CN1330651A - 稳定吡唑并吖啶酮衍生物水溶液的方法 - Google Patents
稳定吡唑并吖啶酮衍生物水溶液的方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种使含以通式(Ⅰ)(其中R1a、R1b、R1c及R1d各表示氢、低级烷基、-(CH2)p-X(其中X表示羟基、低级烷氧基或-NR2aR2b)或-CH((CH2)nOH)2)表示的吡唑并吖啶酮衍生物或其药学上可接受的盐的水溶液稳定的方法,其特征为向该水溶液中加入酸,用惰性气体置换含该水溶液的密封容器中的空气并密封该容器。
Description
技术领域
本发明涉及使含吡唑并吖啶酮衍生物或其药学上可接受的盐的水溶液稳定的方法和含该水溶液的良好密封的容器。
背景技术
抗氧化剂用来防止药物的氧化分解。但我们知道由于抗氧化剂能与某些药物制剂中的活性成分或其他添加剂发生反应[药学杂志(J.Pharm.Sci.),61,708(1972)],会出现不能添加抗氧化剂的情况。
我们知道吡唑并吖啶酮衍生物具有DNA嵌入活性,表现出抗肿瘤作用[药物化学杂志(J.Med.Chem.),37,1028(1994)]。具体的吡唑并吖啶酮衍生物的例子公开在日本专利公开特许公报平5-1064号中。
吡唑并吖啶酮衍生物或其药学上可接受的盐容易在水溶液中氧化分解,因此希望能得到一种含吡唑并吖啶酮衍生物或其药学上可接受的盐的能长期保存的稳定的水溶液制剂。
发明公开
本发明的目的是提供一种稳定含吡唑并吖啶酮衍生物或其药学上可接受的盐的水溶液的方法和含该水溶液的良好密封的容器。
本发明涉及使含吡唑并吖啶酮衍生物或其药学上可接受的盐的水溶液稳定的方法,其特征为在含以通式(I)(其中,R1a、R1b、R1c及R1d独立表示氢、低级烷基、-(CH2)p-X(其中p表示1~6的整数,X表示羟基、低级烷氧基或-NR2aR2b(其中R2a及R2b独立表示氢、低级烷基、-(CH2)m-Y(其中m表示1~6的整数,Y表示羟基、低级烷氧基或-NR3aR3b(其中R3a及R3b独立表示氢或低级烷基)),或R2a和R2b与相邻的氮原子一起形成杂环基团))或-CH((CH2)nOH)2(其中n表示1~5的整数))表示的吡唑并吖啶酮衍生物(以下称化合物(I))或其药学上可接受的盐的水溶液中加入酸,用惰性气体置换含该水溶液的良好密封的容器中的空气,密封该容器。
本发明还涉及含有含化合物(I)或其药学上可接受的盐及酸的水溶液的良好密封的容器,其中该良好密封的容器内的空气被惰性气体置换。
在式(I)的定义中,低级烷基及低级烷氧基的烷基部分包括碳原子数为1~6的直链或支链烷基,例子有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。与相邻氮原子一起形成的杂环基团的例子有吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代、喹啉基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基等,其中优选吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基或吗啉代。
化合物(I)的药学上可接受的盐的例子有:盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐,和醋酸盐、草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐等有机酸盐。
化合物(I)为已知化合物,例如可以用日本专利公开特许公报平5-1064号中所述制备法制备。
化合物(I)在水溶液中的浓度优选0.1~1000mM,更优选1~100mM,特别优选10~50mM。
1 NH(CH2)2NH2 NH(CH2)2NH2
2 N(C2H5)2 NH(CH2)2NH2
3 N(C2H5)2 NH(CH2)2N(CH2)2
4 NH(CH2)2OH NH(CH2)2NH2
5 NH(CH2)2OH NH(CH2)3NH2
6 NH(CH2)2OH NH(CH2)2NH(CH2)2OH
