WO2000021962A1

WO2000021962A1 - Procede de stabilisation de solution aqueuse a base de derive pyrazoloacridone

Info

Publication number: WO2000021962A1
Application number: PCT/JP1999/005643
Authority: WO
Inventors: Yutaka Tomoda; Nobuhito Ashikawa; Yasuki Kato; Kunio Ito
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority date: 1998-10-14
Filing date: 1999-10-13
Publication date: 2000-04-20
Also published as: EA003747B1; MXPA01003729A; BR9914506A; KR20010099686A; KR100704137B1; AU6122199A; CA2346834A1; CN1330651A; AU756598B2; HUP0104105A3; US6552198B1; HUP0104105A2; EA200100357A1; CN1188414C; EP1122256A4; EP1122256A1

Description

明細書ピラゾロアクリドン誘導体水溶液の安定化方法技術分野

本発明は、ピラゾロアクリドン誘導体またはその薬理的に許容される塩を含む水溶液の安定化方法および該水溶液を含有する密封容器に関する。背景技術

薬物の酸化分解を防止するために抗酸化剤が用いられる。し力、しながら抗酸化剤は、薬物によっては製剤中の有効成分あるいは他の添加剤と反応することが知られている [ジャーナル 'ォブ 'ファーマシューティカル 'サイエンス（J. Pharm. Sci. ) ， 6 1， 708 ( 1 972) ] ため添加ができない場合がある。

ピラゾロアクリドン誘導体は、 DNAインターカレーシヨン作用を有し、抗腫瘍効果を示すことが知られている [ジャーナル ·ォブ .メディシナル ·ケミストリー（J. Med. Chem. ) ， 3 7, 1 028 (1 994) ] 。具体的なピラゾロアクリドン誘導体の例は、特開平 5— 1 064号公報に開示されている。

ピラゾロアクリドン誘導体またはその薬理的に許容される塩は水溶液中で酸化分解しやすい。そこでピラゾロアクリドン誘導体又はその薬理的に許容される塩を含有する長期保存可能な安定な水溶液製剤が望まれている。発明の開示

本発明の目的は、ピラゾロアクリドン誘導体またはその薬理的に許容される塩を含む水溶液の安定化方法および該水溶液を含有する密封容器を提供することである。

本発明は、一般式（ I ) NR^laR^lb

(I)

OH 0 R^lcR^ld

{式中、 R^{l a}、 R^{l b}、尺ぉょび！^-は、同一または異なって水素、低級アルキル基、一 (CH₂) _p— X (式中、 pは 1〜6の整数を表わし、 Xは、水酸基、低級アルコキシ基または一 NR^{2 a}R^{2 b} (式中、 R^2aおよび R^{2 b}は、同一または異なって、水素、低級ァルキル基、一（CH₂) _m-Y (式中、 mは 1〜6の整数を表わし、 Yは、水酸基、低級アルコキシ基または一 NR^{3 a} R^{:i b} (式中、 R^{3 a}および R^{3 b}は、同一または異なって水素または低級アルキル基を表わす。）を表わす。）を表わすか、または R^{2 a}および R^2bが隣接する窒素原子と一緒になつて複素環基を形成する。）を表わす。）または一 CH

( (CH₂) _nOH) ₂ (式中、 nは 1〜 5の整数を表わす。）を表わす。 } で表されるピラゾロアクリドン誘導体（以下、化合物（ I ) という。）またはその薬理的に許容される塩を含む水溶液に、酸を添加し、該水溶液を含有する密封容器中の空気を不活性ガスで置換し、該容器を密封することを特徴とするピラゾロアクリドン誘導体またはその薬理的に許容される塩を含む水溶液の安定化方法に関する。

また、本発明は化合物（ I ) またはその薬理的に許容される塩および酸を含有する水溶液を含有する密封容器であって、該密封容器内の空気が不活性ガスで置換されている密封容器に関する。

式（ I ) の定義における低級アルキル基および低級アルコキシ基のアルキル部分としては、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜6のアルキル基、たとえばメチル、ェチル、プロピノレ、イソプロピノレ、ブチル、イソブチノレ、 s e c—プチル、 t e r tーブチル、ぺンチル、へキシル等が、また、隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基としては、ピロリジニル、ピペリジノ、ピぺラジュル、モルホリノ、チオモルホリノ、キノリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ビラゾリル等があげられ、中でもピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルまたはモルホリノが好ましい。

化合物（ ) の薬理的に許容される塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、シユウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クェン酸塩等の有機酸塩があげられる。

化合物（ I ) は、公知の化合物であり、例えば、特開平 5— 1 064号記載の製造法で製造することができる。

化合物（ I ) の水溶液中の濃度は、 0. 1〜： I 00 OmMが好ましく、 l〜1 00m Mがより好ましく、 10〜 5 OmMが特に好ましい。

化合物（ I ) としては、例えば第 1表に示す化合物をあげることができる。

NR^laR^lb

(I)

OH 0 NR^lcR^ld 第 1表

化合物番号 NR^{1 a}R^{, b} NR^{1 c}R^{l d}

1 NH (CH ) , NH₂ NH (CH₂) ₂NH₂

o

1、、し ₂ 5 IN ΓΊ ri .₂) 2^{1 H} 2

3 N (C₂H₅) ₂ NH (CH₂) ₂N (CH,) ₂

4 NH (CH,) , OH NH (CH₂) ₂NH₂

5 NH (CH₂) ₂ OH NH (CH₂) ₃NH₂

6 NH (CH₂) , OH NH (CH₂) ₂NH (CH₂) ₂OH

7 NH (CH,) , OH NH (CH₂) ₂ N H C H ₃

8 NH (CH ) ₂ OH NH (CH₂) ₂N (CH_:i) ₂

9 N [ (CH₂) ₂ OH] ₂ NH (CH₂) ₂N (CH₃) ₂

1 0 NHCH (CH 2OH) ₂ NH (CH₂) ₂NH₂

1 1 NH (CH ) ₂ OCH3 NH (CH₂) ₂NH₂

1 2 NHCH (CH ₂OH) ₂ NH (CH₂) ₂NH (CH₂) ₂OH

1 3 NHCH (CH ₂OH) ₂ NH (CH₂) ₃NH₂

/ \

1 4 NHCH (CH 2 OH) ₂ NH (CH₂) 2— 0

\ / 酸としては、例えば無機酸および有機酸並びにそれらの無機塩があげられる c 無機酸としては、例えば燐酸、塩酸、硫酸、硝酸等があげられる。有機酸としては、例えば一般式（ I I )

R⁴R⁵CH— COOH ( I I)

(式中、 R⁴は、水素またはヒドロキシを表し、 R⁵は、水素、カルボキシ、またはヒド口キシもしくはカルボキシで置換されていてもよい炭素数 1〜3のアルキルを表わす。）で表わされる有機酸（以下、化合物（ I I ) という。）があげられる。式（ I I ) の定義における炭素数 1〜3のアルキルとしては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピルをあげることができる。ヒドロキシもしくはカルボキシの置換数としては 1または 2である。化合物（ I I ) としては、例えば乳酸、グリセリン酸、タルトロン酸、リンゴ酸、酒石酸等があげられる。有機酸としては、乳酸が特に好ましい。無機塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、ベリリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等があげられる。これら酸の水溶液中の濃度は、 1〜 1 000 mMが好ましく、 5〜500mMがより好ましく、 1 0〜20 OmMが特に好ましい。

密封容器は、酸素の透過を制限するものであればその材質および形状は特に限定されるものではない。材質としては、例えば、ガラス、金属、樹脂等があげられる。樹脂としては、例えばポリエチレン、ポリスチレン、ポリ力一ボネート、ポリプロピレン、ポリ塩化ビュル、 6—ナイロン、ポリエチレンテレフタレ一ト等も用いうるが、酸素透過係数の低い樹脂が好ましい。酸素透過係数の低い樹脂としては、酸素透過係数が 0. 1 X 10-ⁿcm³ (STP) c π ¹ s— ¹ cmH g— ¹未満の樹脂、例えばポリビニルアルコール、ポリアクリロニトリル、ポリ塩化ビニリデン等があげられる。容器の形状としては、ァンプル、バイアル、シリンジ等があげられる。

水溶液の p Hは 1〜7であり、 2〜 6が好ましく、 3〜 5が特に好ましい。 pHの調節は、水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム等のアル力リ、塩酸、硫酸等の無機酸を用いて行うことができる。水溶液には、その目的に応じて、医薬品として許容される抗酸化剤、溶解補助剤、等張化剤、界面活性剤、無痛化剤等を含ませることが可能である。抗酸化剤としてはァスコルビン酸、ビタミン E、 L—システィン等があげられる。溶解補助剤としては、ポレエチレングリコール等があげられる。等張化剤としては、グリセリン、ブドウ糖、塩化ナトリウム等があげられる。界面活性剤としては、 H CO— 60 (日光ケミカル社製）等があげられる。無痛化剤としては、ベンジルアルコール、リドカイン等があげられる。不活性ガスとしては、例えば窒素ガス、アルゴンガス、ヘリウムガス、炭酸ガス等があげられ、窒素ガスが好ましい。

密封容器中の空気の不活性ガスによる置換は、常法で行うことができる。例えば、密封容器中の空気を真空ポンプ等で抜き取って密封容器內を減圧としたのち不活性ガスを注入してもよいし、水溶液を容器へ入れる雰囲気を不活性ガス中としてもよい。すなわち、本明細書において、「水溶液を含有する密封容器中の空気を不活性ガスで置換する」とは、水溶液を不活性ガス中で容器に入れ密封する形態も含み、「密閉容器内の空気が不活性ガスで置換されている」とは、水溶液を不活性ガス中で容器に入れ密封された状態も含む。容器中の空気を不活性ガスで置換する場合、容器中の気体中の不活性ガス濃度を 90% (v/v) 以上に高めるのが好ましい。本発明において、容器中の気体中の不活性ガス濃度は、 95% (v/v) 以上がより好ましく、 99% (v/v) 以上がさらに好ましい。容器中の気体中の不活性ガス濃度は、公知の方法で直接不活性ガス濃度を測定するかまたは酸素ガス濃度を測定することにより求めることができる。気体中の酸素濃度は、例えば微量酸素分析計 R0- 102- SP (飯島電子工業社製）で測定できる。以下に、本発明の実施例、比較例および試験例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、窒素濃度（％) は、 v/vで表わされる。発明を実施するための最良の形態

実施例 1

化合物 5、 5 Omgおよび乳酸 9 m gを注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムを添加して pHを 4に調整した後、全量を 1 0mLとした。この溶液を無菌フィルター（0. 2 2 μ τη, ァクロディスク、ゲルマンサイエンス社製）を用いて無菌ろ過した後、 l m L ずつガラスバイアルに分注した。凍結乾燥機を用い、凍結乾燥庫内を減圧した後窒素ガスを注入することでバイアル空間部を窒素ガスで置換した。窒素ガス封入後、ゴム栓とアルミキャップで密封し、化合物 5の水溶液製剤を製造した。本バイアル中の空間部の気体を、微量酸素分析計 R0 - 102-SP (飯島電子工業社製）で測定したところ窒素濃度は、 9 9. 5%であった。実 ¾例 2

化合物 5、 5 Om gを注射用水に溶解し、塩酸を添加して pHを 4に調整した後、全量を 1 O mLとした。この溶液を無菌フィルター（0. 2 2 μ πι、ァクロディスク、ゲルマンサイエンス社製）を用いて無菌ろ過した後、 1 m Lずつガラスバイアルに分注した。凍結乾燥機を用い、凍結乾燥庫内を減圧した後窒素ガスを注入することでバイアル空間部を窒素ガスで置換した。窒素ガス封入後、ゴム栓とアルミキャップで密封し、化合物 5の水溶液製剤を製造した。本バイアル中の空間部の気体を、微量酸素分析計 RO-102 - SP (飯島電子工業社製）で測定したところ窒素濃度は、 9 9. 5%であった。実施例 3

化合物 5、 5 O m gおよび乳酸 9 m gを注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムを添加して pHを 6に調整した後、全量を 1 O mLとした。この溶液を無菌フィルター（0. 2 2 μ m, ァクロディスク、ゲルマンサイエンス社製）を用いて無菌ろ過した後、 l m L ずつガラスバイアルに分注した。凍結乾燥機を用い、凍結乾燥庫内を減圧した後窒素ガスを注入することでバイアル空間部を窒素ガスで置換した。窒素ガス封入後、ゴム栓とアルミキャップで密封し、化合物 5の水溶液製剤を製造した。本バイアル中の空間部の気体を、微量酸素分析計 R0 - 102- SP (飯島電子工業社製）で測定したところ窒素濃度は、 9 9. 5%であった。実施例 4

化合物 5、 5 Om gおよび齚酸 6m gを注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムを添加して pHを 4に調整した後、全量を l OmLとした。この溶液を無菌フィルター（0. 2 2 / m, ァクロディスク、ゲルマンサイエンス社製）を用いて無菌ろ過した後、 lmL ずつガラスバイアルに分注した。凍結乾燥機を用い、凍結乾燥庫内を減圧した後窒素ガスを注入することでバイアル空間部を窒素ガスで置換した。窒素ガス封入後、ゴム栓とアルミキャップで密封し、化合物 5の水溶液製剤を製造した。本バイアル中の空間部の気体を、微量酸素分析計 R0 - 102- SP (飯島電子工業社製）で測定したところ窒素濃度は、 99. 5%であった。実施例 5

化合物 5、 5 Omgおよびリン酸二水素カリウム 1 3. 6m gを注射用水に溶解し、塩酸を添加して pHを 4に調整した後、全量を 1 0mしとした。この溶液を無菌フィルタ一 (0. 22 m, ァクロディスク、ゲルマンサイエンス社製）を用いて無菌ろ過した後、 1 mLずつガラスバイアルに分注した。凍結乾燥機を用い、凍結乾燥庫内を減圧した後窒素ガスを注入することでバイアル空間部を窒素ガスで置換した。窒素ガス封入後、ゴム栓とアルミキャップで密封し、化合物 5の水溶液製剤を製造した。本バイアル中の空間部の気体を、微量酸素分析計 RO- 102-SP (飯島電子工業社製）で測定したところ窒素濃度は、 99. 5 %であつた。実施例 6

化合物 5、 5 Omgおよび酒石酸 1 5m gを注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムを添加して pHを 4に調整した後、全量を l OmLとした。この溶液を無菌フィルタ一（0. 22 /zm、ァクロディスク、ゲルマンサイエンス社製）を用いて無菌ろ過した後、 l m Lずつガラスバイアルに分注した。凍結乾燥機を用い、凍結乾燥庫内を減圧した後窒素ガスを注入することでバイアル空間部を窒素ガスで置換した。窒素ガス封入後、ゴム栓とアルミキャップで密封し、化合物 5の水溶液製剤を製造した。本バイアル中の空間部の気体を、微量酸素分析計 R0-102- SP (飯島電子工業社製）で測定したところ窒素濃度は、 9 9. 5%であった。比較例 1

化合物 5、 5 Om gおよび乳酸 9 m gを注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムを添加して pHを 4に調整した後、全量を 1 0mしとした。この溶液を無菌フィルタ一（0. 2 2 μ πι, ァクロディスク、ゲルマンサイエンス社製）を用いて無菌ろ過した後、 l m L ずつガラスバイアルに分注した。ゴム栓とアルミキャップで密封し、化合物 5の水溶液製剤を製造した。比較例 2

化合物 5、 5 O m gを注射用水に溶解し、塩酸を添加して pHを 4に調整した後、全量を 1 O m Lとした。この溶液を無菌フィルター（0. 2 2 μ ιη、ァクロディスク、ゲルマンサイエンス社製）を用いて無菌ろ過した後、 1 mLずつガラスバイアルに分注した。ゴム栓とァノレミキャップで密封し、化合物 5の水溶液製剤を製造した。比較例 3

