CN1310682C - 孔状体的抗生素覆层及其制备方法和应用 - Google Patents
孔状体的抗生素覆层及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1310682C CN1310682C CNB031486231A CN03148623A CN1310682C CN 1310682 C CN1310682 C CN 1310682C CN B031486231 A CNB031486231 A CN B031486231A CN 03148623 A CN03148623 A CN 03148623A CN 1310682 C CN1310682 C CN 1310682C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- myristate
- laruate
- salt
- poroid
- lauryl sulfate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title claims abstract description 78
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 title claims abstract description 62
- 238000000576 coating method Methods 0.000 title claims abstract description 62
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 claims abstract description 77
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 claims abstract description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 56
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 claims abstract description 20
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 claims abstract description 17
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 claims abstract description 16
- URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N sisomycin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N 0.000 claims abstract description 16
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 claims abstract description 13
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 claims abstract description 13
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims abstract description 12
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 claims abstract 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 8
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 claims description 3
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052755 nonmetal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 238000005253 cladding Methods 0.000 claims description 2
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims 2
- 238000005373 pervaporation Methods 0.000 claims 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 abstract description 14
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 abstract description 14
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 abstract description 14
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N Rickamicin Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(CC=C(CN)O2)N)C(N)CC1N URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- 229930192786 Sisomicin Natural products 0.000 abstract description 13
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 abstract description 13
- 229960005456 sisomicin Drugs 0.000 abstract description 13
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 abstract description 9
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 abstract description 9
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 abstract description 9
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 abstract description 9
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 abstract description 8
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 abstract description 8
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 abstract description 5
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 abstract description 5
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 abstract description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 8
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 abstract 8
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 abstract 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 11
