EA003747B1 - Способ стабилизации водного раствора производного пиразолоакридона - Google Patents

Способ стабилизации водного раствора производного пиразолоакридона Download PDF

Info

Publication number
EA003747B1
EA003747B1 EA200100357A EA200100357A EA003747B1 EA 003747 B1 EA003747 B1 EA 003747B1 EA 200100357 A EA200100357 A EA 200100357A EA 200100357 A EA200100357 A EA 200100357A EA 003747 B1 EA003747 B1 EA 003747B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
acid
aqueous solution
integer
closed container
inert gas
Prior art date
Application number
EA200100357A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100357A1 (ru
Inventor
Ютака Томода
Нобухито Асикава
Ясуки Като
Кунио Ито
Original Assignee
Киова Хакко Когио Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Киова Хакко Когио Ко., Лтд. filed Critical Киова Хакко Когио Ко., Лтд.
Publication of EA200100357A1 publication Critical patent/EA200100357A1/ru
Publication of EA003747B1 publication Critical patent/EA003747B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Описан способ стабилизации водного раствора, содержащего производное пиразолоакридона формулы (I)где R, R, Rи Rпредставляют собой, независимо, водород, C-Cалкильную группу, -(СН)-Х (где р равно целому числу от 1 до 6; и Х представляет гидроксильную группу, C-Cалкоксигруппу или -NRR(где Rи Rпредставляют, независимо, водород, C-Cалкильную группу, -(CH)-Y (где m равно целому числу от 1 до 6; и Y представляет гидроксильную группу, C-Cалкоксигруппу или -NRR(где Rи Rпредставляют, независимо, водород или C-Cалкильную группу)) или Rи Rобразуют гетероциклическую группу вместе с соседним с ними атомом азота, включая пирролидинил, пиперидино, пиперазинил, морфолино, тиоморфолино, хинолил, пиримидинил, пиридазинил, пиридил, пирролил, имидазолил и пиразолил)) или -СН((СН)OH)(где n равно целому числу от 1 до 5), или его фармацевтически приемлемую соль, включающий добавление кислоты к указанному раствору, находящемуся в плотно закрытой емкости, замещение воздуха в емкости инертным газом и герметизацию емкости; а также набор, представляющий собой плотно закрытую емкость, содержащую водный раствор указанного производного пиразолоакридона формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и кислоту, при этом воздух в плотно закрытой емкости замещен инертным газом.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу стабилизации водного раствора, содержащего производное пиразолоакридона или его фармацевтически приемлемую соль, и к набору, представляющему собой плотно закрытую емкость, содержащую такой водный раствор.
Предпосылки создания изобретения
Для того, чтобы предотвратить окислительное разложение лекарственных средств, используют антиоксиданты. Однако известно, что к некоторым лекарственным средствам нельзя добавлять антиоксиданты, так как они могут взаимодействовать с активными ингредиентами или другими добавками в препаратах (1. Рйагт. 8с1., 61, 708 (1972)).
Известно, что пиразолоакридоны обладают активностью интеркалации ДНК и проявляют противоопухолевое действие (1. Меб. Сйсш.. 37, 1028 (1994)). Конкретные примеры таких пиразолоакридонов описываются в опубликованной не прошедшей экспертизу заявке на патент Японии № 1064/93.
Пиразолоакридоны или их фармацевтически приемлемые соли могут подвергаться разложению из-за окисления в водных растворах. Таким образом, требуются устойчивые препараты - водные растворы, содержащие пиразолоакридоны или их фармацевтически приемлемые соли, которые могут храниться в течение длительного времени.
Описание изобретения
Целью настоящего изобретения является способ стабилизации водных растворов, содержащих пиразолоакридоны или их фармацевтически приемлемые соли, и наборы, представляющие собой плотно закрытые емкости, содержащие указанные водные растворы.
