PT1374923E - Corpos implantados porosos com revestimento antibiótico, sua preparação e utilização - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "CORPOS IMPLANTADOS POROSOS COM REVESTIMENTO ANTIBIÓTICO, SUA PREPARAÇÃO E UTILIZAÇÃO" A presente invenção refere-se a um revestimento antibiótico de corpos porosos (interconectáveis) e processo para a sua preparação, bem como à sua utilização. Estes corpos porosos providos de antibiótico destinam-se a ser utilizados como implantes na medicina humana e veterinária para o tratamento de defeitos ósseos e, conforme o caso, para o tratamento de defeitos das partes moles. Pretende-se neste caso uma libertação continua de antibióticos a partir do revestimento antibiótico que se encontra sobre a superfície interna dos sistemas de poros, durante um período de tempo de vários dias, de modo que possa ser impedida ou combatida eficazmente uma infecção bacteriana na região do defeito ósseo e/ou do defeito das partes moles a tratar. Em especial, prevê-se o tratamento de agentes bacterianos que criaram resistência aos antibióticos habitualmente utilizados.

Os defeitos ósseos ocorrem na medicina humana e veterinária com relativa frequência e são provocados em especial por fístulas ósseas, fracturas destrutivas e tumores. Em fracturas destrutivas abertas verificam-se adicionalmente muitas vezes infecções do tecido ósseo. 0 tratamento de defeitos ósseos pode efectuar-se por preenchimento com implantes adequados. Nos últimos anos revelaram interesse em especial implantes porosos, que devido à sua composição química e à sua porosidade apresentam um efeito osteocondutor e favorecem um crescimento do tecido ósseo 1 circundante. Problemático é o tratamento de defeitos ósseos sempre quando existem adicionalmente infecções microbianas do tecido ósseo. As infecções do tecido ósseo podem ser combatidas, após saneamento cirúrgico prévio, por aplicação sistémica ou local de antibióticos adequados. A aplicação sistémica de antibióticos é problemática devido à toxicidade por vezes não desprezável dos antibióticos. A aplicação local, directamente no ou ao tecido infectado, após saneamento cirúrgico correspondente, tem pelo contrário a vantagem de se conseguirem atingir altas concentrações locais de antibióticos, evitando concentrações de antibióticos lesivas no restante organismo. Através destas altas concentrações locais de antibióticos no local da infecção bacteriana, é possível uma eliminação continua dos microorganismos, sendo as infecções bacterianas tratadas de forma muito eficaz. É particularmente vantajoso quando, no local das infecções bacterianas, se consegue manter uma concentração eficaz de antibióticos, durante um periodo de tempo de vários dias a semanas, de modo que o antibiótico consiga penetrar tão profundamente quanto possível no tecido infectado, conseguindo assim eliminar-se mesmo os germens dificilmente acessíveis. Também se encontram com frequência defeitos das partes moles com infecções bacterianas na medicina humana e veterinária. A aplicação local de antibióticos tem também interesse para o tratamento destas infecções.