- -1 aralkyl carboxylic acid Chemical class 0.000 description 7
- 239000005365 phosphate glass Substances 0.000 description 7
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 5
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 231100001055 skeletal defect Toxicity 0.000 description 5
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SATIISJKSAELDC-ZIOPZPSVSA-N 3-hydroxy-N-[(3R,6S,7R,10S,13S,16S,22R,24R)-24-hydroxy-7,11,13,17,20-pentamethyl-16-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]-3-(2-methylpropyl)-2,5,9,12,15,18,21-heptaoxo-10-phenyl-8-oxa-1,4,11,14,17,20-hexazabicyclo[20.3.0]pentacosan-6-yl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)C[C@H]1NC(=O)[C@@H](NC(=O)c2ncccc2O)[C@@H](C)OC(=O)[C@@H](N(C)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H]2C[C@@H](O)CN2C1=O)c1ccccc1 SATIISJKSAELDC-ZIOPZPSVSA-N 0.000 description 2
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N SJ000286395 Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- UCKZMPLVLCKKMO-LHLIQPBNSA-N cephamycin Chemical class S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](C)[C@]21OC UCKZMPLVLCKKMO-LHLIQPBNSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 229930003949 flavanone Natural products 0.000 description 2
- 235000011981 flavanones Nutrition 0.000 description 2
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N kanamycin A sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000009958 sewing Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 2
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 2
- RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(1-aminoethyl)oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;(2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(aminomethyl)oxan-2-yl]o Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)C(C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 206010051542 Bone fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 208000024779 Comminuted Fractures Diseases 0.000 description 1
- 206010014666 Endocarditis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012984 antibiotic solution Substances 0.000 description 1
- 208000009361 bacterial endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N chembl3301825 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)C(O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001200 clindamycin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- MKYNHKOAYQRSBD-UHFFFAOYSA-N dioxouranium;nitric acid Chemical compound O=[U]=O.O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O MKYNHKOAYQRSBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 150000002207 flavanone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N flavonol Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007946 flavonol Chemical class 0.000 description 1
- 235000011957 flavonols Nutrition 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 238000012817 gel-diffusion technique Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 201000007119 infective endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000768 kanamycin a sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960002064 kanamycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- XMKLKZFSQXZUQU-UHFFFAOYSA-N neoviridogrisein-II Natural products CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C(C)C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O XMKLKZFSQXZUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
- A61L2300/406—Antibiotics
Abstract