化合物 5、 5 Om gおよび乳酸 9 m gを注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムを添加して pHを 6に調整した後、全量を 1 0mしとした。この溶液を無菌フィルター（0. 2 2 /x m、ァクロディスク、ゲルマンサイエンス社製）を用いて無菌ろ過した後、 l m L ずつガラスバイアルに分注した。ゴム栓とアルミキャップで密封し、化合物 5の水溶液製剤を製造した。比較例 4

化合物 5、 5 O m gおよび齚酸 6 m gを注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムを添加して pHを 4に調整した後、全量を 1 Om Lとした。この溶液を無菌フィルター（0. 2 2 μ m, ァクロディスク、ゲルマンサイエンス社製）を用いて無菌ろ過した後、 l m L ずつガラスバイアルに分注した。ゴム栓とアルミキャップで密封し、化合物 5の水溶液製剤を製造した。比較例 5

化合物 5、 5 Omgおよびクェン酸 2 1 mgを注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムを添加して pHを 4に調整した後、全量を 1 0 mLとした。この溶液を無菌フィルター (0. 22 μιη, ァクロディスク、ゲルマンサイエンス社製）を用いて無菌ろ過した後、 1 mLずつガラスバイアルに分注した。ゴム栓とアルミキャップで密封し、化合物 5の水溶液製剤を製造した。比較例 6

化合物 5、 5 Om gおよびリン酸二水素カリウム 1 3. 6mgを注射用水に溶解し、塩酸を添加して pHを 4に調整した後、全量を l OmLとした。この溶液を無菌フィルタ一 (0. 22 //m、ァクロディスク、ゲルマンサイエンス社製）を用いて無菌ろ過した後、 1 mLずつガラスバイアルに分注した。ゴム栓とアルミキャップで密封し、化合物 5の水溶液製剤を製造した。比較例 7

化合物 5、 5 Om gおよび酒石酸 1 5mgを注射用水に溶解し、水酸化ナトリゥムを添加して pHを 4に調整した後、全量を l OmLとした。この溶液を無菌フィルター（0. 22 m, ァクロディスク、ゲルマンサイエンス社製）を用いて無菌ろ過した後、 l m Lずつガラスバイアルに分注した。ゴム栓とアルミキャップで密封し、化合物 5の水溶液製剤を製造した。試験例 1

上記実施例 1〜 6および比較例 1〜 7で製造した水溶液製剤を、 60°Cの恒温槽に 6 0日間保存した。化合物 5の残存率の測定は高速液体クロマトグラフィ一により行った。高速液体クロマトグラフィー分析条件

カラム： YMC— P a c k ODS-AM AM- 31 2

移動相： 1 0mM 1—オクタンスルホン酸含有 0. 1 Mリン酸緩衝液（pH： 3. 0) ：ァセトニトリル（73 ： 27、 w/w)

流速： 1. 5mLZ分

検出波長： 267 nm

結果を第 2表に示す。第 2表

化合物 5の残存率（％)

実施例 1 9 1. 7

実施例 2 8 1. 5

実施例 3 73. 3

実施例 4 89. 4

実施例 5 88. 3

実施例 6 92. 7

比較例 1 26. 9

比較例 2 38. 9

比較例 3 1 6. 2

比較例 4 30. 5

比較例 5 1 6. 0

比較例 6 36. 8

比較例 7 2 1. 8 試験例 2

上記実施例 1〜6および比較例 1〜 7で製造した水溶液製剤を、 6 の恒温槽に 6 0日間保存した後、水溶液の着色および溶状を肉眼で観察した。結果を第 3表に示す。

第 3表

着色の変化溶状

実施例 1 澄明

実施例 2 + + 澄明

実施例 3 + + 澄明

実施例 4 + 澄明

実施例 5 + 澄明

実施例 6 + わずかな濁り

比較例 1 + + + 澄明

比較例 2 澄明

比較例 3 澄明

比較例 4 澄明

比較例 5 油状の激しい濁り

比較例 6 澄明

比較例 7 油状の激しい濁り

着色の変化のスコア

一：変化なし

+ ：わずかな着色の増加が認められる

+ + ：着色の増加が著しい

：着色の増加が極めて著しい産業上の利用可能性

本発明により、ピラゾロアクリドン誘導体またはその薬理的に許容される塩を含有する水溶液製剤を長期間安定に保存できる。

Claims

請求の範囲

-般式（ I )