Até agora, os sais pouco solúveis dos antibióticos de aminoglicósido e dos antibióticos de lincosamida mereceram relativamente pouca atenção para a preparação de preparados de depósito e de implantes de acção antibiótica. No caso dos antibióticos de aminoglicósido, conhece-se um pequeno número de sais, pouco solúveis. Assim, foi descrita para a gentamicina a preparação de sais pouco solúveis à base de ácidos gordos de 2 cadeia longa, ácidos carboxilicos arilalquílicos, sulfatos de alquilo e sulfonatos de alquilo (G. M. Luedemann, M. J. Weinstein: Gentamycin and method of production. 16.07.1962, US 3.091.572). São exemplos disto sais de gentamicina do ácido láurico, do ácido esteárico, do ácido palmítico, do ácido oleico, do ácido fenilbutirico, do ácido naftaleno-l-carboxílico. As sínteses do dodecilsulfato de gentamicina em solução aquosa ou aquosa-metanólica foram descritas por Jurado Soler et al. (A. Jurado Soler, J. A. Ortiz-Hernandez, C. Ciuro Bertran: Neue Gentamicinderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende antibiotisch wirksame Zusammensetzung. 30.09.1974 DE 2446640). Estes sais revelaram-se, contudo, muitas vezes inconvenientes, uma vez que são substâncias cerosas, hidrófobas, que impedem uma utilização galénica. Sintetizaram-se ainda sais de ácidos gordos e sulfatos alifáticos de gentamicina e de etamicina a partir da base livre ou dos seus sais, em água a 50-80 °C (H. Voege, P. Stadler, H. J. Zeiler, S. Samaan, K. G. Metzger: Schwerlõsliche Salze von Aminoglykosiden sowíe enthaltende Formulierungen mit versógerter Wirkstoff-Freigabe. 28.12.1982 DE 3248328). Estes sais de ácidos gordos de antibióticos deviam ser adequados como preparados para injecção. Um mais recente desenvolvimento representam os fosfatos de aminoglicósidos-flavonóides pouco solúveis (H. Wahlig, E. Dingeldein, R. Kirchlechner, D. Orth, W. Rogalski: Flavonoid phosphate salts of aminoglycoside antibiotics. 13.10.1986, US 4.617.293). Descrevem-se os sais dos monoésteres do ácido fosfórico de derivados de hidroxiflavanos, hidroxiflavenos, hidroxiflavononas, hidroxiflavonas e hidroxiflavílio. Neste caso, são preferidos, em especial, os derivados das flavanonas e das flavonas. Estes sais pouco solúveis destinam-se a ser utilizados como preparados de depósito. Introduzem-se assim por exemplo estes sais em tosões de colagénio (H. Wahlig, E. Dingeldein, D. 3

Braun: Medicinalliy useful, shaped mass of collagen resorbable in the body. 22.09.1981, US 4.291.013). Impregnaram-se ainda também válvulas cardíacas artificiais com estes sais de gentamicina pouco solúveis, crobefato de gentamicina (M. Cimbollek, B. Nies, R. Wenz, J. Kreuter: Antibioticimpregnated heart valve sewing rings for treatment and prophylaxis of bacterial endocarditis. Antimicrob. Agents Chemother. 40(6) (1996) 1432-1437). A produção de depósitos simples de antibiótico/antibióticos nos sistemas de poros de corpos porosos por embebimento de corpos porosos em soluções aquosas de antibióticos é do estado de conhecimento geral (R. Reiner, W. K^ing, H. Dõring, K. Kõster, H. Heide: Implantierbares Pharmaka-Depot. 20.02.1978 DE 2807132). Pode neste caso conseguir-se uma libertação retardada de ingrediente activo do ingrediente activo solúvel em água apenas por processos de adsorpção e/ou de difusão, que depende do material utilizado, do volume de poros e da porosidade. Além disso, é também possível dissolver sais de antibióticos, pouco solúveis em água, em solventes orgânicos adequados e embeber nestas soluções os corpos enformados. Obtêm-se assim depósitos de ingrediente activo nos corpos enformados que apresentam uma libertação retardada de ingrediente activo. Um exemplo disto é o método descrito por Cimbollek e Nies para a dissolução de um sal de gentamicina pouco solúvel em água e sua utilização para revestimento (M. Cimbollek, B. Nies: Solvent for a sparinly soluble gentamicin salt. 04.05.1994 US 5.679.646). Este sal de gentamicina, à base de 3-p-metoxibenzilideno-6-hidroxi-4'-metoxi-flavanona-6-fosfato tem de ser contudo sintetizado antes do revestimento. Kurtz descreve uma variante interessante, na qual se formam sais de antibióticos pouco solúveis em água, in situ, numa base não especificada, por embebimento sucessivo numa solução de um sal básico de gentamicina ou de um sal de 4 polimicina e de um sal ácido de penicilina ou de cefalosporina (L. D. Kurtz: Wasserunlõslíche biocide Antibiotikasalze. 13.11.1973 DE 2301633). Os resíduos de penicilina ou de cefalosporina formam o componente aniónico dos sais e os resíduos catiónicos de aminoglicósido o componente catiónico.

