CS203199B2 - Method of making stabil solutions of hydrogenous ergot alcaloids,event.synthetic derivatives thereof - Google Patents
Method of making stabil solutions of hydrogenous ergot alcaloids,event.synthetic derivatives thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CS203199B2 CS203199B2 CS785139A CS513978A CS203199B2 CS 203199 B2 CS203199 B2 CS 203199B2 CS 785139 A CS785139 A CS 785139A CS 513978 A CS513978 A CS 513978A CS 203199 B2 CS203199 B2 CS 203199B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- solvent
- mixture
- weight
- solutions
- dielectric constant
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- PBKVEOSEPXMKDN-LZHUFOCISA-N chembl2311030 Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)CC)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PBKVEOSEPXMKDN-LZHUFOCISA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 16
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N dihydro-alpha-ergocryptine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1 PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N 0.000 claims description 5
- SEALOBQTUQIVGU-QNIJNHAOSA-N dihydroergocornine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1 SEALOBQTUQIVGU-QNIJNHAOSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004290 dihydroergocornine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004318 dihydroergocristine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002032 dihydroergocryptine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 claims description 4
- LIMAOLZSWRJOMG-HJPBWRTMSA-N dihydroergocristine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LIMAOLZSWRJOMG-HJPBWRTMSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 abstract description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- QHZUABXEBRGBLP-LKWYKXIFSA-N (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,4R,9aS,9bR)-4-benzyl-9b-hydroxy-3,5-dioxo-2-propan-2-yl-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,4R,9aS,9bR)-9b-hydroxy-3,5-dioxo-2,4-di(propan-2-yl)-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide (6aR,10aR)-N-[(2S,4S,9bS)-9b-hydroxy-4-(2-methylpropyl)-3,5-dioxo-2-propan-2-yl-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)C4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2CC(CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@@]3(C(=O)C4[C@@H](C(N5CCCC5[C@@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(C21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 QHZUABXEBRGBLP-LKWYKXIFSA-N 0.000 description 4
- LUZRJRNZXALNLM-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 LUZRJRNZXALNLM-JGRZULCMSA-N 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N dihydroergotamine mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001817 alpha-ergocryptine Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940069062 dihydro-alpha-ergocryptine Drugs 0.000 description 1
- -1 dihydroergocristine methanesulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Description
Vynález se týká způsobu výroby stabilních roztoků hydrogenovaných námelových alkaloidů, popřípadě jejich syntetických derivátů.The invention relates to a process for the production of stable solutions of hydrogenated ergot alkaloids or their synthetic derivatives.
V DOS 2 555 481 se popisuje výroba stabilních roztoků námelových alkaloidů a jejich syntetických derivátů, jakož i jejich hydrogenovaných forem v rozpouštědle obsahujícím jednomocné a/nebo vícemocné alkoholy a nejvýše 40 hmotnostních % vody.DOS 2 555 481 describes the production of stable solutions of ergot alkaloids and their synthetic derivatives as well as their hydrogenated forms in a solvent containing monovalent and / or polyhydric alcohols and not more than 40% by weight of water.
Nyní bylo zjištěno, že stabilitu roztoků hydrogenovaných námelových alkaloidů dále uvedeného obecného vzorce I je možno odvodit z jejich dielektrické konstanty a tím je dána možnost s jistotou předpovědět žádaný stabilizační efekt rozpouštědla na shora uvedené účinné látky.It has now been found that the stability of the hydrogenated ergot alkaloid solutions of formula (I) below can be derived from their dielectric constant, thereby giving a certain prediction of the desired stabilizing effect of the solvent on the above active ingredients.
Je známo, že stálost roztoků hydrogenovaných námelových alkaloidů silně klesá, když se nádoba, která tyto roztoky obsahuje, otevře. S překvapením bylo nyní zjištěno, že roztoky hydrogenovaných námelových alkaloidů, které obsahují jako rozpouštědla farmakologicky nezávadné alkoholy, popřípadě jejich směsi s vodou, přičemž dielektrická konstanta rozpouštědla, popřípadě směsi rozpouštědel není větší než 50, prodlužují trvanlivost hydrogenovaných námelových alkaloidů v otevřenýchIt is known that the stability of hydrogenated ergot alkaloid solutions decreases strongly when the container containing these solutions is opened. Surprisingly, it has now been found that solutions of hydrogenated ergot alkaloids which contain pharmacologically acceptable alcohols or mixtures thereof with water as solvents, wherein the dielectric constant of the solvent or solvent mixture is not greater than 50, extend the shelf life of hydrogenated ergot alkaloids in open
nádobách z dosavadních 2 až 3 měsíců na 3 až 4 roky.containers from the previous 2 to 3 months to 3 to 4 years.
