PL206972B1

PL206972B1 - Sposób antybiotycznego powlekania kształtek o wzajemnie łączących się mikrowgłębieniach, kształtki o wzajemnie łączących się mikrowgłębieniach oraz ich zastosowanie

Info

Publication number: PL206972B1
Application number: PL355778A
Authority: PL
Inventors: Sebastian Vogt; Matthias Schnabelrauch; Klaus-Dieter KÜHN
Original assignee: Heraeus Kulzer Gmbh & Co Kg
Priority date: 2001-08-31
Filing date: 2002-08-29
Publication date: 2010-10-29
Also published as: CZ301740B6; CN1203903C; PL355778A1; PT1287818E; HUP0202916A2; CA2396146C; US20030096097A1; HUP0202916A3; BG106881A; EP1287818A1; GEP20043333B; BG65774B1; NO20024101D0; US6984410B2; DE50211246D1; IL150999A0; ES2295268T3; HRP20020680B1; CY1107271T1; EE200200491A

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób antybiotycznego powlekania kształtek o wzajemnie łączących się mikrowgłębieniach, tak powleczone kształtki o wzajemnie łączących się mikrowgłębieniach oraz ich zastosowanie.

Te, antybiotycznie wyposażone kształtki o wzajemnie łączących się mikrowgłębieniach powinny jako implanty znaleźć zastosowanie w medycynie i weterynarii do leczenia wad tkanki kostnej i ewentualnie do leczenia wad tkanki miękkiej. Przy tym dąży się do nieprzerwanego uwalniania antybiotyków w okresie kilku dni z antybiotycznej powłoki, znajdującej się na wewnętrznej powierzchni wzajemnie łączących się mikrowgłębień, żeby można było skutecznie udaremnić lub zwalczyć mikrobową infekcję w obrębie leczonej wady tkanki kostnej lub wady tkanki miękkiej.

Wady tkanki kostnej występują w medycynie i weterynarii dość często i są powodowane zwłaszcza przez przetoki kostne, złamania fragmentaryczne i guzy. W przypadku otwartych złamań fragmentarycznych wielokroć obserwuje się dodatkowo infekcje tkanki kostnej. Leczenie wad tkanki kostnej może następować przez wypełnienie odpowiednimi implantami. W ostatnich latach znalazły zainteresowanie zwłaszcza implanty porowate, które z uwagi na swój skład chemiczny i swą porowatość wykazują działanie osteokonduktywne i sprzyjają wrastaniu otaczającej tkanki kostnej. Problematycznym jest leczenie wad tkanki kostnej zawsze wtedy, gdy dodatkowo obecne są mikrobowe infekcje tkanki kostnej. Infekcje tkanki kostnej można zwalczać drogą układowej lub miejscowej aplikacji odpowiednich antybiotyków. Układowe stosowanie antybiotyków jest problematyczne z uwagi na niekiedy nie nieistotną toksyczność antybiotyków. Miejscowe aplikowanie bezpośrednio do lub na zainfekowanej tkance wykazuje natomiast tę zaletę, że można osiągnąć wysokie lokalne stężenia antybiotyków, eliminując uszkadzające stężenia antybiotyków w pozostałej części organizmu. Dzięki tym wysokim, lokalnym stężeniom antybiotyków w miejscu infekcji bakteryjnej możliwe jest prawie całkowite zniszczenie mikroorganizmów, tak więc bardzo skutecznie leczy się infekcje bakteryjne. Szczególnie korzystnym jest, gdy w miejscu infekcji bakteryjnych utrzymuje się skuteczne stężenia antybiotyków w okresie od kilku dni do tygodnia, żeby antybiotyk mógł możliwie głęboko wniknąć w zaainfekowaną tkankę i żeby dzięki temu mogły zostać zniszczone również trudno dostępne zarazki. Wady tkanki miękkiej z infekcjami bakteryjnymi można również często znaleźć w medycynie i weterynarii. W celu leczenia tych infekcji interesujące jest też lokalne leczenie antybiotykami.