Este interessante conceito do revestimento não foi mais tarde aproveitado e não foi também testado em relação à sua adequação para outros sais pouco solúveis em água, de antibióticos de aminoglicósido, de antibióticos de glincosamida e de antibióticos de glicopéptido. Até agora não se conhecem quaisquer processos de impregnação semelhantes para a produção de depósitos de antibióticos em corpos porosos utilizando resíduos aniónicos dos grupos dos sais de ácidos gordos.

As propriedades de formação de camada de sais de antibióticos pouco solúveis em água, à base de sais de ácidos gordos e de sulfatos de alquilo, também não merecerem até agora qualquer atenção.

Em conclusão, pode verificar-se que até agora não são conhecidos quaisquer processos nos quais se apliquem revestimentos antibióticos sobre a superfície de sistemas de poros interconectáveis, constituídos por sais orgânicos pouco solúveis em água de netilmicina, sisomicina, canamicina, amicacina, vancomicina e clindamicina, e que se sintetizem directamente nos sistemas de poros a revestir, a partir de sais solúveis em água de netilmicina, sisomicina, canamicina, amicacina, vancomicina, bem como clindamicina e de sais de ácidos gordos e/ou de sulfatos de alquilo solúveis em água. 5 A invenção tem como objectivo desenvolver um revestimento antibiótico de corpos porosos, que liberte antibióticos continuadamente de forma retardada em meio aquoso, durante um periodo de tempo de vários dias a algumas semanas. 0 objectivo atinge-se, de acordo com a invenção, através das caracteristicas das reivindicações independentes. Formas de concretização vantajosas são indicadas nas reivindicações dependentes. A invenção tem como base a descoberta surpreendente de que os lauratos e os dodecilsulfatos de netilmicina e de sisomicina são pouco solúveis em água e que, devido à sua consistência pegajosa, aderem a superfícies não metálicas e metálicas, sem serem necessários formadores de camada poliméricos. Nestes sais, a netilmicina e a sisomicina representam o componente catiónico dos sais de antibióticos e os resíduos de laurato e os resíduos de dodecilsulfato o componente aniónico. Estes sais dissolvem-se lentamente em meio aquoso, com libertação de netilmicina e/ou de sisomicina. Daqui em diante, entendem-se pela designação de lauratos de netilmicina os mono-, di-, tri- e tetra-lauratos de netilmicina. Pela designação de lauratos de sisomicina entendem-se os mono-, di-, tri- e tetra-lauratos de sisomicina. Do mesmo modo entendem-se os miristatos destes antibióticos. Os lauratos de netilmicina e de sisomicina dissolvem-se com vantagem em metanol e etanol. O revestimento adere sem meios de ligação poliméricos sobre a superfície interna de sistemas de poros de corpos porosos, e dissolve-se completamente em meio aquoso com libertação contínua de antibióticos. 6 A invenção tem ainda como base a descoberta surpreendente de que a clindamicina forma sais pouco solúveis com o ácido láurico, que podem formar revestimentos em sistemas de poros. Estes sais dissolvem-se lentamente com libertação de clindamicina.