Vynález se týká způsobu výroby stabilních roztoků hydrogenovaných námelových alkaloidů, popřípadě jejich syntetických derivátů, které obsahují 0,01 až 1 hmotnostní proč, hydrogenovaných námelových alkaloidů, popřípadě jejích syntetických derivátů obecného vzorce I,The invention relates to a process for the preparation of stable solutions of hydrogenated ergot alkaloids or their synthetic derivatives containing from 0.01 to 1% by weight of why hydrogenated ergot alkaloids or their synthetic derivatives of the general formula I,
R vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, s výjimkou terc.butylové skupiny,R is hydrogen or (C1-C6) alkyl, with the exception of tert-butyl,
Ri methylovou, ethylovou nebo isopropylovou skupinu,R 1 is methyl, ethyl or isopropyl,
R2 isopropylovou, sek.butylovou, isobutylovou nebo benzylovou skupinu aR2 is an isopropyl, sec-butyl, isobutyl or benzyl group; and
X vodík nebo . . · methylovou skupinu, například dihydroergotaminu, dihydroergokryptinu, dihydroergokorninu a dihydroergokrif tinu, popřípadě jejich farmakologicky použitelných solí, například methansulfonátů, ve farmakologicky nezávadných jednomocných alkoholech nejvýše s 18 atomy uhlíku a/neM ve vícemocných alkoholech nejvýše s 6 atomy uhlíku, popřípadě v polyalkoholech s molekulární hmotností až do 20 000, například v ethanolu, propylenglykolu a/nebo glycerinu, popřípadě v jejich směsích s vodou.X is hydrogen or. . · A methyl group, for example dihydroergotamine, dihydroergocryptine, dihydroergocornine and dihydroergocrifin, or their pharmacologically acceptable salts, for example methanesulphonates, in pharmacologically acceptable monovalent alcohols of up to 18 carbon atoms and / or in polyhydric alcohols of up to 6 carbon atoms, optionally in polyols by weight up to 20,000, for example in ethanol, propylene glycol and / or glycerin, optionally in mixtures thereof with water.
Výhodnými sloučeninami vzorce I. jsou ty, v nichž znamená R methylovou skupinu, X vodík a Ri isopropylovou nebo methylovou skupinu, přičemž Ri znamená účeíně methylovou skupinu, jestliže Rž znamená benzylovou skupinu. Zejména výhodnými sloučeninami vzorce I, v němž znamená R methylovou skupinu a X vodík, jsou dihydro-a-ergokryptin (Rl = isopropyl, Rž = isobutyl), dihydro-3-ergokryptin · (Rl = = isopropyl, Rz = sek.butyl), . dihydroergokornin (Rl = Rž = isopropyl), dihydroergokristin (Ri = isopropyl, Rž = benzyl) a dihydroergotamin. (Ri = methyl, Rz = benzyl), jakož i jejich soli. Vhodnými solemi jsou soli s farmakologicky použitelnými 'kyselinami, například methansulfonáty, ma_ leáty . a tartráty.Preferred compounds of formula (I) are those in which R is methyl, X is hydrogen and R 1 is isopropyl or methyl, wherein R 1 is preferably methyl when R 2 is benzyl. Particularly preferred compounds of formula I in which R is methyl and X is hydrogen are dihydro-α-ergocryptine (R1 = isopropyl, R2 = isobutyl), dihydro-3-ergocryptine (R1 = isopropyl, R2 = sec-butyl) ,. dihydroergocornine (R1 = R2 = isopropyl), dihydroergocristine (R1 = isopropyl, R1 = benzyl) and dihydroergotamine. (R 1 = methyl, R 2 = benzyl), and salts thereof. Suitable salts are those with pharmacologically useful acids, for example methanesulfonates, maleates. and tartrates.
Zvláště výhodnými sloučeninami jsou dihydroergotamín. (DHE) . a 1 : 1 : 1 molární · směs dihydroérgokryptinu (α : β = 2 : 1), dihydroergokorninu a dihydroergokristinu (dihydroergo.toxin).Particularly preferred compounds are dihydroergotamine. (DHE). and a 1: 1: 1 molar mixture of dihydroergocryptine (α: β = 2: 1), dihydroergocornine and dihydroergocristine (dihydroergo-toxin).