Nieznacznie rozpuszczalne w wodzie sole antybiotyków aminoglikozydowych znalazły dotychczas dość małe uwzględnienie w wytwarzaniu preparatów o przedłużonym działaniu i implantów antybiotycznie czynnych. Znany jest szereg nieznacznie rozpuszczalnych soli. I tak w przypadku gentamycyny opublikowano wytwarzanie nieznacznie rozpuszczalnych soli na osnowie wyższych kwasach tłuszczowych i kwasów aryloalkilokarboksylowych (G. M. Luedemann, M. J. Weinstein: Gentamycin and method of production. 16.07.1962, US 3,091,572). Przykładowo są to sole gentamycyny i kwasu laurynowego, kwasu stearynowego, kwasu palmitynowego, kwasu oleinowego, kwasu fenylomasłowego, kwasu naftaleno-1-karboksylowego. Syntezy dodecylosiarczanów gentamycyny w wodnym bądź wodno-metanolowym roztworze opisano przez Jurado Soler'a i współpracowników (A. Jurado Soler, J. A. Ortiz Hernandez, C. Ciuro Bertran: Neue Gentamicinderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende antibiotisch wirksame Zusammensetzung. 30.09.1974, DE 24 46 640). Sole te jednak niejednokrotnie okazały się niekorzystne, gdyż stanowią one woskowate substancje hydrofobowe, które utrudniają stosowanie galenowe. Jurado Soler i współpracownicy stwierdzili, że pentakis-dodecylosiarczan gentamycyny jest rozpuszczalny w rozpuszczalnikach, takich jak metanol, etanol i sulfotlenek dimetylowy. Stosowali oni ten pentakisdodecylsiarczan do wytwarzania preparatów do iniekcji, maści i kremów. Dalsze możliwości stosowania roztworów pentakisdodecylsiarczanu gentamycyny nie były rozważane. Sole z kwasami tłuszczowymi i alifatyczne siarczany gentamycyny i etamycyny syntetyzowano z wolnej zasady bądź z jej soli w wodzie w temperaturze 50-80°C (H. Yoege,

P. Stadier, H. J. Zeiler, S. Samaan, K. G. Metzger: Schwerlosliche Salze von Aminoglykosiden sowie diese enthaltende Formulierungen mit verzogerter Wirkstoff-Freigabe. 28.12.1982, DE 32 48 328). Sole z kwasem tłuszczowym tych antybiotyków mają być odpowiednie jako preparaty do wstrzykiwań. Nowsze opracowania przedstawiają fosforany flawonoidów aminoglikozydowych (H. Wahlig, E. Dingeldein, R. Kirch-lechner, D. Orth, W. Rogalski: Flavonoid phosphate salts of aminoglyco-side antibiotics. 13.10.1986, US 4,617,293). Omawia się sole monoestru kwasu fosforowego z pochodnymi hydroksyflawanów, hydroksyflawenów, hydroksyflawanonów, hydroksyflawonów i hydroksyflawyliowymi. Szczególnie korzystnymi są przy tym pochodne flawanonów i flawonów. Te trudno rozpuszczalne sole

PL 206 972 B1 mają znaleźć zastosowanie jako preparaty o przedłużonym działaniu. I tak np.sole te wprowadza się do włókniny kolagenowej (H. Wahlig, E. Dingeldein, D. Braun: Medicinally useful, shaped mass of Collagen resorbable in the body. 22.09.1981, US 4,291,013).