7 NH(CH2)2OH NH(CH2)2NHCH3
8 NH(CH2)2OH NH(CH2)2N(CH3)2
9 N[(CH2)2OH]2 NH(CH2)2N(CH3)2
10 NHCH(CH2OH)2 NH(CH2)2NH2
11 NH(CH2)2OCH3 NH(CH2)2NH2
12 NHCH(CH2OH)2 NH(CH2)2NH(CH2)2OH
13 NHCH(CH2OH)2 NH(CH2)3NH2
14 NHCH(CH2OH)2
酸的例子包括无机酸、有机酸和它们的无机盐。无机酸的例子包括磷酸、盐酸、硫酸、硝酸等。
有机酸的例子包括以通式(II)
R4R5CH—COOH (II)(其中,R4表示氢或羟基,R5表示氢、羧基或可用羟基或羧基取代的碳原子数为1~3的烷基)表示的有机酸(以下称化合物(II))。在式(II)的定义中碳原子数为1~3的烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基等。羟基或羧基的取代数目为1或2。化合物(II)的例子包括乳酸、甘油酸、丙醇二酸、苹果酸、酒石酸等。有机酸特别优选乳酸。
无机酸盐的例子包括锂盐、钠盐、钾盐等碱金属盐和铍盐、镁盐、钙盐等碱土金属盐。
所述酸在水溶液中的浓度优选1~1000mM,更优选5~500mM,特别优选10~200mM。
只要所述良好密封的容器能够防止氧的渗透,则对其材料及形状没有特别限定。容器材料的例子有玻璃、金属、树酯等。树酯采用如聚乙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚丙烯、聚氯乙烯、6-尼龙、聚对苯二甲酸乙二醇酯等,优选氧渗透系数低的树酯。氧渗透系数低的树酯是指氧渗透系数小于0.1×10-11cm3(STP)cm-1s-1cmHg-1的树酯,如聚乙烯醇、聚丙烯腈、聚偏氯乙烯等。容器的形状包括安瓿、管形瓶、注射器等。
水溶液的pH值为1~7,优选2~6,特别优选3~5。pH值可以用氢氧化钠、氢氧化钾等碱或者盐酸、硫酸等无机酸来调节。
根据目的不同,该水溶液中可以含有药学上可接受的抗氧化剂、助溶剂、等渗剂、表面活性剂、缓解剂等。抗氧化剂包括抗坏血酸、维生素E、L-半胱氨酸等。助溶剂包括聚乙二醇等。等渗剂包括甘油、葡萄糖、氯化钠等。表面活性剂包括HCO-60(日光化学公司制)等。缓解剂有苄醇、利多卡因等。
惰性气体的例子有氮气、氩气、氦气、二氧化碳等,优选氮气。
用惰性气体置换良好密封的容器中的空气,可以用常规方法进行。例如,可用真空泵等抽出良好密封的容器中的空气将良好密封的容器减压后,充入惰性气体或在惰性气体气氛中将水溶液注入该容器。因此,本说明书中所谓“用惰性气体置换含水溶液的良好密封的容器中的空气”也包括在惰性气体气氛中将水溶液注入容器,然后密封的方法,“良好密封的容器中的空气被惰性气体置换”也包括在惰性气体气氛中将水溶液注入容器,然后密封的方法。用惰性气体置换容器中的空气时,优选惰性气体在容器中气体中的浓度为90%(v/v)或更高。本发明中惰性气体在容器中气体中的浓度更优选95%(v/v)或更高,特别优选99%(v/v)或更高。惰性气体在容器中气体中的浓度,可以用已知的方法直接测定惰性气体浓度或者通过测定氧气浓度来确定。气体中的氧气浓度,可以用如微量氧分析仪RO-102-SP(饭岛电子公司制)测定。
以下为本发明的实施例、对照例和测试例,但本发明并不局限于此。氮气浓度(%)以v/v表示。
实施本发明的最佳模式
实施例1
将50mg化合物5和9mg乳酸溶解在注射用水中,加入氢氧化钠将pH值调整到4之后,使溶液总体积为10mL。该溶液用无菌过滤器(0.22μm,アクロディスク,グルマンサイエンス公司制即Acrodisc,由Gelman Science制)无菌过滤后,向各玻璃管形瓶中分别注入1mL溶液。用冷冻干燥器,将冷冻干燥容器减压,然后充入氮气用氮气置换各管形瓶内的空气。充入氮气后,用橡胶塞和铝帽密封各管形瓶,制备出化合物5的水溶液制剂。用微量氧分析仪RO-102-SP(饭岛电子公司制)测定管形瓶内的气体,氮气浓度为99.5%。
实施例2