本发明书描述了孔状体的抗生素覆层及其应用。在非金属孔状体和金属孔状体的孔状系统中，一个覆层至少含有下列一种微溶于水或水环境的抗生素盐类：奈替米星－月桂酸盐、奈替米星－肉豆蔻酸盐、奈替米星－十二烷基硫酸盐、西索米星－月桂酸盐、西索米星－肉豆蔻酸盐、西索米星－十二烷基硫酸盐、庆大霉素－月桂酸盐、庆大霉素－肉豆蔻酸盐、克林霉素－月桂酸盐、丁胺卡那霉素－月桂酸盐、丁胺卡那霉素－肉豆蔻酸盐、丁胺卡那霉素－十二烷基硫酸盐、卡那霉素－月桂酸盐、卡那霉素－肉豆蔻酸盐、卡那霉素－十二烷基硫酸盐、妥布霉素－月桂酸盐、妥布霉素－肉豆蔻酸盐、妥布霉素－十二烷基硫酸盐、环丙沙星－肉豆蔻酸盐、万古霉素－十二烷基硫酸盐、万古霉素－月桂酸盐、万古霉素－肉豆蔻酸盐、万古霉素－替考拉宁和克林霉素－替考拉宁。含抗生素覆层的孔状体可以用作植入体。
Description
技术领域
本发明涉及一互联孔状体的抗生素覆层以及其制备方法和应用。这种具有抗生素覆层的孔状体在人类医学和兽医学上可以作为植入体用来治疗骨骼缺陷，有时还可以用作治疗软组织缺陷。此外，孔状系统内表面上的抗生素覆层可连续释放抗生素达数天之久，使所治疗的骨骼缺陷和/或软组织缺陷的范围内能有效地防治细菌的感染，尤其是对常用抗生素产生抗药性的那些细菌。
背景技术
骨骼缺陷在人类医学和兽医学上是比较常见的，特别是由于骨瘘、粉碎性骨折和肿瘤所引起的骨病。在开放性粉碎性骨折中，往往可观察到骨骼组织的各种感染。治疗这种骨骼缺陷就是通过适宜的植入体来实现的。近些年来，孔状体植入体已经引起人们特别的兴趣，它是根据其化学组成及多孔性对骨骼产生疗效，同时有利周围骨骼组织的生长。问题是在治疗骨骼缺陷时经常遇到骨骼组织有其他微生物感染。骨骼组织的感染按照以前的外科疗法是通过系统或局部的应用适宜的抗生素加以预防和治疗。抗生素的系统应用有时因忽视抗生素的毒性而出现问题。在被感染的组织内或附近，按照相应的外科措施而局部直接应用带来的优点是能够使局部的抗生素达到很高的浓度，以免有害的抗生素浓度达到机体的其他部位。在受细菌感染的地方，这种高浓度的局部抗生素则可进一步杀灭微生物，因此对细菌性感染的治疗是很有效的。特别有利的一面是，如果在细菌感染处有一个有效的抗生素浓度能维持几天乃至数周之久的话，那么抗生素就能深入到受感染的组织，从而杀灭难以达到部位的细菌。细菌感染的软组织缺陷在人类医学和兽医学上乃是经常发生的，抗生素的局部应用以治疗这种感染也备受关注。
迄今为止，将氨基糖苷抗生素和林可胺类(Lincosamid)抗生素的难溶盐类用于制备缓释制剂和抗生素有效植入体的人很少。大家知道，氨基糖苷抗生素是一些极其微溶的盐类，有人对庆大霉素的高级脂肪酸、芳烷基羧酸、烷基硫酸盐和烷基磺酸盐为主的微溶盐类进行过描述(G.M.Luedemann，M.J.Weinstein：Gentamycin and method of production.(庆大霉素及其生产方法)1962年7月16日，US3,091,572)。这方面的例子有月桂酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、苯基丁酸、萘-1-羧酸的庆大霉素盐。Jurado Soler等人曾经描述过在水溶液或水性甲醇溶液中合成庆大霉素的十二烷基硫酸盐(A.Jurado Soler，J.A.Ortiz Hemandez，C.Ciuro Bertran：Neue Gentamicinderivate，Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende antibiotisch wirksameZusammensetzung(新型庆大霉素衍生物及其制造方法和含有这些衍生物的抗生素疗效的组成)1974年9月30日，DE24 46 640)。但是这些盐类却有许多缺点，因为它们是一种蜡状的疏水性物质，阻碍了盖仑氏(galenische)医学的应用。此外，还有人在50-80℃的水中从游离碱以及其盐类合成了庆大霉素和宜他霉素(Etamycin)的脂肪酸盐和脂肪族的硫酸盐(H.Voege，P.Sradler，H.J.Zeiler，S.Samaan，K.G.Metzger：Schwerlosliche Salze vonAminoglykosiden sowie diese enthaltende Formulierungen mit verzogerterWirkstoff-Freigabe.(氨基糖苷的难溶盐类以及含有这些盐类的具有缓释作用的物质的构成)1982年12月28日，DE32 48 328)。这些抗生素脂肪酸盐类适合于作注射剂使用。一项较新的开发则是难溶的氨基糖苷-类黄酮-磷酸盐(H.Wahlig，E.Dingeldein，R.Kirchlechner，D.Orth，W.Rogalski：Flavonoidphosphate salts of aminoglycoside antibiotics.(氨基糖苷抗生素的类黄酮磷酸盐类)1986年10月13日，US4,617,293)。有人还对羟基黄烷、羟基黄烯、羟基黄烷酮、羟基黄酮和羟基黄盐的衍生物的磷酸单酯的盐类进行过描述。此外，特别优选的是黄烷酮和黄酮的衍生物。这些难溶的盐类可作为缓释制剂使用，例如用于胶原羊毛中(H.Wahlig，E.Dingeldein，D.Braun：Medicinally useful，shaped mass of collagen resorbable in the body.(对医学有用的人体可吸收的胶原成形物)1981年9月22日，US4,291,013)。另外，还有人将这些难溶的庆大霉素盐、庆大霉素-Crobefat的盐用于浸渗到人工心脏瓣膜内(M.Cimbollek，B.Nies，R.Wenz，J.Kreuter：Antibiotic-impregnatedheart valve sewing rings for treatment and prophylaxis of bacterialendocarditis.(用抗生素浸渗的心脏瓣膜缝合环来防治细菌性心内炎)Antimicrob.Agents Chemother.40(6)(1996)1432-1437)。
人们已认识到：在孔状体的孔状系统中，通过用水性抗生素的溶液浸渍孔状体就能产生简单的抗生素/抗生素类的缓释制剂(R.Reiner，W.Kiesing，H.Doering.K.Koester，H.Heide：Implantierbares Pharmaka-Depot.(可植入的药物缓释制剂)1978年2月20日，DE28 07 132)。上述溶于水的有效物质的缓释制剂是通过吸附和/或通过扩散过程才能够得到，而这些过程却都依赖于所应用的物质、孔的体积和孔的性质。此外还有可能把微溶于水的抗生素盐类溶解在适宜的有机溶剂内，并以此溶液对成形体进行浸渍。这样在显示有效物质缓慢释放作用的成形体中就产生了有效物的缓释。这方面的例子有Cimbollek和Nies所描述的关于溶解一种微溶于水的庆大霉素盐类的方法及其对覆层的应用(M.Cimbollek，B.Nies：Solvent for a sparingly solublegentamicin(微溶的庆大霉素盐类的溶剂)1994年5月4日，US5,679,646)。然而这种以3-对-甲氧基亚苄基-6-羟基-4′-甲氧基-黄烷酮-6-磷酸盐为基础的庆大霉素盐类必须在成层之前合成。Kurtz曾经介绍过一个有趣的变型，其中将微溶于水的抗生素盐类在离原处较远的专门的衬垫里相互持续地浸渍一种碱性的庆大霉素盐类、一种多霉素盐类、一种酸性青霉素盐类以及一种头孢霉素盐类而形成的溶液(L.D.Kurtz：Wasserunlosliche biocideAntibiotikasalze(不溶于水的抗生素盐类)1973年11月13日，DE23 01 633)。青霉素和头孢霉素基团构成盐的阴离子成分，而阳离子的氨基糖苷的基团则构成盐的阳离子成分。
对覆层的这个有趣的构想后来再没有人进行过追踪，也没有人再对氨基糖苷抗生素、林可胺类抗生素和糖肽抗生素的其他微溶于水的盐类进行过相关方面的研究。到现在为止尚无报道描述利用作为阴离子基团的脂肪酸的盐类在孔状体中产生抗生素缓释的类似的浸渗方法。
对于微溶于水的以脂肪酸盐类和烷基硫酸盐为基础的成层性质至今再没有人注意了。
总而言之，可以说到目前为止还没有一种方法能在互联的孔状系统的表面上建立抗生素的覆层，这种覆层乃是由奈替米星(Netilmicin)、西索米星(Sisomicin)、卡那霉素(Kanamycin)、丁胺卡那霉素(Amikacin)、万古霉素(Vancomycin)和克林霉素(Clindamicin)的微溶于水的有机盐类构成的，它们在覆层的孔状系统中直接由奈替米星、西索米星、卡那霉素、丁胺卡那霉素、万古霉素以及克林霉素的溶于水的盐类和溶于水的脂肪酸的盐和/或烷基硫酸的盐合成的。