Surpreendentemente, o laurato, o miristato e o dodecil-sulfato de vancomicina são também pouco solúveis em água. Estes sais são também adequados para a preparação de revestimentos e libertam a vancomicina de forma retardada em meio aquoso. A invenção tem ainda como base a descoberta surpreendente de que os sais de amicacina e os sais de canamicina, solúveis em água, formam com os sais solúveis em água do ácido láurico, do ácido miristico e do ácido dodecilsulfúrico, sais pouco solúveis em água. Pela designação de laurato de amicacina entendem-se os mono-, di-, tri- e tetra-lauratos de amicacina. Do mesmo modo emprega-se a designação laurato de canamicina. Também as designações miristato de amicacina e miristato de canamicina abrangem os mono-, di-, tri- e tetra-miristatos destes antibióticos. O laurato de amicacina e o laurato de canamicina dissolvem-se parcialmente em misturas de dioxano e água e também em misturas de tetra-hidrofurano e água. 0 laurato de amicacina, o miristato de amicacina, o dodecilsulfato de amicacina, o laurato de canamicina, o miristato de canamicina e o dodecilsulfato de canamicina libertam de forma retardada em meio aquoso os antibióticos respectivos.

Surpreendentemente, os sais de gentamicina do ácido láurico e do ácido miristico possuem uma consistência cerosa e aderem muito bem a várias superfícies não metálicas e metálicas. Também estes sais libertam de forma retardada a gentamicina sob dissolução. Pela designação de laurato de gentamicina entendem-se 7 os mono-, di-, tri-, tetra- e penta-lauratos de gentamicina. Do mesmo modo emprega-se a designação miristato de gentamicina.

Verificou-se surpreendentemente que o laurato, o miristato e o dodecilsulfato de vancomicina são pouco solúveis em água e podem formar camadas sobre superfícies. Estes sais libertam vancomicina de forma retardada em meio aquoso. 0 laurato, o miristato e o dodecilsulfato de tobramicina são também pouco solúveis em água e podem ser utilizados para a formação de camadas.

Está de acordo com a invenção introduzir no sistema de poros de corpos implantados porosos medicinais um revestimento de, pelo menos, um sal de antibióticos, pouco solúvel em água ou em meio aquoso, do grupo do laurato de netilmicina, do miristato de netilmicina, do dodecilsulfato de netilmicina, do laurato de sisomicina, do miristato de sisomicina, do dodecilsulfato de sisomicina, do laurato de gentamicina, do miristato de gentamicina, do laurato de clindamicina, do laurato de amicacina, do miristato de amicacina, do dodecilsulfato de amicacina, do laurato de canamicina, do miristato de canamicina, do dodecilsulfato de canamicina, do laurato de tobramicina, do miristato de tobramicina, do dodecilsulfato de tobramicina, do laurato de vancomicina, do miristato de vancomicina e do dodecilsulfato de vancomicina.

Está ainda de acordo com a invenção introduzir primeiro uma solução aquosa que contém, pelo menos, um representante de um sal facilmente solúvel em água de netilmicina, sisomicina, clindamicina, amicacina, canamicina, tobramicina e vancomicina, no sistema de poros dos corpos porosos e, após um passo de secagem, introduzir uma segunda solução aquosa de um sal facilmente solúvel em água do ácido láurico, do ácido miristico e/ou do ácido dodecilsulfúrico, formando-se assim um revestimento antibiótico pouco solúvel em água no sistema de poros do corpo poroso.

No sentido da invenção, é possível trocar a sequência dos passos de revestimento.

Está ainda de acordo com a invenção introduzir uma solução metanólica ou uma solução etanólica de, pelo menos, um representante de laurato de netilmicina, dodecilsulfato de netilmicina, laurato de sisomicina, dodecilsulfato de sisomicina, laurato de gentamicina, laurato de vancomicina, dodecilsulfato de vancomicina e laurato de clindamicina no sistema de poros do corpo poroso e, através de evaporação ou de volatização do metanol ou do etanol, formar um revestimento antibiótico pouco solúvel em água.

Está além disso, de acordo com a invenção, numa mistura de dioxano-água ou de tetra-hidrofurano-água, dissolver parcialmente e/ou suspender laurato de amicacina, laurato de canamicina, dodecilsulfato de amicacina e dodecilsulfato de canamicina, e introduzir estas soluções e/ou suspensões no sistema de poros dos corpos porosos e, através de evaporação ou de volatização das misturas de dioxano e água ou das misturas de tetra-hidrofurano e água, formar um revestimento antibiótico pouco solúvel em água. É conveniente que o revestimento antibiótico seja aplicado sobre corpos implantados porosos medicinais, que se encontrem na forma de pós porosos, granulados porosos, corpos enformados porosos e/ou camadas porosas sobre corpos compactos. 9 É vantajoso que o revestimento de corpos implantados porosos medicinais, que apresentam, de um modo preferido, a forma de pós porosos e/ou granulados porosos, seja formado por adição de, pelo menos, um sal de antibióticos, pouco solúvel em água ou em meio aquoso, do grupo do laurato de netilmicina, do miristato de netilmicina, do dodecilsulfato de netilmicina, do laurato de sisomicina, do miristato de sisomicina, do dodecilsulfato de sisomicina, do laurato de gentamicina, do miristato de gentamicina, do laurato de clindamicina, do laurato de amicacina, do dodecilsulfato de amicacina, do laurato de canamicina, do dodecilsulfato de canamicina, do laurato de tobramicina, do miristato de tobramicina, do dodecilsulfato de tobramicina, do laurato de vancomicina, do miristato de vancomicina e do dodecilsulfato de vancomicina, em especial por moagem, conforme o caso, sob adição de metanol, etanol, dioxano, tetra-hidrofurano e/ou água ou suas misturas. É vantajoso que o revestimento de corpos implantados porosos medicinais, que apresentam, de um modo preferido, a forma de pós porosos e/ou granulados porosos, se efectue por adição, em especial por moagem destes pós e/ou granulados com uma mistura de, pelo menos, um sal solúvel em água de netilmicina, sisomicina, clindamicina, amicacina, canamicina, vancomicina e, pelo menos, um sal solúvel em água do ácido láurico e/ou do ácido miristico e/ou do ácido dodecilsulfúrico, na presença de água ou de soluções aquosas. É também conveniente que o revestimento contenha adicionalmente, conforme o caso, sais facilmente solúveis em água de gentamicina, netilmicina, sisomicina, amicacina, canamicina, clindamicina, tobramicina, vancomicina, ciprofloxacina e/ou moxifloxacina. 10

Vantajosamente, aplica-se o revestimento antibiótico sobre corpos implantados porosos medicinais reabsorvíveis, parcialmente reabsorvíveis e/ou não reabsorvíveis, biocompatíveis. 0 objectivo da invenção é ainda comprimir os corpos implantados porosos medicinais revestidos de antibiótico, na forma de granulados porosos revestidos e/ou pós porosos revestidos, obtendo-se corpos enformados que se utilizam como implantes.

Está de acordo com a invenção que os granulados porosos revestidos de antibiótico e/ou os pós porosos revestidos de antibiótico se utilizem como meio de ligação para a preparação de corpos enformados por prensagem das misturas de pós.

Está também de acordo com a invenção que os corpos implantados porosos medicinais revestidos de antibiótico se utilizem como implantes temporários e/ou duradouros. É essencial para a invenção a utilização de sais pouco solúveis em água do grupo do laurato de netilmicina, do miristato de netilmicina, do dodecilsulfato de netilmicina, do laurato de sisomicina, do miristato de sisomicina, do dodecilsulfato de sisomicina, do laurato de amicacina, do miristato de amicacina, do dodecilsulfato de amicacina, do laurato de canamicina, do miristato de canamicina, do dodecilsulfato de canamicina, do dodecilsulfato de vancomicina, do laurato de vancomicina, do ministato de vancomicina, do miristato de ciprofloxacina e do laurato de clindamicina, como depósito de antibiótico/ antibióticos de implantes. 11 A invenção é em seguida ilustrada com base nos Exemplos 1 a 3, sem limitar a invenção.

