CS203199B2 - Method of making stabil solutions of hydrogenous ergot alcaloids,event.synthetic derivatives thereof - Google Patents
Method of making stabil solutions of hydrogenous ergot alcaloids,event.synthetic derivatives thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CS203199B2 CS203199B2 CS785139A CS513978A CS203199B2 CS 203199 B2 CS203199 B2 CS 203199B2 CS 785139 A CS785139 A CS 785139A CS 513978 A CS513978 A CS 513978A CS 203199 B2 CS203199 B2 CS 203199B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- solvent
- mixture
- weight
- solutions
- dielectric constant
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- PBKVEOSEPXMKDN-LZHUFOCISA-N chembl2311030 Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)CC)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PBKVEOSEPXMKDN-LZHUFOCISA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 16
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N dihydro-alpha-ergocryptine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1 PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N 0.000 claims description 5
- SEALOBQTUQIVGU-QNIJNHAOSA-N dihydroergocornine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1 SEALOBQTUQIVGU-QNIJNHAOSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004290 dihydroergocornine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004318 dihydroergocristine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002032 dihydroergocryptine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 claims description 4
- LIMAOLZSWRJOMG-HJPBWRTMSA-N dihydroergocristine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LIMAOLZSWRJOMG-HJPBWRTMSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 abstract description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- QHZUABXEBRGBLP-LKWYKXIFSA-N (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,4R,9aS,9bR)-4-benzyl-9b-hydroxy-3,5-dioxo-2-propan-2-yl-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,4R,9aS,9bR)-9b-hydroxy-3,5-dioxo-2,4-di(propan-2-yl)-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide (6aR,10aR)-N-[(2S,4S,9bS)-9b-hydroxy-4-(2-methylpropyl)-3,5-dioxo-2-propan-2-yl-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)C4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2CC(CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@@]3(C(=O)C4[C@@H](C(N5CCCC5[C@@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(C21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 QHZUABXEBRGBLP-LKWYKXIFSA-N 0.000 description 4
- LUZRJRNZXALNLM-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 LUZRJRNZXALNLM-JGRZULCMSA-N 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N dihydroergotamine mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001817 alpha-ergocryptine Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940069062 dihydro-alpha-ergocryptine Drugs 0.000 description 1
- -1 dihydroergocristine methanesulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby stabilních roztoků hydrogenovaných námelových alkaloidů, popřípadě jejich syntetických derivátů.
V DOS 2 555 481 se popisuje výroba stabilních roztoků námelových alkaloidů a jejich syntetických derivátů, jakož i jejich hydrogenovaných forem v rozpouštědle obsahujícím jednomocné a/nebo vícemocné alkoholy a nejvýše 40 hmotnostních % vody.
Nyní bylo zjištěno, že stabilitu roztoků hydrogenovaných námelových alkaloidů dále uvedeného obecného vzorce I je možno odvodit z jejich dielektrické konstanty a tím je dána možnost s jistotou předpovědět žádaný stabilizační efekt rozpouštědla na shora uvedené účinné látky.
Je známo, že stálost roztoků hydrogenovaných námelových alkaloidů silně klesá, když se nádoba, která tyto roztoky obsahuje, otevře. S překvapením bylo nyní zjištěno, že roztoky hydrogenovaných námelových alkaloidů, které obsahují jako rozpouštědla farmakologicky nezávadné alkoholy, popřípadě jejich směsi s vodou, přičemž dielektrická konstanta rozpouštědla, popřípadě směsi rozpouštědel není větší než 50, prodlužují trvanlivost hydrogenovaných námelových alkaloidů v otevřených
nádobách z dosavadních 2 až 3 měsíců na 3 až 4 roky.