发明内容
本发明的目的就是要研制一种孔状体的抗生素覆层，使之在水的环境下能连续数天甚至数周之久缓慢释放抗生素。
本发明依据一个惊人的发现，就是奈替米星和西索米星的月桂酸盐(laurates)、十二烷基硫酸盐(dodecylsulfates)是微溶于水的，并且根据它们在非金属和金属表面附着的粘稠度，没有聚合成层物也未必不可以。在这些盐类中，奈替米星和西索米星是抗生素盐类的阳离子部分，而月桂酸以及十二烷基硫酸则是阴离子部分。这些盐类溶解在水的环境中就能缓慢地释放出奈替米星和/或西索米星。以下术语“奈替米星-月桂酸盐”系指奈替米星的一-，二-，三-和四-月桂酸盐。而术语“西索米星-月桂酸盐”则指西索米星的一-，二-，三-和四-月桂酸盐。我们可用同样的方式来理解抗生素的肉豆蔻酸盐(myristates)。奈替米星和西索米星的月桂酸盐溶解在甲醇和乙醇中是有益的。覆层没有聚合的粘合剂就能附着在孔状体的孔状系统的内表面上，并且处于水环境中可以连续释放抗生素。
其次，本发明还依据一个惊人的发现：克林霉素同月桂酸或替考拉宁(Teicoplanin)都能形成微溶的盐类，它们在孔状系统中也能构成覆层。这些盐类在溶解时可以缓慢地释放出克林霉素，而在克林霉素-替考拉宁的情况下则释放出两种抗生素来。
本发明另外根据一个发现，就是万古霉素同替考拉宁反应成为一个微溶于水的复合体，该复合体也适合于制造覆层。令人惊奇的是万古霉素的月桂酸盐、肉豆蔻酸盐和十二烷基硫酸盐均微溶于水。这些盐类也适合制造覆层，而且使万古霉素的盐类在水的环境下缓释有效成分。
本发明还基于一个惊人的发现，就是溶于水的丁胺卡那霉素盐类和卡那霉素盐类可与溶于水的月桂酸、肉豆蔻酸和十二烷基硫酸的溶于水的盐类构成在水中微溶的盐类。术语“丁胺卡那霉素-月桂酸盐”指的是丁胺卡那霉素的一-，二-，三-和四-月桂酸盐。我们可以用同样方法来理解卡那霉素-月桂酸盐。术语“丁胺卡那霉素-肉豆蔻酸盐和卡那霉素-肉豆蔻酸盐”也包含这些抗生素的一-，二-，三-和四-肉豆蔻酸盐。丁胺卡那霉素-月桂酸盐和卡那霉素-月桂酸盐能部分地溶解于二噁烷和水构成的混合物中，还能溶解于四氢呋喃和水构成的混合物中。丁胺卡那霉素-月桂酸盐、丁胺卡那霉素-肉豆蔻酸盐、丁胺卡那霉素-十二烷基硫酸盐、卡那霉素-月桂酸盐、卡那霉素-肉豆蔻酸盐和卡那霉素-十二烷基硫酸盐均能在水的环境中缓释抗生素。
令人惊异的是月桂酸和肉豆蔻酸的庆大霉素盐类具有一种蜡样的稠度，它们能很好地附着在各式各样的非金属和金属的表面上。这些盐类在溶解时可使庆大霉素缓释。术语“庆大霉素-月桂酸盐”是指庆大霉素的一-、二-、三-、四-和五-月桂酸盐。我们可以用同样方式来理解庆大霉素-肉豆蔻酸盐的涵义。
令人惊奇的发现是万古霉素的月桂酸盐、肉豆蔻酸盐和十二烷基硫酸盐都是微溶于水的，并且能够在表面上形成层。这些盐类可使万古霉素在水的环境中被缓慢释放。
妥布霉素(Tobramycin)的月桂酸盐、肉豆蔻酸盐和十二烷基硫酸盐也能微溶于水，并且也能用来形成层。
根据本发明，至少有下列一种在水中或在水的环境中微溶的抗生素盐类能在非金属的孔状体和/或金属的孔状体的孔状系统中形成覆层：奈替米星-月桂酸盐、奈替米星-肉豆蔻酸盐、奈替米星-十二烷基硫酸盐、庆大霉素-月桂酸盐、庆大霉素-肉豆蔻酸盐、西索米星-月桂酸盐、西索米星-肉豆蔻酸盐、西索米星-十二烷基硫酸盐、克林霉素-月桂酸盐、丁胺卡那霉素-月桂酸盐、丁胺卡那霉素-肉豆蔻酸盐、丁胺卡那霉素-十二烷基硫酸盐、卡那霉素-月桂酸盐、卡那霉素-肉豆蔻酸盐、卡那霉素-十二烷基硫酸盐、妥布霉素-月桂酸盐、妥布霉素-肉豆蔻酸盐、妥布霉素-十二烷基硫酸盐、万古霉素-月桂酸盐、万古霉素-肉豆蔻酸盐、万古霉素-十二烷基硫酸盐、环丙沙星-月桂酸盐、环丙沙星-肉豆蔻酸盐和克林霉素-替考拉宁。
按照本发明，首先要有一种水溶液进至孔状体的孔状系统中，这种溶液至少含有一种溶于水的选自下列抗生素的盐：奈替米星、西索米星、克林霉素、丁胺卡那霉素、卡那霉素、妥布霉素、环丙沙星和万古霉素，而且在经过干燥步骤之后另有一种易溶于水的盐类即第二种水溶液参加，其为月桂酸的盐、肉豆蔻酸的盐和/或十二烷基硫酸的盐，从而一种微溶于水的抗生素覆层在孔状体的孔状系统中形成。
按照本发明的含意，一系列覆层的步骤都是能够交换的。
按照本发明，进入孔状体的孔状系统中的甲醇溶液或乙醇溶液至少有下列的一种盐：奈替米星-月桂酸盐、奈替米星-十二烷基硫酸盐、西索米星-月桂酸盐、西索米星-十二烷基硫酸盐、庆大霉素-月桂酸盐、万古霉素-月桂酸盐、万古霉素-十二烷基硫酸盐、克林霉素-月桂酸盐、克林霉素-替考拉宁、奈替米星-肉豆蔻酸盐、西索米星-肉豆蔻酸盐、庆大霉素-肉豆蔻酸盐、妥布霉素-月桂酸盐、妥布霉素-肉豆蔻酸盐、妥布霉素-十二烷基硫酸盐、环丙沙星-肉豆蔻酸盐、万古霉素-肉豆蔻酸盐和万古霉素-替考拉宁，而且通过甲醇或乙醇的蒸发和/或汽化形成一种微溶于水的覆层。
按照本发明，在一个二噁烷-水和/或四氢呋喃-水的混合物中部分地溶解和/或悬浮丁胺卡那霉素-月桂酸盐、卡那霉素-月桂酸盐、丁胺卡那霉素-十二烷基硫酸盐和卡那霉素-十二烷基硫酸盐，这些溶液和/或悬浮液进入孔状体的孔状系统，并且通过蒸发或汽化由二噁烷和水构成的混合物或由四氢呋喃和水构成的混合物而形成一种微溶于水的抗生素覆层。
在孔状体上建立抗生素覆层是适宜的，抗生素覆层是存在于孔状粉末、孔状颗粒、孔状成型体和/或致密体上的孔状膜上的孔状体上的。
有利地是，最好呈孔状粉末和/或孔状颗粒形态的孔状体的覆层通过添加下列至少一种在水中或在水环境中微溶的抗生素盐类：奈替米星-月桂酸盐、奈替米星-肉豆蔻酸盐、奈替米星-十二烷基硫酸盐、西索米星-月桂酸盐、西索米星-肉豆蔻酸盐、西索米星-十二烷基硫酸盐、庆大霉素-月桂酸盐、庆大霉素-肉豆蔻酸盐、克林霉素-月桂酸盐、丁胺卡那霉素-月桂酸盐、丁胺卡那霉素-十二烷基硫酸盐、卡那霉素-月桂酸盐、卡那霉素-十二烷基硫酸盐、妥布霉素-月桂酸盐、妥布霉素-肉豆蔻酸盐、妥布霉素-十二烷基硫酸盐、万古霉素-月桂酸盐、万古霉素-肉豆蔻酸盐、万古霉素-十二烷基硫酸盐、丁胺卡那霉素-肉豆蔻酸盐、卡那霉素-肉豆蔻酸盐、环丙沙星-肉豆蔻酸盐、万古霉素-替考拉宁以及克林霉素-替考拉宁，特别是通过研磨，任选添加甲醇、乙醇、二噁烷、四氢呋喃和/或水或其混合物形成。
有利地是，最好呈孔状粉末和/或孔状颗粒的孔状体的覆层用水或水溶液预先处理，通过添加，特别是通过研磨这些粉末和/或颗粒与混合物形成，所述混合物至少含有下列物质的一种溶解于水的盐：奈替米星、西索米星、克林霉素、丁胺卡那霉素、卡那霉素、妥布霉素、环丙沙星、万古霉素和至少含有一种溶解于水的月桂酸的盐和/或肉豆蔻酸的盐和/或十二烷基硫酸的盐。
覆层有时附带含有下列抗生素的易溶于水的盐类也是适宜的：庆大霉素、奈替米星、西索米星、丁胺卡那霉素、卡那霉素、克林霉素、妥布霉素、万古霉素，环丙沙星和/或莫西沙星(Moxifloxacin)。
将抗生素覆层建立在可吸收的孔状体、部分可吸收的孔状体和/或不吸收的生物兼容的孔状体上均为有利的方式。
此外，本发明的主题是抗生素覆层的成型体，是将覆层的孔状颗粒和/或覆层的孔状粉末压制成成型体，这种成型体可以作植入体使用。
按照本发明，抗生素覆层的孔状颗粒和/或抗生素覆层的孔状粉末可用作粘合剂，通过压制粉状混合物来制造成型体。
按照本发明，将抗生素覆层的成型体用作暂时的和/或永久的植入体。
本发明主要应用下列微溶于水的盐类作为植入体的抗生素/抗生素类的缓释物：奈替米星-月桂酸盐、奈替米星-肉豆蔻酸盐、奈替米星-十二烷基硫酸盐、西索米星-月桂酸盐、西索米星-肉豆蔻酸盐、西索米星-十二烷基硫酸盐、丁胺卡那霉素-月桂酸盐、丁胺卡那霉素-肉豆蔻酸盐、丁胺卡那霉素-十二烷基硫酸盐、卡那霉素-月桂酸盐、卡那霉素-肉豆蔻酸盐、卡那霉素-十二烷基硫酸盐、万古霉素-十二烷基硫酸盐、万古霉素-月桂酸盐、万古霉素-肉豆蔻酸盐、妥布霉素-月桂酸盐、妥布霉素-肉豆蔻酸盐、妥布霉素-十二烷基硫酸盐、环丙沙星-月桂酸盐、环丙沙星-肉豆蔻酸盐和克林霉素-月桂酸盐。
具体实施方式
下面通过非限制性实施例1-3对本发明作进一步的说明。
应用正方形的大小为20×20×10mm的可吸收磷酸盐玻璃作为实施例1-3中互联的孔状系统的成型体。该成型体的总孔度为65(体积)％。其中50％为大孔(孔径250-300μm)，15％为微孔(孔径＜100μm)。
实施例1：