Wytwarzanie zwykłego zapasu antybiotyku/antybiotyków w układzie porów brył porowatych przez nasycanie kształtek porowatych wodnymi roztworami antybiotyków należy do ogólnego stanu wiedzy (R. Reiner, W. Kieing, H. Doring, K. Koster, H. Heide: Implantierbares Pharmaka-Depot. 20.02.1978, DE 2807132). Przy tym można opóźnione uwalnianie substancji czynnej łatwo rozpuszczalnych w wodzie antybiotyków osiągać dzięki procesom adsorpcyjnym i/lub dyfuzyjnym, które zależą od stosowanego materiału, od objętości porów i od porowatości. Obok tego możliwe jest też w odpowiednich rozpuszczalnikach organicznych rozpuszczenie słabo rozpuszczalnych w wodzie soli antybiotyków i nasycenie kształtek tymi roztworami. Dzięki temu powstają zapasy substancji czynnej w kształtkach, wykazujące opóźnione uwalnianie substancji czynnej. Przykładem tego jest opisana przez Cimbollek'a i Nies'a metoda rozpuszczania słabo rozpuszczalnej w wodzie soli gentamycyny i jej stosowanie do powlekania (M. Cimbollek, B. Nies: Solvent for a sparingly soluble gentamicin salt. 04.05.1994, US 5,679,646). Tę sól gentamycyny zsyntetyzowano na osnowie 6-fosforanu 3-p-metoksybenzylideno-6-hydroksy-4'-metoksyflawanonu. Kurtz opisuje bardzo interesujący sposób, w którym słabo w wodzie rozpuszczalne sole antybiotyków, wytworzone z gentamycyny lub polimycyny i penicyliny lub cefalosporyny, rozpuszcza się w rozpuszczalniku organicznym i tymi roztworami nasyca się bliżej nie wyszczególnione podłoża (L. D. Kurtz: Wasserunlosliche biocide Antibiotikasalze. 13.11.1973, DE 23 01 633). Rodniki penicyliny bądź cefalosporyny tworzą anionowe składniki tych soli, a rodniki aminoglikozydowe tworzą kationowe składniki.

Reasumując można stwierdzić, że dotychczas nie są znane żadne sposoby, w przypadku których nanosi się powłoki antybiotyczne na powierzchni wzajemnie łączących się mikrowgłębień, składające się ze słabo rozpuszczalnych w wodzie soli gentamycyny, zawierających anionowy rodnik ze zbioru alkilosiarczanów i/lub alkilosulfonianów. Właściwości tworzenia warstwy ze słabo rozpuszczalnych w wodzie soli antybiotyków na osnowie organicznych siarczanów i sulfonianów nie zyskały dotąd uznania.

Celem wynalazku jest opracowanie ulepszonych kształtek z powłoką antybiotyczną oraz opracowanie zwykłego, opłacalnego sposobu wytwarzania antybiotycznej powłoki kształtek o wzajemnie łączących się mikrowgłębieniach. Te antybiotycznie wyposażone kształtki o wzajemnie łączących się wgłębieniach powinny znaleźć zastosowanie w medycynie i weterynarii jako implanty do leczenia wad tkanki kostnej i tkanki miękkiej. Za pomocą tego sposobu powinno się łatwo, wobec rezygnacji z polimerycznych środków wiążących, wytwarzać powłoki antybiotyczne, które umożliwiają uwalnianie antybiotyków w okresie kilku dni. Ta powłoka antybiotyczna powinna być dobrze przyczepna do wewnętrznej powierzchni kształtek o wzajemnie łączących się mikrowgłębieniach i nie może zamykać wzajemnie łączących się mikrowgłębień.

Cel ten osiąga się dzięki cechom zastrzeżeń niezależnych. Korzystne ukształtowania są podane w zastrzeżeniach zależnych.