Vynález se týká způsobu výroby stabilních roztoků hydrogenovaných námelových alkaloidů, popřípadě jejich syntetických derivátů, které obsahují 0,01 až 1 hmotnostní proč, hydrogenovaných námelových alkaloidů, popřípadě jejích syntetických derivátů obecného vzorce I,
R vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, s výjimkou terc.butylové skupiny,
Ri methylovou, ethylovou nebo isopropylovou skupinu,
R2 isopropylovou, sek.butylovou, isobutylovou nebo benzylovou skupinu a
X vodík nebo . . · methylovou skupinu, například dihydroergotaminu, dihydroergokryptinu, dihydroergokorninu a dihydroergokrif tinu, popřípadě jejich farmakologicky použitelných solí, například methansulfonátů, ve farmakologicky nezávadných jednomocných alkoholech nejvýše s 18 atomy uhlíku a/neM ve vícemocných alkoholech nejvýše s 6 atomy uhlíku, popřípadě v polyalkoholech s molekulární hmotností až do 20 000, například v ethanolu, propylenglykolu a/nebo glycerinu, popřípadě v jejich směsích s vodou.
Výhodnými sloučeninami vzorce I. jsou ty, v nichž znamená R methylovou skupinu, X vodík a Ri isopropylovou nebo methylovou skupinu, přičemž Ri znamená účeíně methylovou skupinu, jestliže Rž znamená benzylovou skupinu. Zejména výhodnými sloučeninami vzorce I, v němž znamená R methylovou skupinu a X vodík, jsou dihydro-a-ergokryptin (Rl = isopropyl, Rž = isobutyl), dihydro-3-ergokryptin · (Rl = = isopropyl, Rz = sek.butyl), . dihydroergokornin (Rl = Rž = isopropyl), dihydroergokristin (Ri = isopropyl, Rž = benzyl) a dihydroergotamin. (Ri = methyl, Rz = benzyl), jakož i jejich soli. Vhodnými solemi jsou soli s farmakologicky použitelnými 'kyselinami, například methansulfonáty, ma_ leáty . a tartráty.
Zvláště výhodnými sloučeninami jsou dihydroergotamín. (DHE) . a 1 : 1 : 1 molární · směs dihydroérgokryptinu (α : β = 2 : 1), dihydroergokorninu a dihydroergokristinu (dihydroergo.toxin).
Podle tohoto vynálezu se stabilní roztoky ···hydrogénovaných námelových alkaloidů, popřípadě jejich syntetických. derivátů vyrábějí .'tím, · že se použije rozpouštědla, . popřípadě . ' · směsi· ·· rozpouštědel s dLelektrickou konstantou ne · . větší . než · 50, například 30 .až · 46,. a účinné látky se v tomto rozpouštědle, .popřípadě ve směsi . rozpouštědel rozpustí . pří -.teplotách od- 15 . do 20 C.
Výhodně se používá rozpouštědla, popřípadě směsi .. rozpouštědel s dielektrickou konstantou 34 až 46.
Rιozpioгιttёcllo,. popřípadě směs rozpouštědel obsahují výhodně vodu v množství do1 40 hmotnostních %.
Farmakologicky nezávadné alkoholy zahrnují . farmakologicky použitelné monofunkční . alkoholy nejvýše . s 18 atomy uhlíku, výhodně nejvýše s 10 atomy uhlíku, a zejména nejvýše s 3 atomy uhlíku. Z nich je výhodný zejména ethanol.
Dále se mohou podle vynálezu . používat farmakologicky nezávadné . vícemocné alkoholy nejvýše s 6, zejména však s 2 nebo 3 hydroxylovými skupinami a nejvýše . s 6, zejména však s . . 2 nebo 3 atomy . uhlíku, zejména glycerin a . propylenglykol, avšak také . vícemocné alkoholy . ve formě farmakologicky nezávadných polyalkoholů, výhodně polyalkylenglykoly, zejména polyethylenglykol, nebo/a . polypropylenglykol, po případě jejich kopolymery s molekulovou hmotností od 200 do 20 000, zejména . od 200 do. 600. Z těchto alkoholů je zvláště výhodný polyethylenglykol s molekulovou hmotností 400.
Shora . uvedené jednomocné a vícemocné alkoholy se mohou podle vynálezu používat buď samotné, nebo . výhodně ve formě svých . směsí. . . Jestliže je některý z těchto jednomocných nebo vícemocných . .alkoholů při používané teplotě pevný, používá se účelně . jako přídavného rozpouštědla alkoholu, který je při této teplotě kapalný.