Podle tohoto vynálezu se stabilní roztoky ···hydrogénovaných námelových alkaloidů, popřípadě jejich syntetických. derivátů vyrábějí .'tím, · že se použije rozpouštědla, . popřípadě . ' · směsi· ·· rozpouštědel s dLelektrickou konstantou ne · . větší . než · 50, například 30 .až · 46,. a účinné látky se v tomto rozpouštědle, .popřípadě ve směsi . rozpouštědel rozpustí . pří -.teplotách od- 15 . do 20 C.According to the present invention, stable solutions of hydrogenated ergot alkaloids, optionally synthetic, thereof. derivatives are produced by using solvents. optionally. Mixtures of solvents with a dielectric constant of. bigger. than · 50, such as 30 to 46. and the active compounds are added to the solvent, optionally in a mixture. solvents. at - temperatures from - 15. do 20 C.
Výhodně se používá rozpouštědla, popřípadě směsi .. rozpouštědel s dielektrickou konstantou 34 až 46.Preferably, a solvent or mixture of solvents having a dielectric constant of 34 to 46 is used.
Rιozpioгιttёcllo,. popřípadě směs rozpouštědel obsahují výhodně vodu v množství do1 40 hmotnostních %.Rιozp i oгιttёcllo ,. or solvent mixture preferably comprises water in an amount of 1 to 40 wt%.
Farmakologicky nezávadné alkoholy zahrnují . farmakologicky použitelné monofunkční . alkoholy nejvýše . s 18 atomy uhlíku, výhodně nejvýše s 10 atomy uhlíku, a zejména nejvýše s 3 atomy uhlíku. Z nich je výhodný zejména ethanol.Pharmacologically acceptable alcohols include. pharmacologically usable monofunctional. alcohols not more than. with 18 carbon atoms, preferably with at most 10 carbon atoms, and in particular with at most 3 carbon atoms. Of these, ethanol is particularly preferred.
Dále se mohou podle vynálezu . používat farmakologicky nezávadné . vícemocné alkoholy nejvýše s 6, zejména však s 2 nebo 3 hydroxylovými skupinami a nejvýše . s 6, zejména však s . . 2 nebo 3 atomy . uhlíku, zejména glycerin a . propylenglykol, avšak také . vícemocné alkoholy . ve formě farmakologicky nezávadných polyalkoholů, výhodně polyalkylenglykoly, zejména polyethylenglykol, nebo/a . polypropylenglykol, po případě jejich kopolymery s molekulovou hmotností od 200 do 20 000, zejména . od 200 do. 600. Z těchto alkoholů je zvláště výhodný polyethylenglykol s molekulovou hmotností 400.They can furthermore be used according to the invention. use pharmacologically sound. polyhydric alcohols of not more than 6 but in particular of 2 or 3 hydroxyl groups and not more than. s 6, but especially p. . 2 or 3 atoms. carbon, in particular glycerin and. propylene glycol, but also. polyhydric alcohols. in the form of pharmacologically acceptable polyalcohols, preferably polyalkylene glycols, in particular polyethylene glycol, and / or. polypropylene glycol, optionally their copolymers having a molecular weight of from 200 to 20,000, in particular. from 200 to. Of these alcohols, polyethylene glycol having a molecular weight of 400 is particularly preferred.
Shora . uvedené jednomocné a vícemocné alkoholy se mohou podle vynálezu používat buď samotné, nebo . výhodně ve formě svých . směsí. . . Jestliže je některý z těchto jednomocných nebo vícemocných . .alkoholů při používané teplotě pevný, používá se účelně . jako přídavného rozpouštědla alkoholu, který je při této teplotě kapalný.From above. said monovalent and polyhydric alcohols may be used according to the invention either alone or. preferably in the form of its. mixtures. . . If any of these is monovalent or polyvalent. alcohols solid at the temperature used, it is expediently used. as an additional alcohol solvent which is liquid at this temperature.
PoLiživá-li . se směsi, která se . skládá z jednoho jednomocného a jednoho vícemocného alkoholu, například směsi ethanolu a propylenglykolu, pak mají být jednomocné a vícemocné alkoholy přítomny v hmotnostním poměru od 1 : 0,1 do 1 : 100, výhodně 1 :. 1 do 1 : 10, zejména 1 . : 1 až 1 : 4. Zvláště výhodný . hmotnostní poměr činí 1:1 až 1 : 2, účelně 1:2.Poľivá if. with the mixture to be. It consists of one monovalent and one polyhydric alcohol, for example a mixture of ethanol and propylene glycol, then the monovalent and polyhydric alcohols are to be present in a weight ratio of 1: 0.1 to 1: 100, preferably 1: 1. 1 to 1: 10, in particular 1. : 1 to 1: 4. Particularly preferred. the weight ratio is 1: 1 to 1: 2, preferably 1: 2.
Zejména výhodné jsou směsi ehanolu a propylenglykolu . nebo ethanolu, propylenglykolu a glycerinu.Mixtures of ethanol and propylene glycol are particularly preferred. or ethanol, propylene glycol and glycerin.
Roztoky podle vynálezu mohou dále obsahovat ještě jako přísady farmakologicky nezávadné organické estery a ethery, zejména shora uvedených jednomocných a vícemocných alkoholů s mastnými kyselinami s 12 až 18 atomy uhlíku, .například s kyselinou . stearovou, palmitovou nebo* olejovou, popřípadě s mastnými alkoholy s 12 až 18 atomy uhlíku, například s laurylalkoholem, cetylalkohole-m a stearylalkoholem.The solutions according to the invention may furthermore contain, as additives, pharmacologically acceptable organic esters and ethers, in particular the abovementioned monovalent and polyhydric alcohols with C 12 -C 18 fatty acids, for example with an acid. stearic, palmitic or oleic, optionally with C 12 -C 18 fatty alcohols, for example, lauryl alcohol, cetyl alcohol and stearyl alcohol.
Dielektrickou konstantu . roztoku .lze zjistit pomocí o sobě . obvyklých měřicích metod. Uvést lze ponorný . kondenzátor [model DFI 4, modifikovaný podle normy ASTM D 1531—595. a nabízený firmou Wlsenscl^<^ft:lLch—Technische Werkstatte GmbH, Weilheim (NSR)].. Výhodná dielektrická konstanta .roztoku má - být menší než 50, zejména mezi 30 a 46, zcela zvláště mezi 34 a 46. ··<Dielectric constant. solution can be detected by itself. conventional measurement methods. You can mention immersion. capacitor [model DFI 4, modified according to ASTM D 1531-595. The preferred dielectric constant of the solution should be less than 50, in particular between 30 and 46, very particularly between 34 and 46.
Podíl vody je .určen opatřením, že dielektrická konstanta nemá být větší než 50.The proportion of water is determined by providing that the dielectric constant should not be greater than 50.
Dielektrická konstanta vody činí přibližně 80 a alkoholů obecně mezi 25 a 40. Bylo zjištěno, že roztoky, které obsahují směs vody. a. jednoho nebo několika alkoholů jako rozpouštědlo, nemají při dielektrLcké konstantě ne větší než 50 obsah vody větší než 40 hmotnostních . %. Shora uvedených výhodných hodnot dielektrické konstanty roztoků se dosáhne, jestliže obsah vody v roztocích činí 15 až 40 hmotnostních °/o, zejména 25 až 40 hmotnostních %, výhodně 30 až 40 hmotnostních %.The dielectric constant of water is about 80 and the alcohols generally are between 25 and 40. Solutions have been found to contain a mixture of water. and one or more alcohols as solvent, having a dielectric constant of not more than 50 a water content of not more than 40% by weight. %. The above-mentioned preferred values of the dielectric constant of the solutions are obtained when the water content of the solutions is 15 to 40% by weight, in particular 25 to 40% by weight, preferably 30 to 40% by weight.
I když koncentrace hydrogénovaných námelových alkaloidů, popřípadě jejich . derivátů a jejich solí v roztocích není kritickou podmínkou, doporučuje se používat roztoků s koncentrací účinné látky od 0,01 do 1 hmotnostního %, výhodně 0,1 . až 0,5 hmotnostního °/o. Je samozřejmé, že . použí203199 váná koncentrace závisí na příslušném· účelu použití.Although the concentration of hydrogenated ergot alkaloids, or their. derivatives and their salts in solutions is not a critical condition, it is recommended to use solutions with an active compound concentration of from 0.01 to 1% by weight, preferably 0.1. up to 0.5% by weight. It goes without saying that. The concentration used depends on the intended use.
Tyto roztoky mohou kromě toho obsahovat ještě přísady podporující rozpustnost, například kyseliny, zejména kyselinu ' methansulfonovou, maleinovou, vinnou atd. Je však samozřejmé, že takovéto· přísady disociovatelné na ionty nejsou zohledněny při měření dielektrické konstanty.These solutions may additionally contain solubility enhancers, for example acids, in particular methanesulfonic acid, maleic acid, tartaric acid, etc. However, it is understood that such ion dissociable additives are not taken into account when measuring the dielectric constant.
Ro-ztoky podle vynálezu se připravují účelně rozpuštěním, hydrogenovaných námelových alkaloidů, popřípadě jejich derivátů nebo solí ve směsi shora popsaných rozpouštědel a vody s dielektrickou konstantou ne větší než 50 účelně v inertní atmosféře, například v atmosféře dusíku, účelně za vyloučení denního· světla, obvykle při teplotě místnosti (15 až 25 °Cj za míchání. Použití inertní atmosféry, jakož i vyloučení denního světla jsou jen výhodná opatření, která nejsou s ohledem na vysokou stálost roztoku nutná. Potom se roztok za tlaku, výhodně — avšak nikoliv nutně — pod atmosférou inertního plynu, filtruje a roztok se · plní do vhodných nádob.The solutions according to the invention are conveniently prepared by dissolving hydrogenated ergot alkaloids or derivatives or salts thereof in a mixture of the above-described solvents and water with a dielectric constant of not more than 50 expediently in an inert atmosphere, for example nitrogen. Usually at room temperature (15-25 ° C with stirring. The use of an inert atmosphere as well as the elimination of daylight are only preferred measures which are not necessary due to the high stability of the solution. Then the solution is preferably under pressure, but not necessarily below. inert gas, filtered and the solution is filled into suitable containers.
Výroba směsí rozpouštědel se provádí o sobě známým způsobem, přičemž je účelné provádět výrobu při vyšších teplotách, tj. asi při 80 °C,. jestliže je jedna ze složek rozpouštědel při teplotě místnosti pevná. Poměry ve směsi nejsou kritické. Výhodně se jako složka směsi volí ethanol, přesto není bezpodmínečně nutný.The preparation of the solvent mixtures is carried out in a manner known per se, it being expedient to carry out the production at higher temperatures, i.e. at about 80 ° C. if one of the solvent components is solid at room temperature. The conditions in the mixture are not critical. Preferably, ethanol is selected as a component of the mixture, but is not absolutely necessary.
Směs rozpouštědel vhodná pro orální aplikaci se skládá z ethanolu a propylenglykolu nebo' ethanolu, pro-pylenglykolu a glycerinu a obsahuje vodu v množství až do 40 hmotnostních ·%, výhodně od 15 do· 40 hmotnostních %, zejména od 25 do · 40 hmotnostních %, a zcela zvláště od 30 do 40 hmotnostních %. Roztoky, které obsahují minimálně 15 hmotnostních % vody, mají pro orální aplikaci příznivou chuť.The solvent mixture suitable for oral administration consists of ethanol and propylene glycol or ethanol, propylene glycol and glycerin and contains water in an amount of up to 40% by weight, preferably from 15 to 40% by weight, in particular from 25 to 40% by weight %, and in particular from 30 to 40% by weight. Solutions containing at least 15% by weight of water have a favorable taste for oral administration.
Pro· parenterální aplikaci není účelné používat směsí rozpouštědel, které obsahují více než 5 hmotnostních % ethanolu. Výhodným rozpouštědlem je propylenglykol obsahující až do 40 · hmotnostních %, výhodně 15 až · 40 hmotnostních % vody. Přítomnost minimálně 15 hmotnostních % vody snižuje také viskozitu roztoku a dovoluje snazší a méně bolestivou injekční aplikaci roztoku.For parenteral administration, it is not advisable to use solvent mixtures containing more than 5% by weight of ethanol. A preferred solvent is propylene glycol containing up to 40% by weight, preferably 15 to 40% by weight of water. The presence of at least 15% by weight of water also reduces the viscosity of the solution and allows easier and less painful injection of the solution.
Sloučeniny vzorce I aplikované formou stabilního roztoku a jejich terapeutické účinky jsou známé.The compounds of formula I administered in the form of a stable solution and their therapeutic effects are known.
Vynález blíže objasňují, avšak nikterak neomezují následující příklady.The following examples illustrate the invention in more detail.
PÍHoll ,PÍHoll,
A) Výroba směsí rozpouštědelA) Manufacture of solvent mixtures
Směsi rozpouštědel č. 1 až 4 uvedené v následující tabulce se vyrobí tím, že se rozpouštědla popsaná v následující tabulce vzájemně smísí. V tabulce je udán obsah vody v hmotnostních % (přičemž je zohledněn 6% obsah vody v 94% · ethanolu), jakož i zjištěná díeléktrická konstanta. Ve všech čtyřech směsích jsou přítomny ethanol, glycerin a propylenglykol v hmotnostním- poměru 33 : 26 : 41.The solvent mixtures 1 to 4 listed in the following table are prepared by mixing the solvents described in the following table. The table shows the water content by weight (taking into account the 6% water content of 94% ethanol) as well as the determined dielectric constant. Ethanol, glycerin and propylene glycol are present in all four mixtures in a weight ratio of 33: 26: 41.
B) Příprava roztokůB) Preparation of solutions
V 1 litru směsi rozpouštědel č. 1 se rozpustí 1 g methansulfonátu dihydroergotoxinu za míchání při teplotě místnosti (25 stupňů Celsia) a v atmosféře dusíku. Potom se za tlaku (tlak dusíku) provede· filtrace a filtrát se používá k plnění do kapacích lahviček.Dissolve 1 g of dihydroergotoxin methanesulfonate in 1 liter of solvent mixture # 1 under stirring at room temperature (25 degrees Celsius) under a nitrogen atmosphere. Filtration is then carried out under pressure (nitrogen pressure) and the filtrate is used for filling into drip vials.