将80mg庆大霉素硫酸盐(Ak 628)溶解在1.92克的双蒸馏水内(溶液1)。另将75mg月桂酸钠溶解在1g的50％水-乙醇-混合物中(溶液2)。在正方形的磷酸盐玻璃的孔隙里，滴入预先制好的溶液1。试验体将溶液1吸干。然后将存在于孔隙中的水通过无水的氯化钙进行干燥分离。随后，将准备好的溶液2滴入已经干燥了的磷酸盐玻璃的孔隙内。再通过无水的氯化钙将试体干燥直到质量恒定。
实施例2：
将80mg克林霉素盐酸盐溶解在1.92克的双蒸馏水内(溶液1)。另将20mg月桂酸钠溶解在1g的水中(溶液2)。先在正方形的磷酸盐玻璃的孔隙内滴加预制好的溶液1。试验体将溶液1吸干。然后孔隙内存在的水份通过无水的氯化钙进行干燥分离。随着将准备好的溶液2滴入已经干燥了的磷酸盐玻璃的孔隙内。最后也是通过无水的氯化钙将试体干燥直到质量恒定。
实施例3：
将80mg卡那霉素硫酸盐溶解在1.92克的双蒸馏水内(溶液1)。另将93mg月桂酸钠溶解在1g的50％水-乙醇-混合物里(溶液2)。先在正方形的磷酸盐玻璃的孔隙内滴加预制好的溶液1。试验体将溶液1吸干。然后孔隙内存在的水份通过无水的氯化钙进行干燥分离。随着将准备好的溶液2滴入已经干燥了的磷酸盐玻璃的孔隙内，最后也是通过无水的氯化钙将试体干燥直到质量恒定。
加入的抗生素和月桂酸钠的数量均是测定的重量。
表1：
| 抗生素的加入量[mg] | 月桂酸钠的加入量[mg] | |
| 实施例1 | 59.1 | 72.0 |
| 实施例2 | 58.6 | 18.3 |
| 实施例3 | 61.8 | 91.0 |
将实施例1-3中成层的成形体中分别放入10ml的泽伦森氏缓冲液(Srensen-Puffer)内，pH 7.4，并在37℃下于其中保存12天。每日取样。每次取样后释放的介质均更换新鲜的介质。抗生素类的释放用琼脂扩散试验进行，应用枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)ATCC 6633作为试验菌，对抑菌圈的直径扫描，最后以专门的软件测定。结果列于表2。在实施例1中，对释放出的庆大霉素作了定量测定。
表2：
| 抗生素的释放 | ||||||
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | ||||
| 时间[天] | 稀释 | 抑菌圈的直径[mm] | 稀释 | 抑菌圈的直径[mm] | 稀释 | 抑菌圈的直径[mm] |
| 1 | 1∶250 | 20.05 | 1∶100 | 20.30 | 1∶100 | 21.00 |
| 2 | 1∶100 | 17.10 | 1∶20 | 18.65 | 1∶40 | 21.50 |
| 3 | 1∶40 | 19.43 | 1∶10 | 18.73 | 1∶10 | 22.00 |
| 6 | 1∶5 | 20.20 | 未稀释 | 15.13 | 1∶5 | 22.20 |
| 9 | 未稀释 | 22.50 | 未稀释 | 0.00 | 1∶3 | 19.95 |
| 12 | 未稀释 | 23.35 | 未稀释 | 0.00 | 未稀释 | 23.00 |
表3：
| 时间[天] | 1 | 2 | 3 | 6 | 9 | 12 |
| 庆大霉素的释放(作为庆大霉素碱)[mg] | 16.28 | 2.97 | 1.65 | 0.19 | 0.09 | 0.11 |
Claims (15)
1.一种孔状体的抗生素覆层，其特征在于，在非金属孔状体和/或金属孔状体的孔状系统中引入覆层，覆层由至少一种微溶于水或水环境的抗生素盐类组成，抗生素盐选自：奈替米星—月桂酸盐、奈替米星—十二烷基硫酸盐、奈替米星—肉豆蔻酸盐、西索米星—月桂酸盐、西索米星—肉豆蔻酸盐、西索米星—十二烷基硫酸盐、庆大霉素—月桂酸盐、庆大霉素—肉豆蔻酸盐、克林霉素—月桂酸盐、丁胺卡那霉素—月桂酸盐、丁胺卡那霉素—肉豆蔻酸盐、丁胺卡那霉素—十二烷基硫酸盐、卡那霉素—月桂酸盐、卡那霉素—肉豆蔻酸盐、卡那霉素—十二烷基硫酸盐、万古霉素—月桂酸盐、万古霉素—肉豆蔻酸盐、万古霉素—十二烷基硫酸盐、万古霉素—替考拉宁、妥布霉素—月桂酸盐、妥布霉素—肉豆蔻酸盐、妥布霉素—十二烷基硫酸盐、环丙沙星—月桂酸盐、环丙沙星—肉豆蔻酸盐和克林霉素—替考拉宁。
2.一种制备权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层的方法，其特征在于，首先将一种水溶液加入孔状体的孔状系统中，这种水溶液至少含有下列易溶于水的一种盐：奈替米星盐、西索米星盐、克林霉素盐、丁胺卡那霉素盐、卡那霉素盐、妥布霉素盐、万古霉素盐，环丙沙星盐，经过干燥步骤后加入第二种溶于水的月桂酸的盐类水溶液、肉豆蔻酸的盐类水溶液和/或十二烷基硫酸的盐类水溶液，从而在孔状体的孔状系统中形成微溶于水的抗生素覆层。
3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，一系列覆层的步骤都是互换的。
4.一种制备权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层的方法，其特征在于，将一种甲醇溶液或一种乙醇溶液加入孔状体的孔状系统内，这种溶液至少含有下列一种盐：奈替米星—月桂酸盐、奈替米星—肉豆蔻酸盐、奈替米星—十二烷基硫酸盐、西索米星—月桂酸盐、西索米星—肉豆蔻酸盐、西索米星—十二烷基硫酸盐、庆大霉素—月桂酸盐、庆大霉素—肉豆蔻酸盐、克林霉素—月桂酸盐、妥布霉素—月桂酸盐、妥布霉素—肉豆蔻酸盐、妥布霉素—十二烷基硫酸盐、环丙沙星—肉豆蔻酸盐、万古霉素—月桂酸盐、万古霉素—肉豆蔻酸盐、万古霉素—十二烷基硫酸盐、万古霉素—替考拉宁和克林霉素—替考拉宁，经过蒸发或汽化甲醇或乙醇，而形成一个微溶于水的抗生素覆层。
5.一种制备权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层的方法，其特征在于，在二烷—水和/或四氢呋喃—水的混合物中，使丁胺卡那霉素—月桂酸盐、卡那霉素—月桂酸盐、丁胺卡那霉素—十二烷基硫酸盐和/或卡那霉素—十二烷基硫酸盐部分溶解和/或悬浮，并将这些溶液和/或悬浮液加入孔状体的孔状系统中，同时对二烷和水的混合物或由四氢呋喃和水构成的混合物进行蒸发和汽化而形成微溶于水的抗生素覆层。
6.权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层的制造方法，其特征在于，抗生素覆层是存在于孔状粉末、孔状颗粒、孔状成型体和/或致密体上的孔状膜上的孔状体上的。
7.按照权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层，其特征在于，孔状粉末和/或孔状颗粒的孔状体的覆层通过添加下列至少一种微溶于水或水环境的抗生素盐类：奈替米星—月桂酸盐、奈替米星—肉豆蔻酸盐、奈替米星—十二烷基硫酸盐、西索米星—月桂酸盐、西索米星—肉豆蔻酸盐、西索米星—十二烷基硫酸盐、庆大霉素—月桂酸盐、庆大霉素—肉豆蔻酸盐、克林霉素—月桂酸盐、丁胺卡那霉素—月桂酸盐、丁胺卡那霉素—肉豆蔻酸盐、丁胺卡那霉素—十二烷基硫酸盐、卡那霉素—月桂酸盐、卡那霉素—肉豆蔻酸盐、卡那霉素—十二烷基硫酸盐、环丙沙星—肉豆蔻酸盐、妥布霉素—月桂酸盐、妥布霉素—肉豆蔻酸盐、妥布霉素—十二烷基硫酸盐、万古霉素—月桂酸盐、万古霉素—肉豆蔻酸盐、万古霉素—十二烷基硫酸盐、万古霉素—替考拉宁和克林霉素—替考拉宁，通过研磨添加甲醇、乙醇、二烷、四氢呋喃和/或水或其混合物而形成。
8.按照权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层，其特征在于，孔状粉末和/或孔状颗粒的孔状体的覆层是用水或水溶液通过研磨而构成的，添加至少一种下列溶于水的盐的混合物：奈替米星盐、西索米星盐、克林霉素盐、丁胺卡那霉素盐、卡那霉素盐、妥布霉素盐、万古霉素盐和/或环丙沙星盐以及至少一种溶于水的月桂酸盐、肉豆蔻酸盐和/或十二烷基硫酸的盐。
9.按照权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层，其特征在于，覆层任选地添加易溶于水的庆大霉素盐、奈替米星盐、西索米星盐、丁胺卡那霉素盐、卡那霉素盐、克林霉素盐、妥布霉素盐、万古霉素盐、环丙沙星盐和/或莫西沙星的盐。
10.按照权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层，其特征在于，抗生素覆层是存在于可吸收的孔状体、部分可吸收的孔状体和/或不可吸收的生物兼容的孔状体上的。