Настоящее изобретение относится к способу стабилизации водных растворов, содержащих пиразолоакридоны или их фармацевтически приемлемые соли, включающему добавление кислоты к водному раствору, содержащему производное пиразолоакридона, представленное приведенной ниже формулой (I) (называемое далее соединение (I))
ОН / \
ΜΗ (1)
ОН О ΝΗ10Κ1ά где В1а, В1Ь, В1с и В16 представляют собой, независимо, водород, С1-С6алкильную группу, -(СН2)р-Х (где р равно целому числу от 1 до 6 и Х представляет гидроксильную группу, С1-С6 алкоксигруппу или -ИВ2аВ2Ь (где В2а и В2Ь представляют, независимо, водород, С1-С6алкильную группу, -(СН2)т-У (где т равно целому числу от 1 до 6 и Υ представляет гидроксильную группу, С1-С6алкоксигруппу или -ИВ3аВ3ь (где В3а и В3Ь представляют, независимо, водород или С1С6алкильную группу)) или В2а и В2Ь образуют гетероциклическую группу вместе с соседним с ними атомом азота, включая пирролидинил, пиперидино, пиперазинил, морфолино, тиоморфолино, хинолил, пиримидинил, пиридазинил, пиридил, пирролил, имидазолил и пиразолил)) или -СН((СН2)ПОН)2 (где η равно целому числу от 1 до 5), или его фармацевтически приемлемую соль;
включающий добавление кислоты к указанному раствору, находящемуся в плотно закрытой емкости, замещение воздуха в емкости инертным газом и герметизацию емкости.
Настоящее изобретение также относится к наборам, представляющим собой плотно закрытые емкостям, содержащие водные растворы, содержащие соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где воздух в плотно закрытой емкости заменен на инертный газ.
К С1-С6алкильной группе и С1-С6алкильной группе в С1-С6алкоксигруппе в определении формулы (I) относятся линейные или разветвленные алкильные группы с 1-6 атомами углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.п. Гетероциклическая группа, образованная с участием соседнего атома азота, включает пирролидинил, пиперидино, пиперазинил, морфолино, тиоморфолино, хинолил, пиримидинил, пиридазинил, пиридил, пирролил, имидазолил, пиразолил и т.п. Среди указанных групп предпочтительными являются пирролидинил, пиперидино, пиперазинил и морфолино.
Примерами фармацевтически приемлемой соли соединения (I) являются соли неорганических кислот, такие как гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, фосфаты и т.п. и соли органических кислот, такие как ацетаты, оксалаты, малонаты, малеаты, фумараты, тартраты, сукцинаты, цитраты и т. п.
Соединения (I) являются известными со единениями, которые можно получить, например, по способу получения, описанному в опубликованной не прошедшей экспертизу заявке на патент Японии № 1064/93.
Концентрация соединения (I) в водном растворе составляет, предпочтительно, от 0,1 до 1000 мМ, предпочтительнее - от 1 до 100 мМ, и особенно предпочтительно - от 10 до 50 мМ.
Примеры соединения (I) приводятся в табл. 1.
Таблица 1
Соединением! »=>=Е-
1 ΝΗ(ΟΗ2)2ΝΗ2 ΝΗ (СН2) 2ΝΗ2
2 Ы(С2Н,)2 ΝΗ(ΟΗ2)2ΝΗ2
3 И(С2Н#)г ЫН(СН2)2Ы(СНЭ)2
4 ЫН(СН2)2ОН ΝΗ(ΟΗ2)2ΝΗ2
5 ЫН(СН2)2ОН ΝΗ(ΟΗ2)3ΝΗ2
6 ЫН(СН2)2ОН ΝΗ(ΟΗ2)2ΝΗ(ΟΗ2)2ΟΗ
7 ЫН(СН2)2ОН ΝΗ (СН2) 2ЫНСН3
8 ЫН(СН2)2ОН ЯН(СН2)2Ы(СН3)2
9 Ν[ (СН2)2ОН]2 ΝΗ(ΟΗ2)2Ν(ΟΗ,)2
10 ЫНСН(СН2ОН)2 ΝΗ(ΟΗ2)2ΝΗ2
11 ИН(СН2)2ОСН, ΝΗ(ΟΗ3)2ΝΗ2
12 ЫНСН(СН2ОН)2 ИН(СН2)2ЫН(СН2)2ОН
13 ЫНСН (СН2ОН) 2 ΝΗ(ΟΗ2)3ΝΗ2
14 ИНСН(СН2ОН)2 ЫН(СН2)2—ΝΖ \ </
Примеры кислот включают неорганические кислоты, органические кислоты и их неорганические соли.