P říklad 2Example 2
Po filtraci pod tlakem dusíku se filtrát používá k plnění do kapacích lahviček.After filtration under nitrogen pressure, the filtrate is used for filling into drip vials.
Příkladě. 3 až 8Example. 3 to 8
Za použití postupů popsaných v příkladech 1 a 2 se za použití směsí rozpouštědel · č. 2 až 4 místo směsi rozpouštědel č. 1 připraví roztoky účinných látek popsaných v příkladech 1 a 2 a dále se zpracovávají popsaným způsobem.Using the procedures described in Examples 1 and 2, solutions of the active ingredients described in Examples 1 and 2 were prepared using solvent mixtures # 2 to 4 instead of solvent mixture # 1 and further processed as described.
V 1 litru směsi rozpouštědel č. 1, která byla připravena za sterilních podmínek, se za míchání a při teplotě místnosti rozpustí g methansulfonátu dihydroergotamínu.G of dihydroergotamine methanesulfonate is dissolved in 1 liter of solvent mixture # 1, which has been prepared under sterile conditions, with stirring and at room temperature.
P říklad 9Example 9
Ve 100 ml směsi 80 hmotnostních dílů sterilního propylenglykolu a 20 hmotnost203199 nich dílů vody (pro Injekce) se při teplotě místnosti za míchání rozpustí 0,1 g methansulfonátu dihydroergotaminu. Po filtraci pod tlakem dusíku se roztok plní do sterilních ampulí, které pak obsahují vždy 1 ml roztoku s dielektrickou konstantou 41. Ampule se potom uzavřou.0.1 g of dihydroergotamine methanesulfonate is dissolved in 100 ml of a mixture of 80 parts by weight of sterile propylene glycol and 20 parts by weight of water (for injection) at room temperature with stirring. After filtration under nitrogen pressure, the solution is filled into sterile ampoules which each contain 1 ml of a solution having a dielectric constant of 41. The ampoules are then sealed.
Příklad 10 g polyethylenglykolu s molekulovou hmotností 400 se rozpustí ve směsi 40,0 g 94% ethanolu a 23,0 g propylenglykolu. Potom se přidá 20,0 g vody, přičemž se získá 100 ml směsi rozpouštědel s dielektrickou konstantou 38. V této směsi se za míchání a při teplotě místnosti rozpustí 0,1 g methansulfonátu dihydroergotoxinu. Po filtraci pod tlakem dusíku se roztok plní do kapacích lahviček.Example 10 g of polyethylene glycol of molecular weight 400 are dissolved in a mixture of 40.0 g of 94% ethanol and 23.0 g of propylene glycol. 20.0 g of water are then added to give 100 ml of a solvent mixture having a dielectric constant 38. In this mixture, 0.1 g of dihydroergotoxin methanesulfonate is dissolved under stirring at room temperature. After filtration under nitrogen pressure, the solution is filled into dropping vials.
PřikladliThey did
6,0 g směsi cetyl- a stearylalkoholu se rozpustí v 68,6 g 94% ethanolu. К roztoku se přidá 8,5 g vody, přičemž se získá 100 ml směsi rozpouštědel s dielektrickou konstantou 30. V této směsi se za míchání a při teplotě místnosti rozpustí 0,1 g methansulfonátu dihydroergotoxinu. Po filtraci pod tlakem dusíku se roztok plní do kapacích lahviček.6.0 g of a mixture of cetyl and stearyl alcohol are dissolved in 68.6 g of 94% ethanol. 8.5 g of water are added to the solution to obtain 100 ml of a solvent mixture having a dielectric constant 30. 0.1 g of dihydroergotoxin methanesulfonate are dissolved in this mixture with stirring at room temperature. After filtration under nitrogen pressure, the solution is filled into dropping vials.
Příklad 12Example 12
Připraví se směs 330 g propylenglykolu, 280 g ethanolu (94% čistý), 206 g bezvodého glycerinu a 188 g vody (demineralizované) a v této směsi se za míchání a pod proudem dusíku rozpustí pří teplotě místnosti 1,0 g směsi methansulfonátů dihydroergokristinu, dihydroergokryptinu a dihydroergokorninu (1/1/1). Získaný roztok má dielektrickou konstantu 35,5. Po tlakové filtraci se provádí plnění do kapacích lahviček.A mixture of 330 g of propylene glycol, 280 g of ethanol (94% pure), 206 g of anhydrous glycerin and 188 g of water (demineralized) is prepared, and 1.0 g of a mixture of dihydroergocristine methanesulfonates is dissolved in this mixture under stirring and under a stream of nitrogen. dihydroergocryptine and dihydroergocornine (1/1/1). The solution obtained has a dielectric constant of 35.5. After pressure filtration, filling into dropper bottles is performed.
Claims (3)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772735587 DE2735587A1 (en) | 1977-08-06 | 1977-08-06 | STABLE SOLUTIONS AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS203199B2 true CS203199B2 (en) | 1981-02-27 |
Family
ID=6015843
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS785139A CS203199B2 (en) | 1977-08-06 | 1978-08-04 | Method of making stabil solutions of hydrogenous ergot alcaloids,event.synthetic derivatives thereof |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5428811A (en) |
| AT (1) | AT364463B (en) |
| AU (1) | AU525725B2 (en) |
| BE (1) | BE869560R (en) |
| CA (1) | CA1111348A (en) |
| CH (1) | CH635347A5 (en) |
| CS (1) | CS203199B2 (en) |
| DE (1) | DE2735587A1 (en) |
| DK (1) | DK337678A (en) |
| FI (1) | FI782341A7 (en) |
| FR (1) | FR2399248A2 (en) |
| GB (1) | GB1596948A (en) |
| GR (1) | GR72791B (en) |
| IE (1) | IE47791B1 (en) |
| IL (1) | IL55285A (en) |
| IT (1) | IT1202759B (en) |
| NL (1) | NL7808122A (en) |
| NO (1) | NO147901C (en) |
| NZ (1) | NZ188073A (en) |
| PT (1) | PT68386A (en) |
| SE (1) | SE444114B (en) |
| YU (1) | YU188378A (en) |
| ZA (1) | ZA784435B (en) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2930369A1 (en) * | 1979-07-26 | 1981-02-05 | Rentschler Arzneimittel | MEDICINE SOLUTIONS |
| DE2945636A1 (en) * | 1979-11-12 | 1981-05-21 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | STABLE SOLUTIONS OF HYDRATED ERGOTAL CALOIDS OR YOUR SALTS AND HEPARIN OR ITS SALTS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| DE3227122A1 (en) * | 1982-07-20 | 1984-01-26 | Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim | STABLE SOLUTIONS OF MOTHER CORNAL CALOIDS |
| IT1200609B (en) * | 1985-04-04 | 1989-01-27 | Poli Ind Chimica Spa | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF CEREBROVASCULAR TURBES AND THE ELDERLY BRAIN |
| AT381232B (en) * | 1985-05-13 | 1986-09-10 | Kwizda Fa F Johann | METHOD FOR PRODUCING STABLE LIQUID SOLUTIONS OF ERGOL DERIVATIVES |
| GB8629781D0 (en) * | 1986-12-12 | 1987-01-21 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| PT1165044E (en) | 1999-03-26 | 2004-10-29 | Pozen Inc | HIGH POWER DI-HYDRO-PYROTAMINE COMPOUNDS |
| DE102007014947B4 (en) | 2007-03-23 | 2010-05-27 | Axxonis Pharma Ag | Stabilized aqueous solutions of ergoline compounds |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3749779A (en) * | 1970-08-27 | 1973-07-31 | American Home Prod | Stable solutions of sodium diphenylhydantoin |
-
1977
- 1977-08-06 DE DE19772735587 patent/DE2735587A1/en not_active Withdrawn
-
1978
- 1978-05-30 GB GB23758/78A patent/GB1596948A/en not_active Expired
- 1978-07-24 CH CH796478A patent/CH635347A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-07-27 FI FI782341A patent/FI782341A7/en not_active Application Discontinuation
- 1978-07-28 DK DK337678A patent/DK337678A/en not_active Application Discontinuation
- 1978-07-28 NO NO782605A patent/NO147901C/en unknown
- 1978-07-28 SE SE7808210A patent/SE444114B/en unknown
- 1978-08-02 IT IT26407/78A patent/IT1202759B/en active
- 1978-08-02 NL NL787808122A patent/NL7808122A/en not_active Application Discontinuation
- 1978-08-03 YU YU01883/78A patent/YU188378A/en unknown
- 1978-08-04 PT PT68386A patent/PT68386A/en unknown
- 1978-08-04 CA CA308,775A patent/CA1111348A/en not_active Expired
- 1978-08-04 IL IL55285A patent/IL55285A/en unknown
- 1978-08-04 NZ NZ188073A patent/NZ188073A/en unknown
- 1978-08-04 IE IE1598/78A patent/IE47791B1/en unknown
- 1978-08-04 GR GR56936A patent/GR72791B/el unknown
- 1978-08-04 AT AT0567378A patent/AT364463B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-08-04 AU AU38676/78A patent/AU525725B2/en not_active Expired