Como corpos com sistemas de poros interconectáveis utilizaram-se vidros de fosfato reabsorviveis, de forma quadrada, com as dimensões de 20x20x10 mm para os Exemplos 1 a 3. Estes corpos tinham uma porosidade total de 65% em volume. Desta, 50% eram macroporos (250-300 ym de diâmetro de poro) e 15% microporos (diâmetro de poro < 100 ym).

Exemplo 1:

Dissolveram-se 80 mg de sulfato de gentamicina (AK628) em 1,92 g de água bidestilada (solução 1). Em separado, dissolveram-se 75 mg de laurato de sódio em 1 g de uma mistura de água-etanol a 50% (solução 2) . Nos poros dos vidros de fosfato de forma quadrada adicionou-se em primeiro lugar, gota a gota, a solução 1 previamente preparada. Os corpos amostra absorveram a solução 1. Em seguida, removeu-se a água que se encontrava nos poros por secagem sobre cloreto de cálcio anidro. Adicionou-se depois a solução 2 preparada, gota a gota, nos poros dos vidros de fosfato secos. A secagem dos corpos amostra efectuou-se em seguida também sobre cloreto de cálcio anidro até massa constante.

Exemplo 2:

Dissolveram-se 80 mg de cloridrato de clindamicina em 1,92 g de água bidestilada (solução 1). Em separado, dissolveram-se 20 mg de laurato de sódio em 1 g de água (solução 2). Nos poros dos vidros de fosfato de forma quadrada adicionou-se em primeiro 12 lugar, gota a gota, a solução 1 previamente preparada. Os corpos amostra absorveram a solução 1. Em seguida, removeu-se a água que se encontrava nos poros por secagem sobre cloreto de cálcio anidro. Adicionou-se depois a solução 2 preparada, gota a gota, nos poros dos vidros de fosfato secos. A secagem dos corpos amostra efectuou-se em seguida também sobre cloreto de cálcio anidro até massa constante.

Exemplo 3:

Dissolveram-se 80 mg de sulfato de canamicina em 1,92 g de água bidestilada (solução 1). Em separado, dissolveram-se 93 mg de laurato de sódio em 1 g de uma mistura de água-etanol a 50% (solução 2) . Nos poros dos vidros de fosfato de forma quadrada adicionou-se em primeiro lugar, gota a gota, a solução 1 previamente preparada. Os corpos amostra absorveram a solução 1. Em seguida, removeu-se a água que se encontrava nos poros por secagem sobre cloreto de cálcio anidro. Adicionou-se depois a solução 2 preparada, gota a gota, nos poros dos vidros de fosfato secos. A secagem dos corpos amostra efectuou-se em seguida também sobre cloreto de cálcio anidro até massa constante.

As massas dos antibióticos e do laurato de sódio introduzidos foram determinadas gravimetricamente. 13

Tabela 1:

Massa do antibiótico Massa do laurato de sódio introduzido [mg] introduzido [mg] Exemplo 1 59, 1 72,0 Exemplo 2 58, 6 18,3 Exemplo 3 61,8 91,0

Os corpos enformados revestidos nos Exemplos 1 a 3 introduziram-se respectivamente em 10 mL de tampão de Sõrensen a pH 7,4, e armazenaram-se neste a 37 °C durante um período de tempo de 12 dias. A recolha de amostras efectuou-se diariamente. Após cada recolha de amostra substitui-se completamente o meio de libertação por meio fresco. Avaliou-se a libertação dos antibióticos com um teste de difusão em agar, utilizando Bacillus subtilis ATCC 6633 como gérmen teste, digitalizaram-se os diâmetros das áreas de inibição e quantificaram-se em seguida com a ajuda de um software especial. Os resultados apresentam-se na Tabela 2. No caso do exemplo 1, determinou-se quantitativamente a quantidade de gentamicina respectivamente libertada por meio de padrões de gentamicina. 14

Tabela 2:

Libertação de antibióticos Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 3 Tempo [d] Diluição Diâmetro da área de inibição [mm] Diluição Diâmetro da área de inibição [mm] Diluição Diâmetro da área de inibição [mm] 1 1:250 20, 05 1:100 20,30 1:100 21,00 2 1:100 17,10 1:20 18, 65 1:40 21,50 3 1:40 19, 43 1:10 18,73 1:10 22,00 6 1:5 20,20 não dil. 15,13 1:3 22,20 9 não dil. 22,50 não dil. 0,00 1:3 19, 95 12 não dil. 23, 35 não dil. 0,00 não dil. 23, 00

Tabela 3:

Tempo [d] 1 2 3 6 9 12 Libertação de gentamicina (como base gentamicina) [mg] 16,28 2, 97 1, 65 0,19 0,09 0,11

Lisboa, 28 de Setembro 2006 15

Claims (12)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Corpos implantados porosos medicinais com revestimento antibiótico, caracterizados por se introduzir um revestimento de, pelo menos, um sal de antibióticos, pouco solúvel em água ou em meio aquoso, do grupo do laurato de netilmicina, do dodecilsulfato de netilmicina, do miristato de netilmicina, do laurato de sisomicina, do miristato de sisomicina, do dodecilsulfato de sisomicina, do laurato de gentamicina, do miristato de gentamicina, do laurato de clindamicina, do laurato de amicacina, do miristato de amicacina, do dodecilsulfato de amicacina, do laurato de canamicina, do miristato de canamicina, do dodecilsulfato de canamicina, do laurato de vancomicina, do dodecilsulfato de vancomicina, do miristato de vancomicina, do laurato de tobramicina, do miristato de tobramicina, do dodecilsulfato de tobramicina, do laurato de ciprofloxacina, do miristato de ciprofloxacina, no sistema de poros de corpos porosos não metálicos e/ou de corpos porosos metálicos.
2. 2. Processo para a preparação de corpos implantados porosos medicinais com um revestimento antibiótico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se introduzir primeiro uma solução aquosa que contém, pelo menos, um representante de um sal facilmente solúvel em água de netilmicina, sisomicina, clindamicina, amicacina, canamicina, tobramicina, vancomicina, ciprofloxacina, no sistema de poros de corpos porosos e, após um passo de secagem, se introduzir uma segunda solução aquosa de um sal facilmente solúvel em água do ácido láurico, do ácido mirístico e/ou do ácido dodecilsulfúrico, formando-se assim um revestimento 1 antibiótico pouco solúvel em água no sistema de poros do corpo poroso.
3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se trocar a sequência dos passos de revestimento.
4. 4. Processo para a preparação de corpos implantados porosos medicinais com um revestimento antibiótico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se introduzir uma solução metanólica ou uma solução etanólica de, pelo menos, representante do grupo do laurato de netilmicina, miristato de netilmicina, do dodecilsulfato de netilmicina, do laurato de sisomicina, do miristato de sisomicina, do dodecilsulfato de sisomicina, do laurato de gentamicina, do miristato de gentamicina, do laurato de clindamicina, do laurato de tobramicina, do miristato de tobramicina, do dodecilsulfato de tobramicina, do miristato de ciprofloxacina, do laurato de vancomicina, do miristato de vancomicina e do dodecilsulfato de vancomicina, no sistema de poros do corpo poroso e, através de evaporação ou de volatização do metanol ou do etanol, se formar um revestimento antibiótico pouco solúvel em água.
5. 5. Processo para a preparação de corpos implantados porosos medicinais com um revestimento antibiótico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se dissolver parcialmente e/ou se suspender numa mistura de dioxano-água e/ou tetra-hidrofurano-água laurato de amicacina, laurato de canamicina, dodecilsulfato de amicacina e/ou dodecilsulfato de canamicina, e se introduzirem estas soluções e/ou suspensões no sistema de poros dos corpos porosos e, através de evaporação ou de volatização das misturas de dioxano e 2 água ou das misturas de tetra-hidrofurano e água, se formar um revestimento antibiótico pouco solúvel em água.
6. 6. Corpos implantados porosos medicinais com revestimento antibiótico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por se aplicar o revestimento antibiótico sobre corpos porosos que se encontram na forma de pós porosos, granulados porosos, corpos enformados porosos e/ou camadas porosas sobre corpos compactos.
7. 7. Corpos implantados porosos medicinais com revestimento antibiótico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por o revestimento de corpos porosos, que apresentam, de um modo preferido, a forma de pós porosos e/ou granulados porosos, se formar por adição de, pelo menos, um sal de antibióticos , pouco solúvel em água ou em meio aquoso, do grupo do laurato de netilmicina, do miristato de netilmicina, do dodecilsulfato de netilmicina, do laurato de sisomicina, do miristato de sisomicina, do dodecilsulfato de sisomicina, do laurato de gentamicina, do miristato de gentamicina, do laurato de clindamicina, do laurato de amicacina, do miristato de amicacina, do dodecilsulfato de amicacina, do laurato de canamicina, do miristato de canamicina, do dodecilsulfato de canamicina, do miristato de ciprofloxacina, do laurato de tobramicina, do miristato de tobramicina, do dodecilsulfato de tobramicina, do laurato de vancomicina, do miristato de vancomicina e do dodecilsulfato de vancomicina, em especial por moagem, sob adição de metanol, etanol, dioxano, tetra-hidrofurano e/ou água ou suas misturas. 3
8. 8. Corpos implantados porosos medicinais com revestimento antibiótico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por o revestimento de corpos porosos, que apresentam, de um modo preferido, a forma de pós porosos e/ou granulados porosos, se formar por adição de uma mistura de, pelo menos, um sal solúvel em água de netilmicina, sisomicina, clindamicina, amicacina, canamicina, tobramicina, vancomicina e/ou ciprofloxacina e, pelo menos, um sal solúvel em água do ácido láurico, do ácido miristico e/ou do ácido dodecilsulfúrico, na presença de água ou de soluções aquosas, em especial por moagem.
9. 9. Corpos implantados porosos medicinais com revestimento antibiótico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por o revestimento conter adicionalmente, conforme o caso, sais facilmente solúveis em água de gentamicina, netilmicina, sisomicina, amicacina, canamicina, clindamicina, tobramicina, vancomicina, ciprofloxacina e/ou moxifloxacina.
10. 10. Corpos implantados porosos medicinais com revestimento antibiótico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por o revestimento antibiótico se aplicar sobre corpos porosos reabsorviveis, sobre corpos porosos parcialmente reabsorviveis e/ou sobre corpos porosos não reabsorviveis, biocompativeis.
11. 11. Utilização de corpos implantados porosos medicinais com revestimento antibiótico, de acordo com a reivindicação 1, constituidos por granulados porosos revestidos de antibiótico e/ou por pós porosos revestidos de antibiótico, 4 como meio de ligação para a preparação de corpos enformados por prensagem de misturas de pós.
12. 12. Corpos implantados porosos medicinais com revestimento antibiótico, de acordo com a reivindicação 1, com sais pouco solúveis em água do grupo do laurato de netilmicina, do miristato de netilmicina, do dodecilsulfato de netilmicina, do laurato de sisomicina, do miristato de sisomicina, do dodecilsulfato de sisomicina, do laurato de amicacina, do miristato de amicacina, do dodecilsulfato de amicacina, do laurato de canamicina, do miristato de canamicina, do dodecilsulfato de canamicina, do laurato de tobramicina, do miristato de tobramicina, do decilsulfato de tobramicina, do laurato de vancomicina, do miristato de vancomicina, do dodecilsulfato de vancomicina, do laurato de ciprofloxacina, do miristato de ciprofloxacina e/ou do laurato de clindamicina. Lisboa, 28 de Setembro de 2006 5