Podstawą wynalazku jest nieoczekiwane stwierdzenie, że antybiotyczne powłoki o opóźnionym uwalnianiu substancji czynnej tworzą się w mikrowgłębieniach kształtek o wzajemnie łączących się mikrowgłębieniach dzięki zastosowaniu sposobu antybiotycznego powlekania kształtek o wzajemnie łączących się mikrowgłębieniach, polegającego według wynalazku na tym, że do mikrowgłębień, np. drogą zanurzania, rozpylania lub kapanie kropli, wprowadza się roztwór zawierający dodecylosiarczan gentamycyny o 1-5 grupach dodecylosiarczanowych na cząsteczkę gentamycyny i/lub dodecylosulfonian gentamycyny o 1-5 grupach dodecylosulfonianowych na cząsteczkę gentamycyny i po odparowaniu lub ulotnieniu się rozpuszczalnika powstaje warstwa dodecylosiarczanu gentamycyny lub dodecylosulfonianu gentamycyny na powierzchni mikrowgłębień, przy czym jako rozpuszczalnik wprowadza się co najmniej jeden rozpuszczalnik organiczny. Te mikrowgłębienia mogą być utworzone jako pory.

Kształtki te mogą być natury organicznej lub nieorganicznej lub też tak zwanymi kompozytami z materiału nieorganicznego i organicznego. Są one zbudowane np. z kolagenu, żelatyny, poliestrów, tytanu, stopów tytanowych, stali szlachetnej, węglanu wapniowego, siarczanu wapniowego, fosforanu trójwapniowego lub hydroksyloapatytu. Pod określeniem metalowych kształtek o wzajemnie łączących się mikrowgłębieniach rozumie się zwłaszcza takie, które na swej powierzchni wykazują mikrowgłębienia połączone ze sobą, i do tego zaliczają się też metalowe kształtki, których powierzchnię drogą piaskowania zszorstkowano tak, że wykazuje ona otwarte, ze sobą połączone wgłębienia.

PL 206 972 B1

Rozumie się, że użytkowane roztwory są możliwie jednorodne. Jako rozpuszczalniki wchodzą w rachubę przede wszystkim niż sze alkohole oraz N,N-dimetyloformamid (DMF) lub sulfotlenek dimetylowy (DMSO). Korzystnymi rozpuszczalnikami są metanol lub etanol.

Pentakis-dodecylosiarczan gentamycyny, tetrakis-dodecylosiarczan gentamycyny, tetrakisdodecylsulfonian gentamycyny a także pentakis-dodecylsulfonian gentamycyny są niekrystalicznymi, woskowatymi substancjami, które podczas odparowywania bądź podczas ulatniania się rozpuszczalnika organicznego wykazują pewną rozlewność i przy tym nakładają się jako warstwa na powierzchni. Przyczepiają się one nieoczekiwanie dobrze na powierzchniach ze szkła, z ceramiki i z tworzyw sztucznych.

W metanolu, etanolu, sulfotlenku dimetylowym i N,N-dimetyloformamidzie nieoczekiwanie rozpuszczają się też dodecylosiarczan klindamycyny, dodecylosulfonian klindamycyny, dodecylosiarczan linkozaminy, dodecylosulfonian linkozaminy. Substancje te można bez trudności dodawać do roztworów gentamycyny. Możliwe jest też stosowanie w tych roztworach dodecylosiarczanu tetracykliny lub dodecylosulfonianu tetracykliny. Można też zamiast dodecylosiarczanu tetracykliny stosować dodecylosiarczany i/lub dodecylosulfoniany chlorotetracykliny, oksytetracykliny, demeklocykliny, metacykliny, doksycykliny, rolitetracykliny i minocykliny. Można też dodawać dodecylobenzenosulfonian cyprofloksacyny. Na powierzchni mikrowgłębień powstają odpowiednio powłoki zawierające składniki gentamycynowe i co najmniej jeden z dalszych składników antybiotykowych. W pojęciu wynalazku jest też wytwarzanie antybiotycznych warstw tylko z metanolu, etanolu, sulfotlenku dimetylowym i N,N-dimetyloformamidzie rozpuszczonymi dodecylosiarczanami, dodecylosulfonianami i dodecylobenzylosulfonianami wyszczególnionych antybiotyków bez antybiotycznych składników zawierających gentamycynę.

Nieoczekiwanie można w warstwach z pentakis-dodecylosiarczanu gentamycyny lub tetrakisdodecylosiarczanu gentamycyny i pentakis-dodecylosulfonianu gentamycyny lub tetrakis-dodecylosulfonianu gentamycyny mechanicznie utrwalać inne antybiotyki przez wtrącenie lub zakrycie. Możliwe jest też, że do wzajemnie łączących się mikrowgłębień wprowadza się przez zanurzanie albo rozpylanie albo kapanie kropli najpierw wodny roztwór, który zawiera co najmniej jeden, w wodzie łatwo rozpuszczalny składnik antybiotyczny ze zbiorów obejmujących antybiotyki aminoglikozydowe, antybiotyki tetracyklinowe, antybiotyki linkozamidowe i antybiotyki 4-chinolonowe, a następnie po odparowaniu i/lub ulotnieniu się wody roztwór dodecylosiarczanu gentamycyny lub dodecylosulfonianu gentamycyny, zwłaszcza pentakis-dodecylosiarczanu gentamycyny i/lub tetrakis-dodecylosiarczanu gentamycyny i/lub pentakis-dodecylosulfonianu gentamycyny i/lub tetrakis-dodecylosulfonianu gentamycyny, w metanolu, etanolu, N,N-dimetyloformamidzie i/lub w sulfotlenku dimetylowym. W wyniku powstaje warstwa podwójna. W przypadku stosowania w implantach wówczas drugi antybiotyk uwalnia się dopiero, gdy warstwa gentamycyny rozpuści się przynajmniej częściowo. Jako w wodzie łatwo rozpuszczalne składniki antybiotyczne w tej postaci wykonania wynalazku korzystnie stosuje się siarczan gentamycyny, chlorowodorek klindamycyny, dwuwodorofosforan klindamycyny, chlorowodorek linkozaminy, siarczan kanamycyny, siarczan amikacyny, siarczan tobramycyny, chlorowodorek tetracykliny, chlorowodorek chlorotetracykliny, chlorowodorek oksytetracykliny, chlorowodorek demeklocykliny, chlorowodorek metacykliny, chlorowodorek doksycykliny, chlorowodorek rolitetracykliny, chlorowodorek minocykliny i/lub chlorowodorek cyprofloksacyny i/lub chlorowodorek moksyfloksacyny.

Wynalazek dotyczy też sposobu antybiotycznego powlekania kształtek o wzajemnie łączących się mikrojamkach, w którym do mikrowgłębień wprowadza się roztwór zawierający jedną lub wiele substancji ze zbioru obejmującego dodecylobenzylosulfonian cyprofloksacyny i/lub dodecylosiarczan moksyfloksacyny i/lub dodecylobenzylosulfonian moksyfloksacyny i/lub dodecylosulfonian moksyfloksacyny i/lub dodecylosiarczany i/lub dodecylosulfonaniany klindamycyny, tetracykliny, linkozaminy, chlorotetracykliny, oksytetracykliny, demeklocykliny, metacykliny, doksycykliny, rolitetracykliny i minocykliny a po odparowaniu lub ulotnieniu się rozpuszczalnika powstaje warstwa tych substancji na powierzchni tych mikrowgłębień, przy czym jako rozpuszczalnik wprowadza się co najmniej jeden rozpuszczalnik organiczny.

Zgodne z wynalazkiem jest dalej to, że korzystnie powleka się antybiotycznie włókninę, filc, dzianinę i dzianinę szydełkową z poliestrów, kolagenu i żelatyny.

W odniesieniu do rozpuszczalnika korzystnie stosuje się 0,1-20,0% wagowych danego dodecylosiarczanu lub dodecylosulfonianu.

Zgodne z wynalazkiem jest też to, że korzystnie powleka się porowatą kształtkę z poliestrów, węglanu wapniowego, siarczanu wapniowego, fosforanu trójwapniowego, hydroksyloapatytu lub resorbowalnego szkła.