11.权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层的用途，它们以覆层的孔状颗粒和/或覆层的孔状粉末的形态压制成成型体，作为植入体使用或用于植入体。
12.权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层的用途，它们是以抗生素覆层的孔状颗粒和/或抗生素覆层的孔状粉末构成的，作为压制粉末混合物制成成型体的粘合剂。
13.权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层的用途，用作暂时的或永久的植入体。
14.按照权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层，其特征在于，该覆层包含下列微溶于水的盐类：奈替米星—月桂酸盐、奈替米星—肉豆蔻酸盐、奈替米星—十二烷基硫酸盐、西索米星—月桂酸盐、西索米星—肉豆蔻酸盐、西索米星—十二烷基硫酸盐、丁胺卡那霉素—月桂酸盐、丁胺卡那霉素—肉豆蔻酸盐、丁胺卡那霉素—十二烷基硫酸盐、卡那霉素—月桂酸盐、卡那霉素—肉豆蔻酸盐、卡那霉素—十二烷基硫酸盐、妥布霉素—月桂酸盐、妥布霉素—肉豆蔻酸盐、妥布霉素—十二烷基硫酸盐、万古霉素—月桂酸盐、万古霉素—肉豆蔻酸盐、万古霉素—十二烷基硫酸盐、环丙沙星—月桂酸盐、环丙沙星—肉豆蔻酸盐和/或克林霉素—月桂酸盐。
15.按照权利要求14的一种抗生素覆层的用途，用作植入体的抗生素/抗生素类缓释剂。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10227935.7 | 2002-06-21 | ||
| DE10227935A DE10227935B4 (de) | 2002-06-21 | 2002-06-21 | Verfahren zur Herstellung einer antibiotische Beschichtung von porösen Körpern sowie Verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1480226A CN1480226A (zh) | 2004-03-10 |
| CN1310682C true CN1310682C (zh) | 2007-04-18 |
Family
ID=29716605
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB031486231A Expired - Fee Related CN1310682C (zh) | 2002-06-21 | 2003-06-23 | 孔状体的抗生素覆层及其制备方法和应用 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7030093B2 (zh) |
| EP (1) | EP1374923B1 (zh) |
| JP (1) | JP4838488B2 (zh) |
| CN (1) | CN1310682C (zh) |
| AT (1) | ATE337802T1 (zh) |
| BR (2) | BRPI0302074B1 (zh) |
| CA (1) | CA2431984C (zh) |
| DE (3) | DE10262176B4 (zh) |
| DK (1) | DK1374923T3 (zh) |
| ES (1) | ES2268220T3 (zh) |
| PT (1) | PT1374923E (zh) |
| ZA (1) | ZA200304798B (zh) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10318991A1 (de) * | 2003-04-25 | 2004-11-18 | Heraeus Kulzer Gmbh & Co. Kg | Poröser Körper mit antibiotischer Beschichtung, Verfahren zur Herstellung sowie Verwendung |
| DE102004021739B4 (de) * | 2004-04-30 | 2007-11-22 | Heraeus Kulzer Gmbh | Metallimplantat mit Oberflächenbeschichtung |
| DE102004060666B3 (de) * | 2004-12-15 | 2006-03-30 | Heraeus Kulzer Gmbh | Antibiotikum/Antibiotika enthaltendes Knochenersatzmaterial mit retardierender Wirkstofffreisetzung |
| CN101247789B (zh) | 2005-05-27 | 2012-06-27 | 罗耶化学医药公司 | 可生物再吸收聚合物基质及其制造和使用方法 |
| DE102006007245A1 (de) * | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Heraeus Kulzer Gmbh | Implantatmaterial |
| US20070197548A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Murthy Yerramilli V S | Fluoroquinolone compositions |
| US20070196398A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Murthy Yerramilli V S | Fluoroquinolone fatty acid salt compositions |
| DE102006016598A1 (de) * | 2006-04-06 | 2007-11-15 | Heraeus Kulzer Gmbh | Beschichtete Vaskulärimplantate |
| CN100418978C (zh) * | 2006-11-01 | 2008-09-17 | 福州大学 | 一种采用膜分离技术制备西索米星的方法 |
| DE102006060934A1 (de) * | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Wolter, Dietmar F., Prof. Dr. | Saugdrainage mit einem antibakteriell wirkenden Materialdepot |
| JP5131632B2 (ja) * | 2007-05-10 | 2013-01-30 | 国立大学法人 新潟大学 | 薬物徐放材料及びその製造方法 |
| EP2018864A1 (en) | 2007-07-23 | 2009-01-28 | Biomet Deutschland GmbH | Pharmaceutical composition, substrate comprising a pharmaceutical composition, and use of a pharmaceutical composition |
| AU2008349523B2 (en) * | 2008-01-29 | 2013-10-24 | Zimmer, Inc. | Implant device for use in an implant system |
| US20090246250A1 (en) * | 2008-03-27 | 2009-10-01 | Affinergy | Coating compositions having improved performance |
| DE102010020940B4 (de) | 2010-05-19 | 2014-09-25 | Heraeus Medical Gmbh | Antibiotische Beschichtung |
| DE102010055560B4 (de) | 2010-12-23 | 2017-02-23 | Heraeus Medical Gmbh | Beschichtungsvorrichtung |
| DE102010055559B4 (de) | 2010-12-23 | 2015-10-29 | Heraeus Medical Gmbh | Beschichtungsverfahren und Beschichtungsvorrichtung |
| DE102010055562B4 (de) | 2010-12-23 | 2015-07-09 | Heraeus Medical Gmbh | Beschichtungsvorrichtung und Beschichtungsverfahren |
| DE102010055561B4 (de) | 2010-12-23 | 2015-12-31 | Heraeus Medical Gmbh | Beschichtungsverfahren und Beschichtungsvorrichtung |
| DE102011117526B4 (de) | 2011-11-03 | 2015-07-30 | Heraeus Medical Gmbh | Beschichtungsverfahren und Beschichtungsvorrichtung für medizinische Implantate |
| US9492374B2 (en) | 2015-03-25 | 2016-11-15 | Jose Rafael Salinas Andrade | Composition and method for treatment of ulcers |
| BR112020000196A2 (pt) | 2017-07-07 | 2020-07-07 | Epicentrx, Inc. | composições para administração parenteral de agentes terapêuticos |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0611571B1 (de) * | 1993-02-16 | 2000-04-19 | Melzer, Wolfgang Dr. | Teicoplaninenthaltendes, lokal applizierbares Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3091572A (en) * | 1962-07-16 | 1963-05-28 | Schering Corp | Gentamycin and method of production |
| CA950831A (en) | 1972-04-25 | 1974-07-09 | Leonard D. Kurtz | Biocidal salts |
| FR2272680B1 (zh) | 1974-05-29 | 1978-07-21 | Hosbon Sa Lab | |
| DE2843963A1 (de) * | 1978-10-09 | 1980-04-24 | Merck Patent Gmbh | Im koerper resorbierbare geformte masse auf basis von kollagen und ihre verwendung in der medizin |
| DE2807132C2 (de) | 1978-02-20 | 1983-11-03 | Battelle-Institut E.V., 6000 Frankfurt | Implantierbares Pharmaka-Depot |
| DE3206725A1 (de) * | 1981-05-13 | 1982-12-02 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Schwer loesliche salze von aminoglykosidantibiotika |
| DE3248328A1 (de) * | 1982-12-28 | 1984-06-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Schwerloesliche salze von aminoglykosiden sowie diese enthaltende formulierungen mit verzoegerter wirkstoff-freigabe |
| DE3377064D1 (en) | 1982-12-28 | 1988-07-21 | Bayer Ag | Stable aminoglycoside-penicillin injection formulation |
| DE3414924A1 (de) * | 1984-04-19 | 1985-10-31 | Klaus Dr.med. Dr.med.habil. 8000 München Draenert | Beschichtetes verankerungsteil fuer implantate |
| US4749585A (en) * | 1986-04-11 | 1988-06-07 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Antibiotic bonded prosthesis and process for producing same |
| DE3613213A1 (de) * | 1986-04-18 | 1987-10-22 | Merck Patent Gmbh | Tricalciumphosphat fuer implantationsmaterialien |
| DE4314871A1 (de) * | 1993-05-05 | 1994-11-10 | Merck Patent Gmbh | Lösungsmittel für ein schwerlösliches Gentamicin-Salz |
| JPH0767895A (ja) * | 1993-06-25 | 1995-03-14 | Sumitomo Electric Ind Ltd | 抗菌性人工血管及び抗菌性手術用縫合糸 |
| DE4404018A1 (de) * | 1994-02-09 | 1995-08-10 | Merck Patent Gmbh | Protrahiert freisetzende Darreichungsformen enthaltend Clindamycin-Palmitat |
| DE19726412A1 (de) * | 1997-06-21 | 1998-12-24 | Merck Patent Gmbh | Implantatmaterial mit einer Träger-Wirkstoff-Kombination |
| EP0985413A1 (de) * | 1998-08-06 | 2000-03-15 | Jörg Michael Dr. Dr. Schierholz | Medizinprodukte mit retardierter pharmakologischer Aktivität und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE19855421C2 (de) * | 1998-11-02 | 2001-09-20 | Alcove Surfaces Gmbh | Implantat |
| DE10114245A1 (de) * | 2001-03-22 | 2002-10-02 | Heraeus Kulzer Gmbh & Co Kg | Herstellung und Verwendung einer Antibiotikum-/Antibiotika-Zubereitung |
| DE10114364A1 (de) * | 2001-03-22 | 2002-10-02 | Heraeus Kulzer Gmbh & Co Kg | Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Kompositen |