将50mg化合物5溶解在注射用水中,加入盐酸将pH值调整到4之后,使溶液总体积为10mL。该溶液用无菌过滤器(0.22μm,アクロディスク,グルマンサイエンス公司制)无菌过滤后,向各玻璃管形瓶中分别注入1mL溶液。用冷冻干燥器,将冷冻干燥容器减压,然后充入氮气用氮气置换各管形瓶内的空气。充入氮气后,用橡胶塞和铝帽密封各管形瓶,制备出化合物5的水溶液制剂。用微量氧分析仪RO-102-SP(饭岛电子公司制)测定管形瓶内的气体,氮气浓度为99.5%。
实施例3
将50mg化合物5和9mg乳酸溶解在注射用水中,加入氢氧化钠将pH值调整到6之后,使溶液总体积为10mL。该溶液用无菌过滤器(0.22μm,アクロディスク,グルマンサイエンス公司制)无菌过滤后,向各玻璃管形瓶中分别注入1mL溶液。用冷冻干燥器,将冷冻干燥容器减压,然后充入氮气用氮气置换各管形瓶内的空气。充入氮气后,用橡胶塞和铝帽密封各管形瓶,制备出化合物5的水溶液制剂。用微量氧分析仪RO-102-SP(饭岛电子公司制)测定管形瓶内的气体,氮气浓度为99.5%。
实施例4
将50mg化合物5和6mg醋酸溶解在注射用水中,加入氢氧化钠将pH值调整到4之后,使溶液总体积为10mL。将溶液用无菌过滤器(0.22μm,アクロディスク,グルマンサイエンス公司制)无菌过滤后,向各玻璃管形瓶中分别注入1mL溶液。用冷冻干燥器,将冷冻干燥容器减压,然后充入氮气用氮气置换各管形瓶内的空气。充入氮气后,用橡胶塞和铝帽密封各管形瓶,制备出化合物5的水溶液制剂。用微量氧分析仪RO-102-SP(饭岛电子公司制)测定管形瓶内的气体,氮气浓度为99.5%。实施例5
将50mg化合物5和13.6mg磷酸二氢钾溶解在注射用水中,加入盐酸将pH值调整到4之后,使溶液总体积为10mL。将溶液用无菌过滤器(0.22μm,アクロディスク,グルマンサイエンス公司制)无菌过滤后,向各玻璃管形瓶中分别注入1mL溶液。用冷冻干燥器,将冷冻干燥容器减压,然后充入氮气用氮气置换各管形瓶内的空气。充入氮气后,用橡胶塞和铝帽密封各管形瓶,制备出化合物5的水溶液制剂。用微量氧分析仪RO-102-SP(饭岛电子公司制)测定管形瓶内的气体,氮气浓度为99.5%。
实施例6
将50mg化合物5和15mg酒石酸溶解在注射用水中,加入氢氧化钠将pH值调整到4之后,使溶液总体积为10mL。将溶液用无菌过滤器(0.22μm,アクロディスク,グルマンサイエンス公司制)无菌过滤后,向各玻璃管形瓶中分别注入1mL溶液。用冷冻干燥器,将冷冻干燥容器减压,然后充入氮气用氮气置换各管形瓶内的空气。充入氮气后,用橡胶塞和铝帽密封各管形瓶,制备出化合物5的水溶液制剂。用微量氧分析仪RO-102-SP(饭岛电子公司制)测定管形瓶内的气体,氮气浓度为99.5%。对照例1
将50mg化合物5和9mg乳酸溶解在注射用水中,加入氢氧化钠将pH值调整到4之后,使溶液总体积为10mL。将溶液用无菌过滤器(0.22μm,アクロディスク,グルマンサイエンス公司制)无菌过滤后,向各玻璃管形瓶中分别注入1mL溶液。用橡胶塞和铝帽密封管形瓶,制备出化合物5的水溶液制剂。对照例2
将50mg化合物5溶解在注射用水中,加入盐酸将pH值调整到4之后,使溶液总体积为10mL。将溶液用无菌过滤器(0.22μm,アクロディスク,グルマンサイエンス公司制)无菌过滤后,向各玻璃管形瓶中分别注入1mL溶液。用橡胶塞和铝帽密封管形瓶,制备出化合物5的水溶液制剂。对照例3
将50mg化合物5和9mg乳酸溶解在注射用水中,加入氢氧化钠将pH值调整到6之后,使溶液总体积为10mL。将溶液用无菌过滤器(0.22μm,アクロディスク,グルマンサイエンス公司制)无菌过滤后,向各玻璃管形瓶中分别注入1mL溶液。用橡胶塞和铝帽密封管形瓶,制备出化合物5的水溶液制剂。对照例4
将50mg化合物5和6mg醋酸溶解在注射用水中,加入氢氧化钠将pH值调整到4之后,使溶液总体积为10mL。将溶液用无菌过滤器(0.22μm,アクロディスク,グルマンサイエンス公司制)无菌过滤后,向各玻璃管形瓶中分别注入1mL溶液。用橡胶塞和铝帽密封管形瓶,制备出化合物5的水溶液制剂。对照例5
将50mg化合物5和21mg柠檬酸溶解在注射用水中,加入氢氧化钠将pH值调整到4之后,使溶液总体积为10mL。将溶液用无菌过滤器(0.22μm,アクロディスク,グルマ ンサイエンス公司制)无菌过滤后,向各玻璃管形瓶中分别注入1mL溶液。用橡胶塞和铝帽密封管形瓶,制备出化合物5的水溶液制剂。对照例6
将50mg化合物5和13.6mg磷酸二氢钾溶解在注射用水中,加入盐酸将pH值调整到4之后,使溶液总体积为10mL。将溶液用无菌过滤器(0.22μm,アクロディスク,グルマンサイエンス公司制)无菌过滤后,向各玻璃管形瓶中分别注入1mL溶液。用橡胶塞和铝帽密封管形瓶,制备出化合物5的水溶液制剂。对照例7
将50mg化合物5和15mg酒石酸溶解在注射用水中,加入氢氧化钠将pH值调整到4之后,使溶液总体积为10mL。将溶液用无菌过滤器(0.22μm,アクロディスク,グルマンサイエンス公司制)无菌过滤后,向各玻璃管形瓶中分别注入1mL溶液。用橡胶塞和铝帽密封管形瓶,制备出化合物5的水溶液制剂。测试例1
将上述实施例1~6及对照例1~7中制备的水溶液制剂在60℃的恒温槽中保存60天。用高效液相色谱法测定化合物5的残留率。高效液相色谱法分析条件色谱柱:YMC-Pack ODS-AM AM-312流动相:含10mM1-辛烷磺酸的0.1M磷酸盐缓冲液(pH为3.0):乙腈(73∶27,w/w)流速:1.5mL/分检测波长:267nm
结果如表2所示。
表2
化合物5的残留率(%)
实施例1 91.7
实施例2 81.5
实施例3 73.3
实施例4 89.4
实施例5 88.3
实施例6 92.7
对照例1 26.9
对照例2 38.9
对照例3 16.2
对照例4 30.5
对照例5 16.0
对照例6 36.8
对照例7 21.8测试例2
将上述实施例1~6及对照例1~7中制备的水溶液制剂在60℃的恒温槽中保存60天后,用肉眼观察各水溶液的颜色及溶解状况。
结果如表3所示。
表3
变色 溶解状况
实施例1 - 透明
实施例2 ++ 透明
实施例3 ++ 透明
实施例4 + 透明
实施例5 + 透明
实施例6 + 稍混浊
对照例1 +++ 透明
对照例2 +++ 透明
对照例3 +++ 透明
对照例4 +++ 透明
对照例5 +++ 油状并极混浊
对照例6 +++ 透明
对照例7 +++ 油状并极混浊变色评分:
- :无变化
+ :观察到颜色轻微增加
++ :颜色显著增加
+++ :颜色极显著增加
工业适用性
根据本发明,能长期稳定地保存含吡唑并吖啶酮衍生物或其药学上可接受的盐的水溶液制剂。
Claims (10)
1.一种使含吡唑并吖啶酮衍生物或其药学上可接受的盐的水溶液稳定的方法,其特征为在含以通式(I)(其中,R1a、R1b、R1c及R1d独立表示氢、低级烷基、-(CH2)p-X(其中p表示1~6的整数,X表示羟基、低级烷氧基或-NR2aR2b(其中R2a及R2b独立表示氢、低级烷基、-(CH2)m-Y(其中m表示1~6的整数,Y表示羟基、低级烷氧基或-NR3aR3b(其中R3a和R3b独立表示氢或低级烷基)),或R2a和R2b与相邻的氮原子一起形成杂环基团))或-CH((CH2)nOH)2(其中n表示1~5的整数))表示的吡唑并吖啶酮衍生物或其药学上可接受的盐的水溶液中加入酸,用惰性气体置换含该水溶液的良好密封的容器中的空气,密封该容器。
2.权利要求1的方法,其中所述酸为以通式(II)
R4R5CH-COOH (II)(式中R4表示氢或羟基,R5表示氢、羧基或可用羟基或羧基取代的碳原子数为1~3的烷基)表示的有机酸。
3.权利要求1的方法,其中所述酸为乳酸。
4.权利要求1~3中任一项的方法,其中所述水溶液的pH值为2~6。
5.权利要求1~4中任一项的方法,其中所述惰性气体为氮气。
7.权利要求6的良好密封的容器,其中所述酸为以通式(II)
R4R5CH—COOH (II)(式中R4表示氢或羟基,R5表示氢、羧基或可用羟基或羧基取代的碳原子数为1~3的烷基)表示的有机酸。
8.权利要求6的良好密封的容器,其中所述酸为乳酸。
9.权利要求6~8中任一项的良好密封的容器,其中所述水溶液的pH值为2~6。
10.权利要求6~9中任一项的良好密封的容器,其中所述惰性气体为氮气。
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