PL 206 972 B1

W ramach wynalazku jest też to, że antybiotycznie powleczone kształtki o wzajemnie łączących się mikrowgłębieniach stosuje się jako implanty.

Podane niżej przykłady objaśniają bliżej wynalazek.

P r z y k ł a d y

Wynalazek ten powinien objaśniać niżej podane przykłady I i II.

Jako kształtki o wzajemnie łączących się mikrowgłębieniach stosowano równoległościenne, resorbowalne szkła fosforanowe o rozmiarach 20 x 20 x 10 mm dla przykładów I i II. Miały one całkowitą porowatość rzędu 65% objętościowych.

Wykonanie preparatów dla przykładów I i II

W przykł adach tych stosowano pentakis-dodecylosiarczan gentamycyny, którego wytwarzanie następowało odpowiednio do przepisu podanego przez Jurado Soler'a i współpracowników (A. Jurado Soler, J. A. Ortiz Hernandez, C. Ciuro Bertran: Neue Gentamicinderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende antibiotisch wirksame Zusammensetzung. 30.09.1974 DE 24 46 640). Rozpuszczono 135 mg bądź 270 mg pentakis-dodecylosiarczanu gentamycyny w 1 g metanolu. Do porów danego równoległościennego szkła fosforanowego wkroplono uprzednio sporządzony roztwór metanolowy. Kształtki próbne nasączono roztworem i następnie suszono w temperaturze pokojowej do stałej wagi.

T a b l i c a 1

Składy stosowanych roztworów oraz naważki niepowleczonych i powleczonych kształtek próbnych z przykładów I i II

Przykład	Skład roztworu	Masa bryły próbnej przed powlekaniem [mg]	Masa bryły próbnej po powlekaniu [mg]	Masa powłoki [mg]
I	135 mg GPDS 1000 mg metanolu	3949	4087	130
II	270 mg GPDS 1000 mg metanolu	3992	4257	265

GPDS: Pentakis-dodecylosiarczan gentamycyny

Uwalnianie antybiotyków z kształtek próbnych przykładów I i II

Wytworzone w przykładach I i II kształtki wprowadzono do każdorazowo 20 ml fizjologicznego roztworu chlorku sodowego i w nim przechowywano w temperaturze 37°C w ciągu 28 dni. Pobieranie próbek następowało po upływie 1, 2, 3, 6, 9, 13, 15, 21 i 28 dni okresu przechowywania. Po każdym pobraniu próbki środowisko uwalniania całkowicie zastępowano przez świeże środowisko. Określanie wartości antybiotyków przeprowadzano za pomocą dyfuzyjnego testu na agarze z zastosowaniem Bacillus subtilis ATCC 6633 ais zarazka testowego. Wyniki zestawiono w tablicy 2.

T a b l i c a 2

Wyniki mikrobowego określania uwalniania gentamycyny z powleczonych kształtek próbnych przykładów I i II w zależności od czasu przechowywania kształtki próbnej w fizjologicznym roztworze chlorku sodowego w temperaturze 37°C.

Przykład	Uwalnianie gentamycyny (skumulowane, w postaci siarczanu gentamycyny AK=628) [mg]
Czas uwalniania [d]
1	2	3	6	9	13	15	21	28
I	1,2	1,9	2,7	3,8	4,9	5,8	6,9	8,1	9,2
II	1,5	3,1	4,3	5,4	6,7	7,9	8,8	10,1	11,4

Zastrzeżenia patentowe

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób antybiotycznego powlekania kształtek o wzajemnie łączących się mikrowgłębieniach, znamienny tym, że do mikrowgłębień wprowadza się roztwór zawierający dodecylosiarczan gentamycyny o 1-5 grupach dodecylosiarczanowych na cząsteczkę gentamycyny i/lub dodecylosulfonian gentamycyny o 1-5 grupach dodecylosulfonianowych na cząsteczkę gentamycyny i po odparowaniu lub ulotnieniu się rozpuszczalnika powstaje warstwa dodecylosiarczanu gentamycyny lub dodecylosul6