| IS6390A (is) * | 2001-08-31 | 2003-03-03 | Heraeus Kulzer Gmbh & Co. Kg | Reynsla af sýklalyfjahúðun skrokka sem í eru örholrými, þannig húðuðum skrokkum og einnig af notkunþeirra |
-
2002
- 2002-06-21 DE DE10262176A patent/DE10262176B4/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-21 DE DE10227935A patent/DE10227935B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-05-28 DE DE50304820T patent/DE50304820D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-28 DK DK03011967T patent/DK1374923T3/da active
- 2003-05-28 ES ES03011967T patent/ES2268220T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-28 AT AT03011967T patent/ATE337802T1/de active
- 2003-05-28 EP EP03011967A patent/EP1374923B1/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-28 PT PT03011967T patent/PT1374923E/pt unknown
- 2003-06-12 CA CA002431984A patent/CA2431984C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-17 BR BRPI0302074-6A patent/BRPI0302074B1/pt unknown
- 2003-06-17 BR BR0302074-6A patent/BR0302074A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-06-20 ZA ZA200304798A patent/ZA200304798B/xx unknown
- 2003-06-20 US US10/600,548 patent/US7030093B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-20 JP JP2003177000A patent/JP4838488B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-23 CN CNB031486231A patent/CN1310682C/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0611571B1 (de) * | 1993-02-16 | 2000-04-19 | Melzer, Wolfgang Dr. | Teicoplaninenthaltendes, lokal applizierbares Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE10227935B4 (de) | 2007-10-04 |
| EP1374923A2 (de) | 2004-01-02 |
| DK1374923T3 (da) | 2006-12-27 |
| BR0302074A (pt) | 2004-04-27 |
| PT1374923E (pt) | 2006-11-30 |
| EP1374923A3 (de) | 2004-02-11 |
| CA2431984A1 (en) | 2003-12-21 |
| CA2431984C (en) | 2009-09-08 |
| DE10227935A1 (de) | 2004-01-15 |
| ES2268220T3 (es) | 2007-03-16 |
| US7030093B2 (en) | 2006-04-18 |
| ZA200304798B (en) | 2004-04-29 |
| AU2003204863A1 (en) | 2004-01-15 |
| EP1374923B1 (de) | 2006-08-30 |
| ATE337802T1 (de) | 2006-09-15 |
| CN1480226A (zh) | 2004-03-10 |
| JP2004067679A (ja) | 2004-03-04 |
| BRPI0302074B1 (pt) | 2018-02-14 |
| JP4838488B2 (ja) | 2011-12-14 |
| DE50304820D1 (de) | 2006-10-12 |
| DE10262176B4 (de) | 2007-10-04 |
| US20040048786A1 (en) | 2004-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1310682C (zh) | 孔状体的抗生素覆层及其制备方法和应用 | |
| CN1197630C (zh) | 互连微空腔物体的抗生素涂覆方法、所涂得物体及其应用 | |
| CA2459619C (en) | Porous body with antibiotic coating, method for production, and use | |
| SK9852002A3 (en) | Methods of antibiotic coating of objects having interconnected microcavities and the uses thereof | |
| UA73344C2 (en) | Method for coating articles containing interconnected microcavities with layer of antibiotic, article |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: HERAEUS MEDICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: HERAEUS KULZER GMBH Effective date: 20140326 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: HERAEUS KULZER GMBH Free format text: FORMER NAME: HERAEUS KULZER GMBH + CO. KG |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Hanau, Germany Patentee after: HERAEUS KULZER GmbH Address before: Hanau, Germany Patentee before: HERAEUS KULZER GmbH & Co.KG |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20140326 Address after: Germany's Maxwell Patentee after: Heraeus Medical GmbH Address before: Hanau, Germany Patentee before: Heraeus Kulzer GmbH |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20070418 Termination date: 20200623 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |