Sisomicin-Myristates, des Sisomicin-Dodecylsulfates, des Gentamicin-Laurates, des Gentamicin-Myristates, des Clindamycin-Laurates, des Amikacin-Laurates, des Amikacin-Myristates, des Amikacin-Dodecylsulfates, des Kanamycin-Laurates, des Kanamycin-Myristates, des Kanamycin-Dodecylsulfates, des Ciprofloxacin-Myristates, des Tobramycin-Laurates, des Tobramycin-Myristates, des Tobramycin-Dodecylsulfates, des Vacomycin-Laurates, des Vancomycin-Myristates, des Vancomycin-Dodecylsulfates, des Vancomycin-Teicoplanins und des Clindamycin-Teicoplanins, insbesondere durch Vermahlen, unter Zusatz von Methanol, Ethanol, Dioxan, Tetrahydrofuran und/oder Wasser oder deren Gemische gebildet ist.
Antibiotische Beschichtung von porösen Körpern nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung von porösen Körpern, die vorzugsweise die Form von porösen Pulvern und/oder porösen Granulaten aufweisen, durch Zusatz von einem Gemisch aus mindestens einem in Wasser löslichen Salz des Netilmicins, des Sisomicins, des Clindamycins, des Amikacins, des Kanamycins, des Tobramycins, des Vancomycins und/oder des Ciprofloxacins und mindestens einem in Wasser löslichen Salzes der Laurinsäure, der Myristinsäure und/oder Dodecylschwefelsäure in Gegenwart von Wasser oder wäßrigen Lösungen, insbesondere durch Vermahlen, gebildet ist.
Antibiotische Beschichtung von porösen Körpern nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung gegebenenfalls zusätzlich in Wasser leicht lösliche Salze des Gentamicins, des Netilmicins, des Sisomicins, des Amikacins, des Kanamycins, des Clindamycins, des Tobramycins, des Vancomycins, des Ciprofloxacins und/oder des Moxifloxacins enthält.
Antibiotische Beschichtung von porösen Körpern nach den Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die antibiotische Beschichtung auf resorbierbare, poröse Körper, auf partiell resorbierbare poröse Körper und/oder auf nicht resorbierbare, biokompatible, poröse Körper aufgebracht ist.
Verwendung einer antibiotischen Beschichtung von porösen Körpern nach dem Anspruch 1, die in Form von beschichteten porösen Granulaten und/oder beschichteten porösen Pulvern zu Formkörpern verpresst sind, als/für Implantate.
Verwendung einer antibiotischen Beschichtung von porösen Körpern nach Anspruch 1, die als antibiotisch beschichtete poröse Granulate und/oder antibiotisch beschichtete poröse Pulver ausgebildet sind, als Bindemittel für die Herstellung von Formkörpern durch Verpressung von Pulvergemischen.
Verwendung einer antibiotischen Beschichtung von porösen Körpern nach Anspruch 1, für temporäre oder dauerhafte Implantate.
Antibiotische Beschichtung von porösen Körpern nach Anspruch 1, mit in Wasser gering löslichen Salzen aus der Gruppe des Netilmicin-Laurates, des Netilmicin-Myristates, des Netilmicin-Dodecylsulfates, des Sisomicin-Laurates, des Sisomicin-Myristates, des Sisomicin-Dodecylsulfates, des Amikacin-Laurates, des Amikacin-Myristates, des Amikacin-Dodecylsulfates, des Kanamycin-Laurates, des Kanamycin-Myristates, des Kanamycin-Dodecylsulfates, des Tobramycin-Laurates, des Tobramycin-Myristates, des Tobramycin-Dodecylsulfates, des Vancomycin-Laurates, des Vancomycin-Myristates, des Vancomycin-Dodecylsulfates, des Ciprofloxacin-Laurates, des Ciprofloxacin-Myristates und/oder des Clindamicin-Laurates.
Verwendung einer antibiotischen Beschichtung nach Anspruch 14 als Antibiotikum-/Antibiotika-Depot von Implantaten.