PoLiživá-li . se směsi, která se . skládá z jednoho jednomocného a jednoho vícemocného alkoholu, například směsi ethanolu a propylenglykolu, pak mají být jednomocné a vícemocné alkoholy přítomny v hmotnostním poměru od 1 : 0,1 do 1 : 100, výhodně 1 :. 1 do 1 : 10, zejména 1 . : 1 až 1 : 4. Zvláště výhodný . hmotnostní poměr činí 1:1 až 1 : 2, účelně 1:2.
Zejména výhodné jsou směsi ehanolu a propylenglykolu . nebo ethanolu, propylenglykolu a glycerinu.
Roztoky podle vynálezu mohou dále obsahovat ještě jako přísady farmakologicky nezávadné organické estery a ethery, zejména shora uvedených jednomocných a vícemocných alkoholů s mastnými kyselinami s 12 až 18 atomy uhlíku, .například s kyselinou . stearovou, palmitovou nebo* olejovou, popřípadě s mastnými alkoholy s 12 až 18 atomy uhlíku, například s laurylalkoholem, cetylalkohole-m a stearylalkoholem.
Dielektrickou konstantu . roztoku .lze zjistit pomocí o sobě . obvyklých měřicích metod. Uvést lze ponorný . kondenzátor [model DFI 4, modifikovaný podle normy ASTM D 1531—595. a nabízený firmou Wlsenscl^<^ft:lLch—Technische Werkstatte GmbH, Weilheim (NSR)].. Výhodná dielektrická konstanta .roztoku má - být menší než 50, zejména mezi 30 a 46, zcela zvláště mezi 34 a 46. ··<
Podíl vody je .určen opatřením, že dielektrická konstanta nemá být větší než 50.
Dielektrická konstanta vody činí přibližně 80 a alkoholů obecně mezi 25 a 40. Bylo zjištěno, že roztoky, které obsahují směs vody. a. jednoho nebo několika alkoholů jako rozpouštědlo, nemají při dielektrLcké konstantě ne větší než 50 obsah vody větší než 40 hmotnostních . %. Shora uvedených výhodných hodnot dielektrické konstanty roztoků se dosáhne, jestliže obsah vody v roztocích činí 15 až 40 hmotnostních °/o, zejména 25 až 40 hmotnostních %, výhodně 30 až 40 hmotnostních %.
I když koncentrace hydrogénovaných námelových alkaloidů, popřípadě jejich . derivátů a jejich solí v roztocích není kritickou podmínkou, doporučuje se používat roztoků s koncentrací účinné látky od 0,01 do 1 hmotnostního %, výhodně 0,1 . až 0,5 hmotnostního °/o. Je samozřejmé, že . použí203199 váná koncentrace závisí na příslušném· účelu použití.
Tyto roztoky mohou kromě toho obsahovat ještě přísady podporující rozpustnost, například kyseliny, zejména kyselinu ' methansulfonovou, maleinovou, vinnou atd. Je však samozřejmé, že takovéto· přísady disociovatelné na ionty nejsou zohledněny při měření dielektrické konstanty.
Ro-ztoky podle vynálezu se připravují účelně rozpuštěním, hydrogenovaných námelových alkaloidů, popřípadě jejich derivátů nebo solí ve směsi shora popsaných rozpouštědel a vody s dielektrickou konstantou ne větší než 50 účelně v inertní atmosféře, například v atmosféře dusíku, účelně za vyloučení denního· světla, obvykle při teplotě místnosti (15 až 25 °Cj za míchání. Použití inertní atmosféry, jakož i vyloučení denního světla jsou jen výhodná opatření, která nejsou s ohledem na vysokou stálost roztoku nutná. Potom se roztok za tlaku, výhodně — avšak nikoliv nutně — pod atmosférou inertního plynu, filtruje a roztok se · plní do vhodných nádob.
Výroba směsí rozpouštědel se provádí o sobě známým způsobem, přičemž je účelné provádět výrobu při vyšších teplotách, tj. asi při 80 °C,. jestliže je jedna ze složek rozpouštědel při teplotě místnosti pevná. Poměry ve směsi nejsou kritické. Výhodně se jako složka směsi volí ethanol, přesto není bezpodmínečně nutný.
Směs rozpouštědel vhodná pro orální aplikaci se skládá z ethanolu a propylenglykolu nebo' ethanolu, pro-pylenglykolu a glycerinu a obsahuje vodu v množství až do 40 hmotnostních ·%, výhodně od 15 do· 40 hmotnostních %, zejména od 25 do · 40 hmotnostních %, a zcela zvláště od 30 do 40 hmotnostních %. Roztoky, které obsahují minimálně 15 hmotnostních % vody, mají pro orální aplikaci příznivou chuť.
Pro· parenterální aplikaci není účelné používat směsí rozpouštědel, které obsahují více než 5 hmotnostních % ethanolu. Výhodným rozpouštědlem je propylenglykol obsahující až do 40 · hmotnostních %, výhodně 15 až · 40 hmotnostních % vody. Přítomnost minimálně 15 hmotnostních % vody snižuje také viskozitu roztoku a dovoluje snazší a méně bolestivou injekční aplikaci roztoku.
Sloučeniny vzorce I aplikované formou stabilního roztoku a jejich terapeutické účinky jsou známé.
Vynález blíže objasňují, avšak nikterak neomezují následující příklady.
PÍHoll ,
A) Výroba směsí rozpouštědel
Směsi rozpouštědel č. 1 až 4 uvedené v následující tabulce se vyrobí tím, že se rozpouštědla popsaná v následující tabulce vzájemně smísí. V tabulce je udán obsah vody v hmotnostních % (přičemž je zohledněn 6% obsah vody v 94% · ethanolu), jakož i zjištěná díeléktrická konstanta. Ve všech čtyřech směsích jsou přítomny ethanol, glycerin a propylenglykol v hmotnostním- poměru 33 : 26 : 41.
| ethanol (94%) | 1183 |
| glycerin | 869 |
| propylenglykol | 1391 Q |
| destilovaná voda | O 30 |
| podíl vody (hmotnostní %) | 10,0 |
| dielektrická konstanta | 32,2 |
| směs č. | 4 | |
| 2 (množství v | 3 g) | |
| 1051 | 1992 | 1728 |
| 773 | 1464 | 1272 |
| 1236 | 2344 | 2040 |
| 686 | 2256 | 3056 |
| 20,0 | 29,5 | 39,0 |
| 37,7 | 41,6 | 45,8 |
B) Příprava roztoků
V 1 litru směsi rozpouštědel č. 1 se rozpustí 1 g methansulfonátu dihydroergotoxinu za míchání při teplotě místnosti (25 stupňů Celsia) a v atmosféře dusíku. Potom se za tlaku (tlak dusíku) provede· filtrace a filtrát se používá k plnění do kapacích lahviček.
P říklad 2
Po filtraci pod tlakem dusíku se filtrát používá k plnění do kapacích lahviček.
Příkladě. 3 až 8
Za použití postupů popsaných v příkladech 1 a 2 se za použití směsí rozpouštědel · č. 2 až 4 místo směsi rozpouštědel č. 1 připraví roztoky účinných látek popsaných v příkladech 1 a 2 a dále se zpracovávají popsaným způsobem.
V 1 litru směsi rozpouštědel č. 1, která byla připravena za sterilních podmínek, se za míchání a při teplotě místnosti rozpustí g methansulfonátu dihydroergotamínu.
P říklad 9
Ve 100 ml směsi 80 hmotnostních dílů sterilního propylenglykolu a 20 hmotnost203199 nich dílů vody (pro Injekce) se při teplotě místnosti za míchání rozpustí 0,1 g methansulfonátu dihydroergotaminu. Po filtraci pod tlakem dusíku se roztok plní do sterilních ampulí, které pak obsahují vždy 1 ml roztoku s dielektrickou konstantou 41. Ampule se potom uzavřou.
Příklad 10 g polyethylenglykolu s molekulovou hmotností 400 se rozpustí ve směsi 40,0 g 94% ethanolu a 23,0 g propylenglykolu. Potom se přidá 20,0 g vody, přičemž se získá 100 ml směsi rozpouštědel s dielektrickou konstantou 38. V této směsi se za míchání a při teplotě místnosti rozpustí 0,1 g methansulfonátu dihydroergotoxinu. Po filtraci pod tlakem dusíku se roztok plní do kapacích lahviček.
Přikladli
6,0 g směsi cetyl- a stearylalkoholu se rozpustí v 68,6 g 94% ethanolu. К roztoku se přidá 8,5 g vody, přičemž se získá 100 ml směsi rozpouštědel s dielektrickou konstantou 30. V této směsi se za míchání a při teplotě místnosti rozpustí 0,1 g methansulfonátu dihydroergotoxinu. Po filtraci pod tlakem dusíku se roztok plní do kapacích lahviček.
Příklad 12
Připraví se směs 330 g propylenglykolu, 280 g ethanolu (94% čistý), 206 g bezvodého glycerinu a 188 g vody (demineralizované) a v této směsi se za míchání a pod proudem dusíku rozpustí pří teplotě místnosti 1,0 g směsi methansulfonátů dihydroergokristinu, dihydroergokryptinu a dihydroergokorninu (1/1/1). Získaný roztok má dielektrickou konstantu 35,5. Po tlakové filtraci se provádí plnění do kapacích lahviček.
Claims (3)
1. Způsob výroby stabilních roztoků hydrogenovaných námelových alkaloidů, popřípadě jejich syntetických derivátů, které obsahují 0,01 až 1 hmotnostní % hydrogenovaných námelových alkaloidů, popřípadě jejich syntetických derivátů obecného vzorce I, v němž znamená
R vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výjimkou terc.butylové skupiny,
Ri methylovou, ethylovou nebo isopropylovou skupinu,
Rž isopropylovou, sek.butylovou, isobutylovou nebo benzylovou skupinu a
X vodík nebo methylovou skupinu, například dihydroergotaminu, dihydroergokryptinu, dihydroergokorninu a dihydroergokristinu, popřípadě jejich faririakologicky použitelných solí, například methansulfonátů, ve farmakologicky nezávadných jednomocných alkoholech nejvýše s 18 atomy uhlíku nebo/a ve vícemocných alkoholech nejvýše s 6 atomy uhlíku, popřípadě v polyalkoholech s molekulární hmotností až do 20 000, například v ethanolu, propylenglykolu nebo/a glycerinu, popřípadě v jejich směsích s vodou, vyznačující se tím, že se používá rozpouštědla, popřípadě směsi rozpouštědel s dielektrickou konstantou ne větší než 50, například 30 až 46, a účinné látky se v tomto rozpouštědle, popřípadě ve směsi rozpouštědel rozpustí při teplotách od 15 do 20 °C.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se používá rozpouštědla, popřípadě směsi rozpouštědel s dielektrickou konstantou 34 až 46.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlo, popřípadě směs rozpouštědel obsahuje vodu v množství do 40 hmotnostních %.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772735587 DE2735587A1 (de) | 1977-08-06 | 1977-08-06 | Stabile loesungen und verfahren zu deren herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS203199B2 true CS203199B2 (en) | 1981-02-27 |
Family
ID=6015843
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS785139A CS203199B2 (en) | 1977-08-06 | 1978-08-04 | Method of making stabil solutions of hydrogenous ergot alcaloids,event.synthetic derivatives thereof |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5428811A (cs) |
| AT (1) | AT364463B (cs) |
| AU (1) | AU525725B2 (cs) |
| BE (1) | BE869560R (cs) |
| CA (1) | CA1111348A (cs) |
| CH (1) | CH635347A5 (cs) |
| CS (1) | CS203199B2 (cs) |
| DE (1) | DE2735587A1 (cs) |
| DK (1) | DK337678A (cs) |
| FI (1) | FI782341A7 (cs) |
| FR (1) | FR2399248A2 (cs) |
| GB (1) | GB1596948A (cs) |
| GR (1) | GR72791B (cs) |
| IE (1) | IE47791B1 (cs) |
| IL (1) | IL55285A (cs) |
| IT (1) | IT1202759B (cs) |
| NL (1) | NL7808122A (cs) |
| NO (1) | NO147901C (cs) |
| NZ (1) | NZ188073A (cs) |
| PT (1) | PT68386A (cs) |
| SE (1) | SE444114B (cs) |
| YU (1) | YU188378A (cs) |
| ZA (1) | ZA784435B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2930369A1 (de) * | 1979-07-26 | 1981-02-05 | Rentschler Arzneimittel | Arzneimittelloesungen |
| DE2945636A1 (de) * | 1979-11-12 | 1981-05-21 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Stabile loesungen von hydrierten ergotalkaloiden bzw. ihren salzen und heparin bzw. seinen salzen sowie verfahren zu deren herstellung |
| DE3227122A1 (de) * | 1982-07-20 | 1984-01-26 | Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim | Stabile loesungen von mutterkornalkaloiden |
| IT1200609B (it) * | 1985-04-04 | 1989-01-27 | Poli Ind Chimica Spa | Composizione farmaceutice per il trattamento delle turbe cerebrovascolari e del cervello anziano |
| AT381232B (de) * | 1985-05-13 | 1986-09-10 | Kwizda Fa F Johann | Verfahren zur herstellung stabiler fluessiger loesungen von ergolinderivaten |
| GB8629781D0 (en) * | 1986-12-12 | 1987-01-21 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US6495535B1 (en) * | 1999-03-26 | 2002-12-17 | Pozen Inc. | High potency dihydroergotamine compositions |
| DE102007014947B4 (de) | 2007-03-23 | 2010-05-27 | Axxonis Pharma Ag | Stabilisierte wässrige Lösungen von Ergolinverbindungen |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3749779A (en) * | 1970-08-27 | 1973-07-31 | American Home Prod | Stable solutions of sodium diphenylhydantoin |
-
1977
- 1977-08-06 DE DE19772735587 patent/DE2735587A1/de not_active Withdrawn
-
1978
- 1978-05-30 GB GB23758/78A patent/GB1596948A/en not_active Expired
- 1978-07-24 CH CH796478A patent/CH635347A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-27 FI FI782341A patent/FI782341A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-07-28 DK DK337678A patent/DK337678A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-07-28 SE SE7808210A patent/SE444114B/sv unknown
- 1978-07-28 NO NO782605A patent/NO147901C/no unknown
- 1978-08-02 NL NL787808122A patent/NL7808122A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-08-02 IT IT26407/78A patent/IT1202759B/it active
- 1978-08-03 YU YU01883/78A patent/YU188378A/xx unknown
- 1978-08-04 FR FR7823160A patent/FR2399248A2/fr active Granted
- 1978-08-04 PT PT68386A patent/PT68386A/pt unknown
- 1978-08-04 NZ NZ188073A patent/NZ188073A/xx unknown
- 1978-08-04 CA CA308,775A patent/CA1111348A/en not_active Expired
- 1978-08-04 IE IE1598/78A patent/IE47791B1/en unknown
- 1978-08-04 ZA ZA784435A patent/ZA784435B/xx unknown
- 1978-08-04 AT AT0567378A patent/AT364463B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-04 BE BE78189738A patent/BE869560R/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-08-04 GR GR56936A patent/GR72791B/el unknown
- 1978-08-04 AU AU38676/78A patent/AU525725B2/en not_active Expired
- 1978-08-04 IL IL55285A patent/IL55285A/xx unknown
- 1978-08-04 CS CS785139A patent/CS203199B2/cs unknown
- 1978-08-05 JP JP9576378A patent/JPS5428811A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL55285A (en) | 1981-09-13 |
| SE444114B (sv) | 1986-03-24 |
| IE47791B1 (en) | 1984-06-27 |
| FR2399248B2 (cs) | 1980-07-18 |
| IE781598L (en) | 1979-02-06 |
| GR72791B (cs) | 1983-12-05 |
| FI782341A7 (fi) | 1979-02-07 |
| SE7808210L (sv) | 1979-02-07 |
| NO147901B (no) | 1983-03-28 |
| ATA567378A (de) | 1981-03-15 |
| NL7808122A (nl) | 1979-02-08 |
| NO147901C (no) | 1983-07-06 |
| BE869560R (fr) | 1979-02-05 |
| CH635347A5 (en) | 1983-03-31 |
| PT68386A (en) | 1978-09-01 |
| JPS5428811A (en) | 1979-03-03 |
| IL55285A0 (en) | 1978-10-31 |
| GB1596948A (en) | 1981-09-03 |
| YU188378A (en) | 1984-02-29 |
| NO782605L (no) | 1979-02-07 |
| AU525725B2 (en) | 1982-11-25 |
| CA1111348A (en) | 1981-10-27 |
| NZ188073A (en) | 1980-12-19 |
| FR2399248A2 (fr) | 1979-03-02 |
| AT364463B (de) | 1981-10-27 |
| IT1202759B (it) | 1989-02-09 |
| AU3867678A (en) | 1980-02-07 |
| DK337678A (da) | 1979-02-07 |
| DE2735587A1 (de) | 1979-02-15 |
| IT7826407A0 (it) | 1978-08-02 |
| ZA784435B (en) | 1980-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4138565A (en) | Stable solutions and processes for their preparation | |
| JP3617055B2 (ja) | ４，５―エポキシモルヒナン誘導体を含有する安定な医薬品組成物 | |
| CA1177399A (en) | Injectable composition of rapamycin | |
| EP0193287B1 (en) | Etoposide preparations | |
| JP4073503B2 (ja) | サイクロスポリンを含有する液体製剤とその調製方法 | |
| EP0649659B1 (en) | Rapamycin formulation for IV injection | |
| DE833611T1 (de) | Zusammensetzung, die ein in einem glasbildenden träger gelösten wirkstoff enthalt und ein verfahren zu deren herstellung | |
| AU689488B2 (en) | Rapamycin formulation for IV injection | |
| KR950014108A (ko) | 복소환 화합물, 그의 제조방법 및 용도 | |
| CS203199B2 (en) | Method of making stabil solutions of hydrogenous ergot alcaloids,event.synthetic derivatives thereof | |
| EP0189941B1 (en) | Antibiotic compositions | |
| DE202016008852U1 (de) | Gebrauchsfertige Bortezomibester-Lösung | |
| KR880012532A (ko) | 신규 비시클릭화합물, 그의 제조방법 및 이 화합물로 되는 제약조성물 | |
| CS205023B2 (en) | Process for preparing stable solutions of hydrogenated ergot alkaloids | |
| US4402949A (en) | Stable solutions of hydrogenated ergotalkaloids | |
| JPH0696533B2 (ja) | キノロンカルボン酸の水性組成物 | |
| US6306843B1 (en) | Method for producing stable acetylsalicylic acid solutions | |
| CA1251402A (en) | Parenteral formulation of dezocine | |
| CA1165692A (en) | Stable solutions of hydrogenated ergot alkaloids | |
| HU181940B (en) | Process for producing solutions of vincane derivatives for parentheral application | |
| US20020099043A1 (en) | Freeze-dried product and method for preparing the same | |
| KR19990064341A (ko) | N-(４-옥소-２-(１h-테트라졸-５-일)-４h-１-벤조피란-８-일)-４-(４-페닐부톡시)벤즈아미드의 염 | |
| EP1013277A1 (en) | Freeze-dried preparations and process for producing the same | |
| US20070123554A1 (en) | Pyrazoloacrydone derivative-containing solution | |
| HU181759B (hu) | Eljárás dihidroergotamin- vagy dihidroergotoxin-metán- vagy -etánszulfonát stabil vizes-alkoholos oldatainak az előállítására |