NO147901B - Fremgangsmaate for fremstilling av stabile flytende loesninger av hydrogenerte ergotalkaloider - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av stabile flytende loesninger av hydrogenerte ergotalkaloider Download PDFInfo
- Publication number
- NO147901B NO147901B NO782605A NO782605A NO147901B NO 147901 B NO147901 B NO 147901B NO 782605 A NO782605 A NO 782605A NO 782605 A NO782605 A NO 782605A NO 147901 B NO147901 B NO 147901B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mixture
- stands
- carbon atoms
- dielectric constant
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 title claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 11
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- PBKVEOSEPXMKDN-LZHUFOCISA-N chembl2311030 Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)CC)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PBKVEOSEPXMKDN-LZHUFOCISA-N 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N dihydro-alpha-ergocryptine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1 PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N 0.000 claims description 5
- SEALOBQTUQIVGU-QNIJNHAOSA-N dihydroergocornine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1 SEALOBQTUQIVGU-QNIJNHAOSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004290 dihydroergocornine Drugs 0.000 claims description 5
- LIMAOLZSWRJOMG-HJPBWRTMSA-N dihydroergocristine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LIMAOLZSWRJOMG-HJPBWRTMSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004318 dihydroergocristine Drugs 0.000 claims description 5
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229960002032 dihydroergocryptine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- QHZUABXEBRGBLP-LKWYKXIFSA-N (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,4R,9aS,9bR)-4-benzyl-9b-hydroxy-3,5-dioxo-2-propan-2-yl-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,4R,9aS,9bR)-9b-hydroxy-3,5-dioxo-2,4-di(propan-2-yl)-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide (6aR,10aR)-N-[(2S,4S,9bS)-9b-hydroxy-4-(2-methylpropyl)-3,5-dioxo-2-propan-2-yl-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)C4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2CC(CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@@]3(C(=O)C4[C@@H](C(N5CCCC5[C@@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(C21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 QHZUABXEBRGBLP-LKWYKXIFSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUMNWCHHXDUKFI-UHFFFAOYSA-N 5-bicyclo[2.2.1]hept-2-enylmethanol Chemical group C1C2C(CO)CC1C=C2 LUMNWCHHXDUKFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950001817 alpha-ergocryptine Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940069062 dihydro-alpha-ergocryptine Drugs 0.000 description 1
- ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N dihydroergotamine mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N 0.000 description 1
- ADYPXRFPBQGGAH-WVVAGBSPSA-N dihydroergotoxine Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 ADYPXRFPBQGGAH-WVVAGBSPSA-N 0.000 description 1
- 229940120500 dihydroergotoxine Drugs 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- -1 ethanol Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000007046 ethoxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LRPCLTPZMUIPFK-UHFFFAOYSA-N methane;sulfuric acid Chemical compound C.OS(O)(=O)=O LRPCLTPZMUIPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling åv stabile flytende løsninger av hydrogenerte ergot-alkaloider med formel I
hvori
R står for hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer,
med unntagelse av tert.butyl,
R^ står for metyl, etyl eller isopropyl,
R2 står for isopropyl, sek. butyl, isobutyl eller benzyl,
og X står for hydrogen eller metoksy, som dihydroergotamin, dihydroergocryptin, dihydroergocornin og dihydroergocristin, henholdsvis deres salter eller deres blandinger, ved at forbindelsene med formel I oppløses i en blanding av farmakologisk tålbare enverdige alkoholer med høyst 18 karbonatomer,
som etanol, og flerverdige alkoholer) med høyst 6 karbonatomer henholdsvis polyalkoholer med en molekylvekt opptil 20.000
som propylenglykol og/eller glycerol, samt vann,og det sær-egne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at det som løsningsmiddel-blanding anvendes en blanding med di-elektrisitetskonstant på 34-46 (tilsvarende en vannmengde, på 15-40 vektprosent).
Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.
Et til 15-40 vekt% begrenset vanninnhold utgjør i
forhold til den i norsk patentskrift 145.262 omhandlede vannmengde på 0 til 40 vekt2S en utvalgsoppfinnelse. På
den ene side har det nemlig vist seg at det i tilfellet ved de i det nevnte patentskrift beskrevne løsnings-middelblandinger i tilfellet av en forholdsvis høy andel av alkoholer, f.eks. etanol, ved lengre oppbevaringstid for løsningen opptrer en alkoksylering, f.eks. etoksylering av cyklolgruppen i det hydrogenerte ergot-molekyl, hvorved aktivitetsforholdene for virkestoffet endrer seg i skadelig retning. For å utelukke disse ulemper har det da vist seg hensiktsmessig å holde vanninnholdet i løsningsmiddelblandingen slik at den ovennevnte alkoksylering av virkestoffmolekylet ikke foregår, men den gode stabilitet av løsningen som sådan likevel bibeholdes.
På den annen side har det vist seg at en løsning som inneholder et hydrogenert ergot-alkaloid i henhold til formel I og en løsningsmiddelblanding med en di-elektrisitetskonstant .på 34-46 (tilsvarende et vanninnhold på 15-40 vekt%) bevirker en overraskende gunstig stabili-sering av disse hydrogenerte ergot-alkaloider. For dette forhold er det avfattet en rapport som ble publisert i desember 19 77 i tidsskriftet "Arzneimittel-Forschung 27, Hefte 12, (1977)", hvor det spesielt pekes på den på
side 22 81, venstre spalte, første avsnitt inneholdte omtale av det optimale området av di-elektrisitetskonstanten, hvori det anføres at denne ligger mellom 35 og 45, når man går ut fra en kjemisk holdbarhetsperiode for de hydrogenerte ergot-alkaloider ved romtemperatur på
mer enn 5 år. Ved den løsningsmiddelblanding som anvendes i henhold til oppfinnelsen forhindres - som det kan ses av tabell 7 i denne publikasjon - som vesentlig moment den
ved innvirkning av luftoksygenet medførte oksydative avbygning av de hydrogenerte ergot-alkaloder, mens ved de andre avbygningsreaksjoner, som f.eks. den hydro-
lytiske avbygning av peptid-delen og omleiringen i peptid-delen av molekylet (ved C^) ved den såkalte Aci-omleiring, er innvirkningen av løsningsmiddelblandingen mindre utpreget. Den fordel som oppnås ved anvendelsen av den foreliggende løsningsmiddelblanding med en di-elektrisitetskonstant på 34 - 46 beror da tilsvarende i forhindringen av den oksydative avbygning av de hydrogenerte ergot-alkaloider, som hittil bare kunne oppnås med den omstendelige behandling av løsningene med inert-gass. Da beskytteIsesvirkningen av gassen etter åpningen av beholderen hurtig gikk tapt, måtte man forbruke løsningene hurtig mens dette ved produktene fra fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen ikke lenger er nødvendig.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel I, hvori R
står for metyl og X står for hydrogen, er dihydro-a-ergo-cryptin (R1 = isopropyl, R2 = isobutyl), dihydro-3-ergocryptin (R1 =isopropyl, R2 = sek. butyl), dihydroergocornin (R-j^ = R2 = isopropyl) , dihydroergocristin (R.^ = isopropyl, R2 = benzyl) og dihydroergotamin (R1 = metyl,
R2 = benzyl) såvel som deres salter.
Egnede salter er salter med farmakologisk tålbare syrer, f.eks. metansulfonater, malaater og tartrater.
Spesielt foretrukne forbindelser er dihydroergotamin (DHE) og en 1:1:1 molarblanding av dihydroergocryptin (a:B = 2:1), dihydroergocornin og dihydroergocristin (dihydroergotoksin).
Farmasøytisk tålbare alkoholer omfatter farmakologisk tålbare monofunksjonelle alkoholer med høyst 18 karbonatomer, foretrukket med høyst 10 karbonatomer og spesielt med høyst 3 karbonatomer. Herav foretrekkes spesielt etanol. Videre anvendes farmakologisk tålbare fler-verdige alkoholer med høyst 6, spesielt med to eller tre karbonatomer og fortrinnsvis to eller tre hydroksy-grupper, spesielt glyce~rol og propylenglykcl, men farmakologisk tålbare polyalkoholer, foretrukket polyalkylen-glykoler spesielt polyetylenglykol og/eller polypropylen-glykol henhv. deres blandingspolymerisater, med en molekylvekt på opptil 20 000, spesielt 200 til 600, kan også anvendes. Herav foretrekkes spesielt en polyetylenglykol med en molekylvekt på 400.
De nevnte enverdige og flerverdige alkoholer henhv. polyalkoholer kan ved oppfinnelsen anvendes således i form av deres blandinger. Hvis en av de anvendte alkoholer er fast ved anvendelsestemperaturen, anvendes hensiktsmessig en ved denne temperatur flytende alkohol som ytterligere løsningsmiddel.
Hvis det anvendes en blanding bestående av en enverdig
og en flerverdig alkohol, f.eks. en blanding av etanol og propylen-glykol, skal de enverdige og flerverdige alkoholer foreligge i et vektforhold på 1:0,1 til 1:100, foretrukket 1:1 til 1:10, spesielt fra 1:1 til 1:4. Et spesielt foretrukket vektforhold utgjør fra 1:1 til 1:2, foretrukket 1:2.
Spesielt foretrukket er blandinger av etanol og propylen-glykol eller etanol, propylenglykol og glycerol.
Løsningene kan videre sem tilsetningsmidler inneholde farmakologisk tålbare organiske estere og etere, spesielt av de tidligere nevnte en- og fler-verdige alkoholer med fettsyrer med 12 til 18 karbonatomer, f.eks. stearin-syre, palmitinsyre eller oljesyre, henhv. fettalkoholer med 12 til 8 karbonatomer, f.eks. laurylalkohol, cetylalkohol og stearylalkohol.
Di-elektrisitetskonstanten av løsningen kan fastsettes
ved hjelp av i og for seg vanlige målemetoder. En ned-' dykkingskondensator, modell DFI 4, modifisert i henhold til ASTM D 1531-595, levert av Wissen-schaftlich-Technische Werksttttten GmbH i Weilheim (BRD) har vist seg hensiktsmessig. Di-elektrisitetskonstanten skal være mellom 34 og 46, og en vannandel på 15-40 vektprosent i blan-dingen . tilsvarer denne dielektrisitetskonstant.
Vannandelen bestemmes således av den forskrift at di-elektrisitetskonstanten skal ligge innenfor det angitte området.._
Di-elektrisitetskonstanten av vann utgjør omtrent 80,.
og av alkoholer vanligvis mellom 25 og 40. Det ble funnet at løsninger som inneholder en blanding av vann og av de angitte alkoholer som løsningsmiddel, ved en di-elektrisitetskonstant innen det angitte område har et vanninnhold innen det angitte område, slik at de angitte verdier for dielektrisitetskonstanten av løsningene oppnås ved avstemning av vanninnholdet i løsningene.
Selv om konsentrasjonen av de hydrogenerte meldrøyealka-loider henhv. deres derivater og deres salter i løsningene ikke er kritisk, anbefales det å anvende løsninger med en virkestoffkonsentrasjon på 0,01 til 1 vekt%, foretrukket 0,1 til 0,5 vekt%. Det er selvfølgelig at de anvendte konsentrasjoner avhenger av det aktuelle anvendelsesformål.
Løsningene kan utover dette inneholde løselighetsfremmende tilsetninger, f.eks. syrer, spesielt metansulfonsyre, malein-syre, vinsyre etc. Det er imidlertid klart, at slike tilsetningser som dissosierer ioner, ikke tas med i betraktning ved måling av dielektrisitetskonstanten.
Fremstillingen av løsningene skjer hensiktsmessig ved løsning av de hydrogenerte meldrøyealkaloider henhv-
deres derivater eller deres salter i en blanding av de forut beskrevne løsningsmidler og vann med en dielektrisitetskonstant innen det angitte område hensiktsmessi
under inertgassatmosfære, f.eks. under nitrogenatmosfære, hensiktsmessig ved utelukkelse av dagslys vanligvis ved romtemperatur (15 til 25°C) under omrøring. Anvendelsen av en inertgassatmosfære såvel som utelukkelsen av dagslyset er bare foretrukne forholdsregler som med henblikk på den høye stabilitet av løsningen ikke er absolutt nødvendige. Deretter filtreres det under trykk, foretrukket men ikke nødvendigvis under inertgasstrykk,
og løsningen innfylles i egnede beholdere.
Fremstillingen av løsningsmiddelblandingene skjer på i og for seg kjent måte, idet det er hensiktsmessig å foreta fremstillingen ved høyere temperaturer, dvs. opptil omtrent 80°C hvis en av løsningsmiddelkomponentene er fast ved romtemperatur. Blandingsforholdene er ikke kritiske. Fordelaktig velges etanol som blandingspartner, idet dette dog ikke er tvingende nødvendig.
En for oral tilførsel egnet løsningsmiddelblanding består
av etanol og propylenglykol eller etanol, propylenglykol og glycerol og inneholder vann i en mengdeandel i aamsv:.;r mei oppfinnelsen p å 15 til 40 vekts, spesielt 25 til 40 vekts og helt spesielt fra 30 til 40 vekts. Løsninger som inneholder de angitte vannmengder har en for oral tilførsel gunstig smak. For den parenterale tilførsel er det uhensiktsmessig å anvende løsningsmiddelblandinger som inneholder mer enn 5 vekt% etanol. Nærværet av vann i de angitte mengder nedsetter også viskositeten av løsningen og tillater en lettere og mindre smertefull injeksjon av løsningen.
De forbindelser med formel I som skal tilføres i den stabile løsning og forbindelsenes terapeutiske virkninger er kjent.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1:
A) Fremstilling av løsninqsmiddelblandinqer
De i den etterfølgende tabell under 1-3: angitte løsnings-middelblandinger fremstilles ved at de i den etterfølgende tabell beskrevne løsningsmidler blandes med hverandre. Tabellen angir vanninnholdet i vektprosent i 94% etanol) såvel som den målte di-elektrisitetskonstant. I alle fire blandinger forekommer etanol, glycerol og propylen-glykol i et vektforhold på 33:26:41.
B) Fremstilling av løsninger
I en liter løsningsmiddelblanding løses et gram dihydroergotoksin-metansulfonat under omrøring ved romtemperatur (25°C) og under nitrogenatmosfære. Deretter filtreres under trykk (nitrogentrykk) og filtratet anvendes for fylling av dråpeflasker.
Eksempel 2:
I en liter løsningsmiddelblanding i samsvsir med Eks. 1,
under sterile betingelser, løses 2 g dihydroergotamin-metansulfonat under omrøring ved romtemperatur. Etter f raf iltrering under nitrogentrykk anvendes: filtratet for fylling av dråpeflasker.
Eksempler 3 - 8
Under anvendelse av den i eksemplene 1 og 2 beskrevne fremgangsmåte fremstilles under anvendelse av løsnings-middelblandinger1-3 forskjellige preparatløsninger i form av forskjellige løsninger av de i eksemplene 1 og 2 beskrevne virkestoffer og videreforarbeides som beskrevet.
Eksempel 9
10 g polyetylenglykol med en molekylvekt på 400 løses
1 en blanding av 40,0 g 94* etanol og 23,0 g propylen-glykol. Deretter tilsettes 20,0 g vann hvorved det erholdes 100 ml av en løsningsmiddelblanding med en dielektrisitetskonstant på 38. Deretter løses 0,1 g dihydroergotoksin-metansulfat under omrøring ved romtemperatur. Etter filtrering under nitrogentrykk fylles løsningen på dråpeflasker. ;Eksempel 10 : ;Det fremstilles en blanding av 330 g propylenglykol, ;2 80 g etanol (9 4* ren), 206 g vannfri glycerol og 188 q vann (avmineralisert) og i denne blanding løses under omrøring og nitrogengasstilførsel ved romtemperatur 1,0 g av en blanding av metansulfonatene av dihydroergocristin, dihydroergocryptin og dihydroergocornin (1/1/1). Den erholdte løsning har en dielektrisitetskonstant på 35,5. Etter trykkfiltrering foretas fylling i dråpeflasker.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av stabile flytende løs-ninger av hydrogenerte ergot-alkaloider med formel Ihvori R står for hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer, med unntagelse av tert.butyl, R^ står for metyl, etyl eller isopropyl, R2 står for isopropyl, sek. butyl, isobutyl eller benzyl, og X står for hydrogen eller metoksyjSom dihydroergotamin, dihydroergocryptin, dihydroergocornin og dihydroergo-cristin Henholdsvis . deres salter eller deres blandinger, ved at forbindelsene med formel i oppløses i en blanding av farmakologisk tålbare enverdige alkoholer med høyst 18 karbonatomer, som etanol, og flerverdige alkoholer med høyst 6 karbonatomer henholdsvis polyalkoholer med en molekylvekt opptil 20.000 som propylenglykol og/eller glycerol, samt vann,karakterisert ved at det som løsnings-middelblanding anvendes en blanding med di-elektrisitetskonstant på 34-46 (tilsvarende en vannandel på 15-40 vektprosent).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772735587 DE2735587A1 (de) | 1977-08-06 | 1977-08-06 | Stabile loesungen und verfahren zu deren herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO782605L NO782605L (no) | 1979-02-07 |
| NO147901B true NO147901B (no) | 1983-03-28 |
| NO147901C NO147901C (no) | 1983-07-06 |
Family
ID=6015843
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO782605A NO147901C (no) | 1977-08-06 | 1978-07-28 | Fremgangsmaate for fremstilling av stabile flytende loesninger av hydrogenerte ergotalkaloider |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5428811A (no) |
| AT (1) | AT364463B (no) |
| AU (1) | AU525725B2 (no) |
| BE (1) | BE869560R (no) |
| CA (1) | CA1111348A (no) |
| CH (1) | CH635347A5 (no) |
| CS (1) | CS203199B2 (no) |
| DE (1) | DE2735587A1 (no) |
| DK (1) | DK337678A (no) |
| FI (1) | FI782341A (no) |
| FR (1) | FR2399248A2 (no) |
| GB (1) | GB1596948A (no) |
| GR (1) | GR72791B (no) |
| IE (1) | IE47791B1 (no) |
| IL (1) | IL55285A (no) |
| IT (1) | IT1202759B (no) |
| NL (1) | NL7808122A (no) |
| NO (1) | NO147901C (no) |
| NZ (1) | NZ188073A (no) |
| PT (1) | PT68386A (no) |
| SE (1) | SE444114B (no) |
| YU (1) | YU188378A (no) |
| ZA (1) | ZA784435B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2930369A1 (de) * | 1979-07-26 | 1981-02-05 | Rentschler Arzneimittel | Arzneimittelloesungen |
| DE2945636A1 (de) * | 1979-11-12 | 1981-05-21 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Stabile loesungen von hydrierten ergotalkaloiden bzw. ihren salzen und heparin bzw. seinen salzen sowie verfahren zu deren herstellung |
| DE3227122A1 (de) * | 1982-07-20 | 1984-01-26 | Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim | Stabile loesungen von mutterkornalkaloiden |
| IT1200609B (it) * | 1985-04-04 | 1989-01-27 | Poli Ind Chimica Spa | Composizione farmaceutice per il trattamento delle turbe cerebrovascolari e del cervello anziano |
| GB8629781D0 (en) * | 1986-12-12 | 1987-01-21 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| PT1165044E (pt) | 1999-03-26 | 2004-10-29 | Pozen Inc | Composicoes de di-hidroergotamina de alta potencia |
| DE102007014947B4 (de) | 2007-03-23 | 2010-05-27 | Axxonis Pharma Ag | Stabilisierte wässrige Lösungen von Ergolinverbindungen |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3749779A (en) * | 1970-08-27 | 1973-07-31 | American Home Prod | Stable solutions of sodium diphenylhydantoin |
-
1977
- 1977-08-06 DE DE19772735587 patent/DE2735587A1/de not_active Withdrawn
-
1978
- 1978-05-30 GB GB23758/78A patent/GB1596948A/en not_active Expired
- 1978-07-24 CH CH796478A patent/CH635347A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-27 FI FI782341A patent/FI782341A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-07-28 SE SE7808210A patent/SE444114B/sv unknown
- 1978-07-28 DK DK337678A patent/DK337678A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-07-28 NO NO782605A patent/NO147901C/no unknown
- 1978-08-02 NL NL787808122A patent/NL7808122A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-08-02 IT IT26407/78A patent/IT1202759B/it active
- 1978-08-03 YU YU01883/78A patent/YU188378A/xx unknown
- 1978-08-04 NZ NZ188073A patent/NZ188073A/xx unknown
- 1978-08-04 CA CA308,775A patent/CA1111348A/en not_active Expired
- 1978-08-04 PT PT68386A patent/PT68386A/pt unknown
- 1978-08-04 GR GR56936A patent/GR72791B/el unknown
- 1978-08-04 ZA ZA784435A patent/ZA784435B/xx unknown
- 1978-08-04 BE BE78189738A patent/BE869560R/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-08-04 FR FR7823160A patent/FR2399248A2/fr active Granted
- 1978-08-04 AU AU38676/78A patent/AU525725B2/en not_active Expired
- 1978-08-04 CS CS785139A patent/CS203199B2/cs unknown
- 1978-08-04 IL IL55285A patent/IL55285A/xx unknown
- 1978-08-04 AT AT0567378A patent/AT364463B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-04 IE IE1598/78A patent/IE47791B1/en unknown
- 1978-08-05 JP JP9576378A patent/JPS5428811A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2399248A2 (fr) | 1979-03-02 |
| CS203199B2 (en) | 1981-02-27 |
| PT68386A (en) | 1978-09-01 |
| NO147901C (no) | 1983-07-06 |
| CH635347A5 (en) | 1983-03-31 |
| NZ188073A (en) | 1980-12-19 |
| ATA567378A (de) | 1981-03-15 |
| ZA784435B (en) | 1980-03-26 |
| CA1111348A (en) | 1981-10-27 |
| FI782341A (fi) | 1979-02-07 |
| DE2735587A1 (de) | 1979-02-15 |
| JPS5428811A (en) | 1979-03-03 |
| NO782605L (no) | 1979-02-07 |
| IE781598L (en) | 1979-02-06 |
| SE444114B (sv) | 1986-03-24 |
| IL55285A (en) | 1981-09-13 |
| AT364463B (de) | 1981-10-27 |
| NL7808122A (nl) | 1979-02-08 |
| SE7808210L (sv) | 1979-02-07 |
| AU525725B2 (en) | 1982-11-25 |
| DK337678A (da) | 1979-02-07 |
| AU3867678A (en) | 1980-02-07 |
| YU188378A (en) | 1984-02-29 |
| GR72791B (no) | 1983-12-05 |
| IT7826407A0 (it) | 1978-08-02 |
| IT1202759B (it) | 1989-02-09 |
| GB1596948A (en) | 1981-09-03 |
| BE869560R (fr) | 1979-02-05 |
| IL55285A0 (en) | 1978-10-31 |
| IE47791B1 (en) | 1984-06-27 |
| FR2399248B2 (no) | 1980-07-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4138565A (en) | Stable solutions and processes for their preparation | |
| JP3743449B2 (ja) | ４，５−エポキシモルヒナン誘導体を含有する安定なソフトカプセル剤 | |
| CA1208553A (en) | Storage stable topical pharmaceutical composition containing low dielectric solvents | |
| US5703080A (en) | Method for stabilizing duocarmycin derivatives | |
| PL184750B1 (pl) | Kompozycja w postaci emulsji do stosowania miejscowego | |
| HU224964B1 (en) | Process for stabilization of naloxone and stable pharmaceutical compositions containing naloxone | |
| BG63933B1 (bg) | Инжекционна хинолонова лекарствена форма | |
| NO147901B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av stabile flytende loesninger av hydrogenerte ergotalkaloider | |
| EP1043020A1 (en) | Medicinal composition for percutaneous administration | |
| EP3324936B1 (de) | Verfahren zur herstellung einer bortezomibester-lösung | |
| JPH0383925A (ja) | プロスタグランジンｅ１含有の軟膏剤 | |
| KR100440354B1 (ko) | 티아가빈염산염함유약학적조성물및그제조방법 | |
| JP2017014153A (ja) | ペメトレキセドを含有する注射用溶液製剤 | |
| CA2338324C (en) | Stabilized carvedilol injection solution | |
| CA1069438A (en) | Stable solutions and processes for their preparation | |
| US4402949A (en) | Stable solutions of hydrogenated ergotalkaloids | |
| US6306843B1 (en) | Method for producing stable acetylsalicylic acid solutions | |
| HU179989B (en) | Process for preparing pharmacological compositions containing r-/+/-1-/1-phenyl-ethyl/-1h-imidazol-5-carboxylic acid ethyl ester for intravenous administration | |
| KR101326468B1 (ko) | 인도메타신을 함유하는 외용 액제 | |
| NO180475B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat | |
| HU181940B (en) | Process for producing solutions of vincane derivatives for parentheral application | |
| JP2822049B2 (ja) | 水性製剤組成物 | |
| IE50372B1 (en) | Stable solutions of hydrogenated egotalkaloids | |
| EP1122256A1 (en) | Method of stabilizing aqueous pyrazoloacridone derivative solution | |
| HU226691B1 (en) | N,n-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]decane-2-propanamine dimaleate and use of it in the manufacture or pharmaceutical composition |