{式中、 R ^{l a}、 R ' ^b、尺ぉょび尺は、同一または異なって水素、低級アルキル基、一 (CH₂) _p— X (式中、 pは 1〜6の整数を表わし、 Xは、水酸基、低級アルコキシ基または— NR^{2 a} R^{2 b} (式中、 R^{2 a}および R^{2 b}は、同一または異なって、水素、低級ァルキル基、一（CH₂) _m-Y (式中、 mは 1〜6の整数を表わし、 Yは、水酸基、低級アルコキシ基または— NR^{3 a} R^{3 b} (式中、 R^{3 a}および R ^{3 b}は、同一または異なって水素または低級アルキル基を表わす。）を表わす。）を表わすか、または R^{2 a}および R^{2 b}が隣接する窒素原子と一緒になつて複素環基を形成する。）を表わす。）または一 CH

( (CH₂) _nOH) ₂ (式中、 nは 1〜 5の整数を表わす。）を表わす。 } で表されるピラゾロアタリドン誘導体またはその薬理的に許容される塩を含む水溶液に、酸を添加し、該水溶液を含有する密封容器中の空気を不活性ガスで置換し、該容器を密封することを特徴とするピラゾロアクリドン誘導体またはその薬理的に許容される塩を含む水溶液の安定化方法。

2. 酸が一般式（ I I)

R"R⁵CH- COOH ( I 1 (式中、 R⁴は、水素またはヒドロキシを表し、 R⁵は、水素、カルボキシ、またはヒド口キシもしくはカルボキシで置換されていてもよい炭素数 1〜3のアルキルを表わす。 ) で表わされる有機酸である請求の範囲第 1項記載の方法。

3. 酸が、乳酸である請求の範囲第 1項記載の方法。

4. 水溶液の pHが、 2〜 6である請求の範囲第 1〜 3項のいずれかに記載の方法。

5. 不活性ガスが、窒素ガスである請求の範囲第 1〜4項のいずれかに記載の方法。

6. 一般式（ I )

{式中、 R'^a、 R^{l b}、 R および R^{l d}は、同一または異なって水素、低級アルキル基、 ― (CH₂) _p— X (式中、 pは 1〜 6の整数を表わし、 Xは、水酸基、低級アルコキシ基または一 NR^2aR^2b (式中、 R^2aおよび R^2bは、同一または異なって、水素、低級ァルキル基、 ― (CH₂) _m-Y (式中、 mは 1〜6の整数を表わし、 Yは、水酸基、低級アルコキシ基または— NR^3a R^3b (式中、 R^3aおよび R^3bは、同一または異なって水素または低級アルキル基を表わす。）を表わす。）を表わすか、または R ^{2 a}および R ^{2 b}が隣接する窒素原子と一緒になつて複素環基を形成する。）を表わす。）または一 CH

( (CH₂) _nOH) 2 (式中、 nは 1〜 5の整数を表わす。）を表わす。 } で表されるピラゾロアクリドン誘導体またはその薬理的に許容される塩および酸を含有する水溶液を含有する密封容器であって、該密封容器内の空気が不活性ガスで置換されている密封容

7. 酸が一般式（ I I)

R⁴R⁵CH— COOH ( I I)

(式中、 R⁴は、水素またはヒドロキシを表し、 R⁵は、水素、カルボキシ、またはヒド口キシもしくはカルボキシで置換されていてもよい炭素数 1〜3のアルキルを表わす。）で表わされる有機酸である請求の範囲第 6項記載の密封容器。

8. 酸が、乳酸である請求の範囲第 6項記載の密封容器。

9. 水溶液の pHが、 2〜6である請求の範囲第 6〜8項のいずれかに記載の密封容器。

1 0. 不活性ガスが、窒素ガスである請求の範囲第 6〜 9項のいずれかに記載の密封容器。