Примерами неорганических кислот являются фосфорная кислота, хлористо-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота и подобные кислоты.
Примерами органических кислот являются органические кислоты, представленные приведенной ниже формулой (II) (называемые далее соединение (II))
Я4Я5СН-СООН (II), где Я4 представляет водород или гидрокси; и Я5 представляет водород, карбокси или алкил с 1-3 атомами углерода, которые могут быть замещены гидрокси или карбокси. Примерами алкилов с 1-3 атомами углерода в определении формулы (II) являются метил, этил, пропил, изопропил и т.п. Число замещений гидрокси или карбокси равно 1 или 2. Примерами соединения (II) являются молочная кислота, глицериновая кислота, тартроновая кислота, яблочная кислота, винная кислота и подобные кислоты. В качестве органической кислоты особенно предпочтительна молочная кислота.
Примерами неорганической соли являются соли щелочных металлов, такие как литиевые соли, натриевые соли, калиевые соли и т.п.; и соли щелочно-земельных металлов, такие как бериллиевые соли, магниевые соли, кальциевые соли и т. п.
Концентрация кислоты в водном растворе составляет, предпочтительно, от 1 до 1000 мМ, предпочтительнее - от 5 до 500 мМ, и особенно предпочтительно - от 10 до 200 мМ.
Материал и форма плотно закрытой емкости набора особо не ограничиваются до тех пор, пока они могут предотвращать проникание кислорода. Примеры таких материалов включают стекло, металлы, полимеры и т. п. Примерами полимеров являются полиэтилен, полистирол, поликарбонат, полипропилен, поливинилхлорид, 6-нейлон, полиэтилентерефталат и подобные полимеры, причем предпочтительны полимеры с низким коэффициентом проницаемости кислорода. Примерами полимеров с низким коэффициентом проницаемости кислорода являются полимеры с коэффициентом проницаемости кислорода менее 0,1х10-11 см3 (8ТР) см-1с-1смНд-1, такие как поливиниловый спирт, полиакрилонитрил, поливинилиденхлорид и т.п. Примеры подходящей формы емкости включают ампулу, флакон, шприц и т.п.
Величина рН водного раствора составляет от 1 до 7, предпочтительно - от 2 до 6, и особенно предпочтительно - от 3 до 5. Величину рН можно регулировать с использованием щелочи, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия, или подобной щелочи, или неорганической кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, серная кислота, или подобной кислоты.
Водный раствор может содержать фармацевтически приемлемые антиоксидант, солюбилизирующий агент, средство, придающее изотоничность, поверхностно-активное вещество, успокаивающее средство и т.п., если это желательно. Примерами антиоксиданта являются аскорбиновая кислота, витамин Е, Ь-цистеин и т.п. Примерами солюбилизирующего агента являются полиэтиленгликоль и т.п. Примерами средства, придающего изотоничность, являются глицерин, глюкоза, хлорид натрия и т.п. Примерами поверхностно-активного вещества являются НСО-60 (производство ΝίΚΚο СНст1са1 Со., Ь1й.) и т.п. Примерами успокаивающего средства являются бензиловый спирт, лидокаин и т.п.
Примерами инертного газа являются газы азот, аргон, гелий, диоксид углерода и т.п. Среди них предпочтительным является азот.
Замещение воздуха в плотно закрытой емкости инертным газом можно осуществить обычным способом. Например, инертный газ можно впустить после сбрасывания давления в плотно закрытой емкости путем откачивания из нее воздуха вакуумным насосом или подобным образом. С другой стороны, водный раствор можно наливать в емкость в атмосфере инертного газа. Таким образом, выражение замещение воздуха в плотно закрытой емкости, содержащей водный раствор, инертным газом, используемое в настоящем описании, включает способы, где водный раствор наливают в емкость в атмосфере инертного газа с последующей герметизацией, и выражение воздух в плотно закрытой емкости заменяют на инертный газ включает условия, когда водный раствор наливают в емкость в атмосфере инертного газа с последующей герметизацией. Когда воздух в емкости заменяют на инертный газ, предпочтительно, чтобы концентрация инертного газа в газе в емкости достигала 90% (об./об.) или более. В настоящем изобретении концентрация инертного газа в газе в емкости составляет, предпочтительнее, 95% (об./об.) или более, и особенно предпочтительно - 99% (об./об.) или более. Концентрацию инертного газа в газе в емкости можно определить, непосредственно измеряя концентрацию инертного газа известным способом, или измеряя концентрацию кислорода. Концентрацию кислорода в газе можно измерить, например, с использованием анализатора микроколичеств кислорода ΚΟ-102-8Ρ (производство 1трта Е1естошск Сотрогайоп).