- 1978-08-04 CS CS785139A patent/CS203199B2/en unknown
- 1978-08-04 BE BE78189738A patent/BE869560R/en not_active IP Right Cessation
- 1978-08-04 ZA ZA784435A patent/ZA784435B/en unknown
- 1978-08-04 FR FR7823160A patent/FR2399248A2/en active Granted
- 1978-08-05 JP JP9576378A patent/JPS5428811A/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE869560R (en) | 1979-02-05 |
| NL7808122A (en) | 1979-02-08 |
| AT364463B (en) | 1981-10-27 |
| NO147901B (en) | 1983-03-28 |
| IL55285A (en) | 1981-09-13 |
| GB1596948A (en) | 1981-09-03 |
| DK337678A (en) | 1979-02-07 |
| IE47791B1 (en) | 1984-06-27 |
| SE7808210L (en) | 1979-02-07 |
| ATA567378A (en) | 1981-03-15 |
| NO782605L (en) | 1979-02-07 |
| DE2735587A1 (en) | 1979-02-15 |
| GR72791B (en) | 1983-12-05 |
| AU525725B2 (en) | 1982-11-25 |
| FI782341A7 (en) | 1979-02-07 |
| IT1202759B (en) | 1989-02-09 |
| AU3867678A (en) | 1980-02-07 |
| FR2399248B2 (en) | 1980-07-18 |
| IE781598L (en) | 1979-02-06 |
| NZ188073A (en) | 1980-12-19 |
| YU188378A (en) | 1984-02-29 |
| NO147901C (en) | 1983-07-06 |
| PT68386A (en) | 1978-09-01 |
| CH635347A5 (en) | 1983-03-31 |
| IT7826407A0 (en) | 1978-08-02 |
| SE444114B (en) | 1986-03-24 |
| JPS5428811A (en) | 1979-03-03 |
| IL55285A0 (en) | 1978-10-31 |
| CA1111348A (en) | 1981-10-27 |
| ZA784435B (en) | 1980-03-26 |
| FR2399248A2 (en) | 1979-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4138565A (en) | Stable solutions and processes for their preparation | |
| JP3617055B2 (en) | Stable pharmaceutical composition containing 4,5-epoxymorphinan derivative | |
| CA1177399A (en) | Injectable composition of rapamycin | |
| EP0193287B1 (en) | Etoposide preparations | |
| JP4073503B2 (en) | Liquid formulation containing cyclosporine and method for its preparation | |
| EP0649659B1 (en) | Rapamycin formulation for IV injection | |
| KR100371062B1 (en) | Injectable taxi brush compositions with improved stability and methods of formulating them | |
| DE833611T1 (en) | COMPOSITION CONTAINING AN ACTIVE SUBSTANCE SOLVED IN A GLASS-MAKING CARRIER AND A METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF | |
| AU689488B2 (en) | Rapamycin formulation for IV injection | |
| KR950014108A (en) | Heterocyclic compound, its preparation method and use | |
| CS203199B2 (en) | Method of making stabil solutions of hydrogenous ergot alcaloids,event.synthetic derivatives thereof | |
| EP0189941B1 (en) | Antibiotic compositions | |
| DE202016008852U1 (en) | Ready-to-use Bortezomibester solution | |
| KR880012532A (en) | Novel bicyclic compounds, preparation methods thereof, and pharmaceutical compositions comprising the compounds | |
| CS205023B2 (en) | Process for preparing stable solutions of hydrogenated ergot alkaloids | |
| US4402949A (en) | Stable solutions of hydrogenated ergotalkaloids | |
| JPH0696533B2 (en) | Aqueous composition of quinolonecarboxylic acid | |
| US6306843B1 (en) | Method for producing stable acetylsalicylic acid solutions | |
| CA1251402A (en) | Parenteral formulation of dezocine | |
| CA1165692A (en) | Stable solutions of hydrogenated ergot alkaloids | |
| US20020099043A1 (en) | Freeze-dried product and method for preparing the same | |
| KR19990064341A (en) | Salts of N- (4-oxo-2- (1H-tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran-xyl-)-4- (4-phenylbutoxy) benzamide | |
| EP1013277A1 (en) | Freeze-dried preparations and process for producing the same | |
| US20070123554A1 (en) | Pyrazoloacrydone derivative-containing solution | |
| HU181759B (en) | Process for preparing stable aqueous alcoholic solutions of dihydro-ergotamine or dihydro-ergotoxine methananeor ethane-sulphonate |