PL 206 972 B1 fonianu gentamycyny na powierzchni mikrowgłębień, przy czym jako rozpuszczalnik wprowadza się co najmniej jeden rozpuszczalnik organiczny.
2. Sposób wed ł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e stosuje się pentakis-dodecylosiarczan gentamycyny i/lub tetrakis-dodecylosiarczan gentamycyny i/lub pentakis-dodecylosulfonian gentamycyny i/lub tetrakis-dodecylosulfonian gentamycyny.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ż e stosuje się jeden z rozpuszczalników: metanol, etanol, N,N-dimetyloformamid i sulfotlenek dimetylowy.
4. Sposób według zatrz. 1-3, znamienny tym, że nanoszenie następuje przez zanurzanie lub rozpylanie lub kapanie kropli roztworu.
5. Sposób według zastrz. 1-4, znamienny tym, że kształtki są zbudowane z kolagenu, żelatyny albo poliestru, węglanu wapniowego, siarczanu wapniowego, fosforanu trójwapniowego lub hydroksyloapatytu.
6. Sposób według zastrz. 1-5, znamienny tym, że dodatkowo do roztworu wprowadza się jedną lub wiele substancji ze zbioru obejmującego dodecylobenzylosulfonian cyprofloksacyny i/lub dodecylosiarczany i/lub dodecylosulfoniany klindamycyny, tetracykliny, linkozaminy, chlorotetracykliny, oksytetracykliny, demeklocykliny, metacykliny, doksycykliny, rolitetracykliny i minocykliny.
7. Sposób według zastrz. 1-6, znamienny tym, że do wzajemnie łączących się mikrowgłębień przez zanurzanie lub rozpylanie lub kapanie kropli wprowadza się najpierw wodny roztwór, który zawiera co najmniej jeden, w wodzie łatwo rozpuszczalny składnik antybiotyczny ze zbiorów obejmujących antybiotyki aminoglikozydowe, antybiotyki tetracyklinowe, antybiotyki linkozamidowe i antybiotyki 4-chinolonowe, a następnie po odparowaniu i/lub ulotnieniu się wody roztwór dodecylosiarczanu gentamycyny lub dodecylosulfonianu gentamycyny, zwłaszcza pentakis-dodecylosiarczanu gentamycyny i/lub tetrakis-dodecylosiarczanu gentamycyny i/lub pentakis-dodecylosulfonianu gentamycyny i/lub tetrakis-dodecylosulfonianu gentamycyny, w metanolu, etanolu, N,N-dimetyloformamidzie i/lub w sulfotlenku dimetylowym.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, ż e jako w wodzie ł atwo rozpuszczalny(e) składnik(i) antybiotyczny(e) stosuje się siarczan gentamycyny, chlorowodorek klindamycyny, dwuwodorofosforan klindamycyny, chlorowodorek linkozaminy, siarczan kanamycyny, siarczan amikacyny, siarczan tobramycyny, chlorowodorek tetracykliny, chlorowodorek chlorotetracykliny, chlorowodorek oksytetracykliny, chlorowodorek demeklocykliny, chlorowodorek metacykliny, chlorowodorek doksycykliny, chlorowodorek rolitetracykliny, chlorowodorek minocykliny i/lub chlorowodorek cyprofloksacyny i/lub chlorowodorek moksyfloksacyny.
9. Sposób według zastrz. 1-8, znamienny tym, że w odniesieniu do rozpuszczalnika stosuje się 0,1-20,0% wagowych dodecylosiarczanu lub dodecylosulfonianu.
10. Sposób według zastrz. 1-9, znamienny tym, że antybiotycznie powleka się włókninę, filc, dzianinę i dzianinę szydełkową z poliestru, kolagenu lub żelatyny.
11. Sposób według zastrz. 1-9, znamienny tym, że powleka się porowatą kształtkę z poliestrów, węglanu wapniowego siarczanu wapniowego, fosforanu trójwapniowego, hydroksyloapatytu lub resorbowalnego szkła.
12. Sposób według zastrz. 1-9, znamienny tym, że powleka się metaliczną kształtkę z tytanu, stopów tytanu lub stali szlachetnej.
13. Sposób antybiotycznego powlekania kształtek o wzajemnie łączących się mikrowgłębieniach, znamienny tym, że do mikrowgłębień wprowadza się roztwór zawierający jedną lub wiele substancji ze zbioru obejmującego dodecylobenzylosulfonian cyprofloksacyny i/lub dodecylosiarczan i/lub dodecylosiarczan i/lub dodecylosulfonanian moksyfloksacyny i/lub dodecylosiarczany i/lub dodecylosulfonaniany klindamycyny, tetracykliny, linkozaminy, chlorotetracykliny, oksytetracykliny, demeklocykliny, metacykliny, doksycykliny, rolitetracykliny i minocykliny a po odparowaniu lub ulotnieniu się rozpuszczalnika powstaje warstwa tych substancji na powierzchni tych mikrowgłębień, przy czym jako rozpuszczalnik wprowadza się co najmniej jeden rozpuszczalnik organiczny.
14. Sposób według zastrz. 1-13, znamienny tym, że mikrowgłębienia są utworzone w postaci porów.
15. Kształtka o wzajemnie łączących się mikrowgłębieniach, znamienna tym, że na powierzchni mikrowgłębień utworzona jest warstwa, która zawiera dodecylosiarczan gentamycyny o 1-5 grupach dodecylosiarczanowych na cząsteczkę gentamycyny lub dodecylosulfonian gentamycyny o 1-5 grupach dodecylosulfonianowych na cząsteczkę gentamycyny.

PL 206 972 B1
16. Kształtka według zastrz. 15, znamienna tym, że zawiera warstwę pentakis-dodecylo siarczanu gentamycyny i/lub tetrakis-dodecylosiarczanu gentamycyny lub pentakis-dodecylosulfonianu gentamycyny i/lub tetrakis-dodecylosulfonianu gentamycyny.
17. Kształtka o wzajemnie łączących się mikrowgłębieniach, znamienna tym, że na powierzchni mikrowgłębień utworzona jest warstwa, która zawiera jedną lub wiele substancji ze zbioru obejmującego dodecylobenzylosulfonian cyprofloksacyny i/lub dodecylosiarczany i/lub dodecylosulfonaniany klindamycyny, tetracykliny, linkozaminy, chlorotetracykliny, oksytetracykliny, demeklocykliny, metacykliny, doksycykliny, rolitetracykliny i minocykliny.
18. Kształtka według zastrz. 15 albo 17, znamienna tym, że jest ona utworzona z kolagenu, żelatyny lub poliestru, węglanu wapniowego, siarczanu wapniowego, fosforanu trójwapniowego lub hydroksyloapatytu.
19. Kształtka według zastrz. 15 albo 17, znamienna tym, że jest ona utworzona w postaci włókniny, filcu, dzianiny lub dzianiny szydełkowanej z poliestru, kolagenu lub żelatyny.
20. Kształtka według zastrz. 15 albo 17, znamienna tym, że jest ona utworzona z poliestru, węglanu wapniowego, siarczanu wapniowego, fosforanu trójwapniowego, hydroksyloapatytu lub resorbowalnego szkła.
21. Kształtka według zastrz. 15 albo 17, znamienna tym, że jest ona utworzona z tytynu, stopów tytanowych lub stali szlachetnej.
22. Kształtka według zastrz. 15 albo 17, znamienna tym, że mikrowgłębienia są utworzone w postaci porów.
23. Zastosowanie kształtek o wzajemnie łączących się mikrowgłębieniach, określonych w zastrz. 15-22, do wytwarzania implantów.