Далее приводятся примеры, примеры для сравнения и примеры испытаний. Однако настоящее изобретение не ограничивается указанными примерами. Концентрация (%) азота приводится как об./об.
Наилучшие способы осуществления изобретения
Пример 1.
В воде для инъекций растворяют 50 мг соединения 5 и 9 мг молочной кислоты. После доведения рН раствора до 4 путем добавления к нему гидроксида натрия общий объем доводят до 10 мл. Раствор асептически фильтруют через стерильный фильтр (0,22 мкм, АстоЛкс, производство Ое1тап 8аепсе), и в стеклянные флаконы наливают по 1 мл раствора. С использованием сублимационной сушилки в емкости при сушке вымораживанием сбрасывают давление, и затем подают газообразный азот для замены воздуха в свободном пространстве в каждом флаконе на азот. После подачи азота флаконы герметизируют резиновыми пробками и алюминиевыми колпачками для получения препарата водного раствора соединения 5. При анализе с помощью анализатора микроколичеств кислорода ΚΟ-102-8Ρ (производство 1трта Е1естошск Сотротайоп) концентрация азота в газе в свободном пространстве флакона составляла 99,5%.
Пример 2.
В воде для инъекций растворяют 50 мг соединения 5. После доведения рН раствора до 4 путем добавления соляной кислоты общий объем доводят до 10 мл. Раствор асептически фильтруют через стерильный фильтр (0,22 мкм, ЛстоФкс, производство Ое1тап 8с1епсе), и в стеклянные флаконы наливают по 1 мл раствора. С использованием сублимационной сушилки в емкости при сушке вымораживанием сбрасывают давление и затем подают газообразный азот для замены воздуха в свободном пространстве каждого флакона на азот. После подачи азота флаконы герметизируют резиновыми пробками и алюминиевыми колпачками для получения препарата водного раствора соединения 5. При анализе с помощью анализатора микроколичеств кислорода ΚΟ-102-8Ρ (производство Пцта Е1естошск Сотротайоп) концентрация азота в газе в свободном пространстве флакона составляла 99,5%.
Пример 3.
В воде для инъекций растворяют 50 мг соединения 5 и 9 мг молочной кислоты. После доведения рН раствора до 6 путем добавления к нему гидроксида натрия общий объем доводят до 10 мл. Раствор асептически фильтруют через стерильный фильтр (0,22 мкм, Астобщс, производство Ое1тап 8аепсе) и в стеклянные флаконы наливают по 1 мл раствора. С использованием сублимационной сушилки в емкости при сушке вымораживанием сбрасывают давление и затем подают газообразный азот для замены воздуха в свободном пространстве каждого флакона на азот. После заполнения азотом флаконы герметизируют резиновыми пробками и алюминиевыми колпачками для получения препарата водного раствора соединения 5. При анализе с помощью анализатора микроколичеств кислорода ΚΟ-102-8Ρ (производство Нцта Е1естошск Сотротайоп) концентрация азота в газе в свободном пространстве флакона составляла 99,5%.
Пример 4.
В воде для инъекций растворяют 50 мг соединения 5 и 6 мг уксусной кислоты. После доведения рН раствора до 4 путем добавления к нему гидроксида натрия общий объем доводят до 10 мл. Раствор асептически фильтруют через стерильный фильтр (0,22 мкм, Астобщс, производство Ое1тап 8аепсе) и в стеклянные флаконы наливают по 1 мл раствора. С использованием сублимационной сушилки в емкости при сушке вымораживанием сбрасывают давление и затем подают газообразный азот для замены воздуха в свободном пространстве каждого флакона на азот. После подачи азота флаконы герметизируют резиновыми пробками и алюминиевыми колпачками для получения препарата водного раствора соединения 5. При анализе с помощью анализатора микроколичеств кислорода ΚΟ-102-8Ρ (производство 1у1та Е1естошск Сотротайоп) концентрация азота в газе в свободном пространстве флакона составляла 99,5%.
Пример 5.
В воде для инъекций растворяют 50 мг соединения 5 и 13,6 мг дигидрофосфата калия. После доведения рН раствора до 4 путем добавления к нему соляной кислоты общий объем доводят до 10 мл. Раствор асептически фильтруют через стерильный фильтр (0,22 мкм, Асго61кс, производство Ое1тап 8с1епсе) и в стеклянные флаконы наливают по 1 мл раствора. С использованием сублимационной сушилки в емкости при сушке вымораживанием сбрасывают давление и затем подают газообразный азот для замены воздуха в свободном пространстве каждого флакона на азот. После подачи азота флаконы герметизируют резиновыми пробками и алюминиевыми колпачками для получения препарата водного раствора соединения 5. При анализе с помощью анализатора микроколичеств кислорода ΚΟ-102-8Ρ (производство Нцта Е1естошск Сотротайоп) концентрация азота в газе в свободном пространстве флакона составляла 99,5%.
Пример 6.
В воде для инъекций растворяют 50 мг соединения 5 и 15 мг винной кислоты. После доведения рН раствора до 4 путем добавления к нему гидроксида натрия общий объем доводят до 10 мл. Раствор асептически фильтруют через стерильный фильтр (0,22 мкм, Асгобйс, производство Се1тап 8с1епсе) и в стеклянные флаконы наливают по 1 мл раствора. С использованием сублимационной сушилки в емкости при сушке вымораживанием сбрасывают давление и затем подают газообразный азот для замены воздуха в свободном пространстве каждого флакона на азот. После подачи азота флаконы герметизируют резиновыми пробками и алюминиевыми колпачками для получения препарата водного раствора соединения 5. При анализе с помощью анализатора микроколичеств кислорода ΚΟ-102-8Ρ (производство Црта Е1есгошск Согрогабоп) концентрация азота в газе в свободном пространстве флакона составляла 99,5%.
Пример для сравнения 1.
В воде для инъекций растворяют 50 мг соединения 5 и 9 мг молочной кислоты. После доведения рН раствора до 4 путем добавления к нему гидроксида натрия общий объем доводят до 10 мл. Раствор асептически фильтруют через стерильный фильтр (0,22 мкм, Лсгобйс, производство Се1тап 8с1епсе) и в стеклянные флаконы наливают по 1 мл раствора. Затем флаконы герметизируют резиновыми пробками и алюминиевыми колпачками для получения препарата водного раствора соединения 5.
Пример для сравнения 2.
В воде для инъекций растворяют 50 мг соединения 5. После доведения рН раствора до 4 путем добавления к нему соляной кислоты общий объем доводят до 10 мл. Раствор асептически фильтруют через стерильный фильтр (0,22 мкм, Лсгобйс, производство Се1тап 8с1епсе), и в стеклянные флаконы наливают по 1 мл раствора. Затем флаконы герметизируют резиновыми пробками и алюминиевыми колпачками для получения препарата водного раствора соединения 5.
Пример для сравнения 3.
В воде для инъекций растворяют 50 мг соединения 5 и 9 мг молочной кислоты. После доведения рН раствора до 6 путем добавления к нему гидроксида натрия общий объем доводят до 10 мл. Раствор асептически фильтруют через стерильный фильтр (0,22 мкм, Лсгобйс, производство Се1тап 8с1епсе) и в стеклянные флаконы наливают по 1 мл раствора. Затем флаконы герметизируют резиновыми пробками и алюминиевыми колпачками для получения препарата водного раствора соединения 5.
Пример для сравнения 4.
В воде для инъекций растворяют 50 мг соединения 5 и 6 мг уксусной кислоты. После доведения рН раствора до 4 путем добавления к нему гидроксида натрия общий объем доводят до 10 мл. Раствор асептически фильтруют через стерильный фильтр (0,22 мкм, Лсгобйс, производство Се1тап 8с1епсе) и в стеклянные флаконы наливают по 1 мл раствора. Затем флаконы герметизируют резиновыми пробками и алюминиевыми колпачками для получения препарата водного раствора соединения 5.
Пример для сравнения 5.
В воде для инъекций растворяют 50 мг соединения 5 и 21 мг лимонной кислоты. После доведения рН раствора до 4 путем добавления к нему гидроксида натрия общий объем доводят до 10 мл. Раствор асептически фильтруют через стерильный фильтр (0,22 мкм, Лсгобйс, производство Се1тап 8с1епсе), и в стеклянные флаконы наливают по 1 мл раствора. Затем флаконы герметизируют резиновыми пробками и алюминиевыми колпачками для получения препарата водного раствора соединения 5.
Пример для сравнения 6.
В воде для инъекций растворяют 50 мг соединения 5 и 13,6 мг дигидрофосфата натрия. После доведения рН раствора до 4 путем добавления к нему соляной кислоты общий объем доводят до 10 мл. Раствор асептически фильтруют через стерильный фильтр (0,22 мкм, Асгобйс, производство Се1тап 8с1епсе) и в стеклянные флаконы наливают по 1 мл раствора. Затем флаконы герметизируют резиновыми пробками и алюминиевыми колпачками для получения препарата водного раствора соединения 5.
Пример для сравнения 7.
В воде для инъекций растворяют 50 мг соединения 5 и 15 мг винной кислоты. После доведения рН раствора до 4 путем добавления к нему гидроксида натрия общий объем доводят до 10 мл. Раствор асептически фильтруют через стерильный фильтр (0,22 мкм, Асгобйс, производство Се1тап 8с1епсе) и в стеклянные флаконы наливают по 1 мл раствора. Затем флаконы герметизируют резиновыми пробками и алюминиевыми колпачками для получения препарата водного раствора соединения 5.
Пример испытаний 1.
Препараты водные растворы, полученные в приведенных выше примерах 1-6 и примерах для сравнения 1-7, хранят в термостате при 60°С в течение 60 дней. Методом высокоэффективной жидкостной хроматографии определяют оставшееся количество соединения 5.
Условия анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии:
колонка: УМС-Раск ΟΌδ-АМ АМ-312, подвижная фаза: 0,1 М фосфатный буфер (рН 3,0), содержащий смесь 10 мМ 1октансульфоновой кислоты и ацетонитрила (73:27, мас./мас.), скорость потока 1,5 мл/мин, длина волны детекции 267 нм. Результаты приводятся в табл. 2.
Таблица 2
Остаточное количество соединения 5, %
Пример 1 91,7
Пример 2 81,5
Пример 3 73,3
Пример 4 89,4
Пример 5 88,3
Пример 6 92,7
Пример для сравнения 1 26,9
Пример для сравнения 2 38,9
Пример для сравнения 3 16,2
Пример для сравнения 4 30,5
Пример для сравнения 5 16,0
Пример для сравнения 6 36,8
Пример для сравнения 7 21,8
где К.1'1. К1Ь, К1с и К14 представляют собой, независимо, водород, С1-С6алкильную группу,
-(СН2)р-Х (где р равно целому числу от 1 до 6 и Х представляет гидроксильную группу, С1С6алкоксигруппу или -ИК2аК2Ь (где К.2'1 и К2Ь представляют, независимо, водород, С1С6алкильную группу, -(СН2)т-У (где т равно целому числу от 1 до 6 и Υ представляет гидроксильную группу, С1-С6алкоксигруппу или -ИК3аК3ь (где К3а и К3Ь представляют, независимо, водород или С)-С6алкильную группу)) или К2а и К2Ь образуют гетероциклическую группу
Пример испытаний 2.
Препараты водные растворы, полученные в приведенных выше примерах 1-6 и примерах для сравнения 1-7, хранят в термостате при 60°С в течение 60 дней. Затем невооруженным глазом наблюдают за окраской и состоянием каждого водного раствора.
Результаты приводятся в табл. 3.
Таблица 3
Изменение окраски Состояние раствора
Пример 1 - Прозрачный
Пример 2 ++ Прозрачный
Пример 3 ++ Прозрачный
Пример 4 + Прозрачный
Пример 5 + Прозрачный
Пример 6 + Слегка мутноватый
Пример для сравнения 1 +++ Прозрачный
Пример для сравнения 2 +++ Прозрачный
Пример для сравнения 3 +++ Прозрачный
Пример для сравнения 4 +++ Прозрачный
Пример для сравнения 5 +++ Маслянистый и очень мутный
Пример для сравнения 6 +++ Прозрачный
Пример для сравнения 7 +++ Маслянистый и очень мутный
Шкала оценки изменения окраски
- без изменений + наблюдается небольшое усиление окраски ++ заметное усиление окраски +++ весьма заметное усиление окраски
Промышленная применимость
Согласно настоящему изобретению препараты водные растворы, содержащие производное пиразолоакридона или его фармацевтически приемлемую соль, можно хранить в стабильном состоянии в течение длительного времени.

Claims (10)

1. Способ стабилизации водного раствора, содержащего производное пиразолоакридона формулы (I) вместе с соседним с ними атомом азота, вклю чая пирролидинил, пиперидино, пиперазинил, морфолино, тиоморфолино, хинолил, пиримидинил, пиридазинил, пиридил, пирролил, имидазолил и пиразолил)) или СН((СН2)ПОН)2 (где η равно целому числу от 1 до 5), или его фармацевтически приемлемую соль, включающий добавление кислоты к указанному раствору, находящемуся в плотно закрытой емкости, замещение воздуха в емкости инертным газом и герметизацию емкости.
2. Способ по п.1, где кислота представляет собой органическую кислоту, представленную следующей формулой (II):
К4К5СН-СООН (II), где К4 представляет водород или гидрокси и К5 представляет водород, карбокси или алкил с 1-3 атомами углерода, которые могут быть замещены гидрокси или карбокси.
3. Способ по п.1, где кислота представляет собой молочную кислоту.
4. Способ по любому из пп.1-3, где водный раствор имеет рН 2-6.
5. Способ по любому из пп.1-4, где инертный газ представляет собой азот.
6. Набор, представляющий собой плотно закрытую емкость, содержащую водный раствор производного пиразолоакридона формулы (I)
№ он / I Ί он о
где К1а, К.11’, К1с и К14 представляют собой, независимо, водород, С)-С6алкильную группу, -(СН2)р-Х (где р равно целому числу от 1 до 6 и Х представляет гидроксильную группу, С1С6алкоксигруппу или -ИК2аК2Ь (где К2а и К2Ь представляют, независимо, водород, С1С6алкильную группу, -(СН2)т^ (где т равно целому числу от 1 до 6 и Υ представляет гидроксильную группу, С1-С6алкоксигруппу или -ИК3аК3ь (где К3а и К3Ь представляют, независимо, водород или С)-С6алкильную группу)) или
Я2а и Я2Ь образуют гетероциклическую группу вместе с соседним с ними атомом азота, включая пирролидинил, пиперидино, пиперазинил, морфолино, тиоморфолино, хинолил, пиримидинил, пиридазинил, пиридил, пирролил, имидазолил и пиразолил)) или СН((СН2)ПОН)2 (где η равно целому числу от 1 до 5), или его фармацевтически приемлемую соль и кислоту, при этом воздух в плотно закрытой емкости замещен инертным газом.
7. Набор по п.6, где указанная кислота представляет собой органическую кислоту формулы (II)
Я4Я5СН-СООН (II), где Я4 представляет водород или гидрокси и Я5 представляет водород, карбокси или алкил с 1-3 атомами углерода, которые могут быть замещены гидрокси или карбокси.
8. Набор по п.6, где кислота представляет собой молочную кислоту.
9. Набор по любому из пп.6-8, где водный раствор имеет рН 2-6.
10. Набор по любому из пп.6-9, где инертный газ представляет собой азот.
EA200100357A 1998-10-14 1999-10-13 Способ стабилизации водного раствора производного пиразолоакридона EA003747B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP29167498 1998-10-14
PCT/JP1999/005643 WO2000021962A1 (fr) 1998-10-14 1999-10-13 Procede de stabilisation de solution aqueuse a base de derive pyrazoloacridone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100357A1 EA200100357A1 (ru) 2001-10-22
EA003747B1 true EA003747B1 (ru) 2003-08-28

Family

ID=17771967

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100357A EA003747B1 (ru) 1998-10-14 1999-10-13 Способ стабилизации водного раствора производного пиразолоакридона

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6552198B1 (ru)
EP (1) EP1122256A4 (ru)
KR (1) KR100704137B1 (ru)
CN (1) CN1188414C (ru)
AU (1) AU756598B2 (ru)
BR (1) BR9914506A (ru)
CA (1) CA2346834A1 (ru)
EA (1) EA003747B1 (ru)
HU (1) HUP0104105A3 (ru)
MX (1) MXPA01003729A (ru)
WO (1) WO2000021962A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1712233A1 (en) * 2004-02-06 2006-10-18 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Aqueous solution containing pyrazoloacridone derivative
KR102487614B1 (ko) * 2015-10-06 2023-01-12 에이치엘비테라퓨틱스 주식회사 티모신 β4를 포함하는 안약의 제조방법
CN107068881B (zh) * 2016-04-25 2019-12-03 中节能万润股份有限公司 一种含有吖啶酮类化合物的有机电致发光器件及其应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4665176A (en) * 1984-10-23 1987-05-12 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Process for the preparation of 5,6,7,8-tetrahydrofolic acid
JP2795460B2 (ja) * 1988-06-20 1998-09-10 協和醗酵工業株式会社 ピラゾロアクリドン誘導体
JPH0676409B2 (ja) * 1990-11-22 1994-09-28 協和醗酵工業株式会社 ピラゾロアクリドン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
BR9914506A (pt) 2001-10-30
CN1188414C (zh) 2005-02-09
CN1330651A (zh) 2002-01-09
EP1122256A1 (en) 2001-08-08
KR100704137B1 (ko) 2007-04-09
WO2000021962A1 (fr) 2000-04-20
US6552198B1 (en) 2003-04-22
CA2346834A1 (en) 2000-04-20
AU756598B2 (en) 2003-01-16
HUP0104105A2 (hu) 2002-04-29
EA200100357A1 (ru) 2001-10-22
KR20010099686A (ko) 2001-11-09
EP1122256A4 (en) 2002-01-02
AU6122199A (en) 2000-05-01
MXPA01003729A (es) 2002-05-06
HUP0104105A3 (en) 2002-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1949895B1 (en) Iontophoresis preparation
JPWO2005087237A1 (ja) ファスジル含有製剤及びその安定性を改善する方法
EP3040074B1 (en) Injection preparation and method for producing same
EP3324937B1 (de) Gebrauchsfertige bortezomib-lösung
EP1277471B1 (en) Stable liquid preparation comprising sitafloxacin
EA003747B1 (ru) Способ стабилизации водного раствора производного пиразолоакридона
JP2017014153A (ja) ペメトレキセドを含有する注射用溶液製剤
DE202016008852U1 (de) Gebrauchsfertige Bortezomibester-Lösung
Kolthoff et al. Intramolecular hydrogen bonding involving hydroxyl groups in mono-and dianions of diprotic acids in acetonitrile and dimethyl sulfoxide
WO2018056336A1 (ja) ペメトレキセド製剤
EP2319514A1 (en) Stable aqueous solution composition containing sulfonamide compound
FI95777B (fi) Menetelmä 8-N-(dietyyliaminoetyyli)rebekkamysiinin stabiilin vesiliuoksen valmistamiseksi
SU1706372A3 (ru) Способ получени водных растворов винкристина или винбластина
KR20160139514A (ko) 안정화된 약학 조성물 및 그의 제조방법
US20050187249A1 (en) Lypohilization product
NO147901B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av stabile flytende loesninger av hydrogenerte ergotalkaloider
Suzuki et al. Synthesis of Ring-Fluorinated Porphyrins and Reconstitutional Myoglobins with Their Iron Complexes.
TW202000204A (zh) 培美曲塞鈉注射用溶液製劑及其製造方法
JPWO2005074936A1 (ja) ピラゾロアクリドン誘導体含有水溶液
WO2021192471A1 (ja) ペメトレキセド製剤
JPH02124822A (ja) セファロスポリン含有注射用組成物
WO2023228790A1 (ja) 蛍光プローブ溶液
US20090105130A1 (en) Depsipeptide-containing injection solution
CA1282407C (en) Crystalline cephem carboxylic acid addition salt
KR20190141731A (ko) 산소 운반체로서의 쿠커비투릴 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM