CS205023B2 - Process for preparing stable solutions of hydrogenated ergot alkaloids - Google Patents
Process for preparing stable solutions of hydrogenated ergot alkaloids Download PDFInfo
- Publication number
- CS205023B2 CS205023B2 CS763620A CS362076A CS205023B2 CS 205023 B2 CS205023 B2 CS 205023B2 CS 763620 A CS763620 A CS 763620A CS 362076 A CS362076 A CS 362076A CS 205023 B2 CS205023 B2 CS 205023B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- mixture
- ethanol
- propylene glycol
- ergot alkaloids
- stable solutions
- Prior art date
Links
- PBKVEOSEPXMKDN-LZHUFOCISA-N chembl2311030 Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)CC)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PBKVEOSEPXMKDN-LZHUFOCISA-N 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 12
- PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N dihydro-alpha-ergocryptine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1 PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N 0.000 claims description 11
- 229960002032 dihydroergocryptine Drugs 0.000 claims description 11
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960004290 dihydroergocornine Drugs 0.000 claims description 9
- SEALOBQTUQIVGU-QNIJNHAOSA-N dihydroergocornine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1 SEALOBQTUQIVGU-QNIJNHAOSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 229960004318 dihydroergocristine Drugs 0.000 claims description 6
- LIMAOLZSWRJOMG-HJPBWRTMSA-N dihydroergocristine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LIMAOLZSWRJOMG-HJPBWRTMSA-N 0.000 claims description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 abstract description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 abstract 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 abstract 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- -1 dihydroorgocristine Chemical compound 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N dihydroergotamine mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- DEQITUUQPICUMR-HJPBWRTMSA-N dihydroergocristine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DEQITUUQPICUMR-HJPBWRTMSA-N 0.000 description 1
- SPXACGZWWVIDGR-SPZWACKZSA-N dihydroergocristine mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 SPXACGZWWVIDGR-SPZWACKZSA-N 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Description
Vynález se týká způsobu výroby stabilních roztoků hydrogenovaných námelových alkaloidů a jejich syntetických derivátů, jakož i jejich solí, přičemž se jako stabilizátoru používá farmakologicky nezávadných organických rozpouštědel nebo jejich směsí.The present invention relates to a process for the preparation of stable solutions of hydrogenated ergot alkaloids and their synthetic derivatives, as well as their salts, wherein pharmacologically acceptable organic solvents or mixtures thereof are used as stabilizers.
Předmětem vynalezu, je způsob výroby stabilních roztoků hydrogenovaných námelových alkaloidů popřípadě jejich syntetických derivátů, například dihydroergotaminu, dlhydroergokryptinu, -dihydroergokorninu a dihydroergokristinu, popřípadě jejich solí, například - methansulfonátů, rozpouštěním ve farmakologicky nezávadných organických rozpouštědlech, který spočívá v tom, že se jako· farmakologicky nezávadných organických rozpouštědel používá farmakologicky nezávadných jedno- a/nebo vícemocných alkoholů, například ethanolu, propylenglykolu a/nebo- glycerinu a popřípadě až do 40 hmotnostních procent vody.The object of the invention is a process for preparing stable solutions of hydrogenated ergot alkaloids or synthetic derivatives thereof, e.g. The pharmacologically acceptable organic solvents use pharmacologically acceptable mono- and / or polyhydric alcohols, for example ethanol, propylene glycol and / or glycerin, and optionally up to 40% by weight of water.
Jako farmakologicky nezávadná organická rozpouštědla, která současně plní funkci stabilizátoru, se mohou - podle vynálezu používat farmakologicky nezávadné jednomocné ·-alkoholy například s nejvýše 18 atomy uhlíku, výhodně nejvýše s 10 atpmy uhlíku, . zejména nejvýše -se 3 atomy uhlíku. Z těchto alkoholů je výhodný zejména ethanol. Dá le se mohou podle vynálezu použít farmako logicky nezávadné vícemocné alkoholy s nejvýše 6, zejména však se 2 nebo 3 hydroxylovými skupinami a nejvýše se 6, zejména však se 2 nebo 3 atomy uhlíku, zejména glycerin a propýlenglykol, . avšak také vícemocné alkoholy ve formě farmakologicky nezávadných polyalkoholů, výhodně polyalkylenglykolů, zejména polyethylenglykol a/ /nebo polypropylenglykol, popřípadě jejich směsné polymery s molekulovou hmotností od 200 do 20 000, zejména od 200 do 600. -Z těchto --alkoholů je -výhodný zejména polyethylenglykol s molekulovou hmotností 400.According to the invention, pharmacologically acceptable monovalent alcohols having, for example, at most 18 carbon atoms, preferably at most 10 atm, can be used as pharmacologically harmless organic solvents which simultaneously serve as stabilizers. in particular not more than 3 carbon atoms. Of these alcohols, ethanol is particularly preferred. Furthermore, pharmacologically acceptable polyhydric alcohols having a maximum of 6, in particular 2 or 3 hydroxyl groups and a maximum of 6, in particular 2 or 3 carbon atoms, in particular glycerin and propylene glycol, can also be used according to the invention. but also polyhydric alcohols in the form of pharmacologically harmless polyalcohols, preferably polyalkylene glycols, in particular polyethylene glycol and / or polypropylene glycol, or mixed polymers thereof having a molecular weight of from 200 to 20,000, in particular from 200 to 600. polyethylene glycol having a molecular weight of 400.
Shora zmíněné jednomocné a vícemocné alkoholy se - mohou podle vynálezu používat buď samotné nebo výhodně ve formě -svých směsí. Pokud je některý z těchto jednomocných nebo vícemocných alkoholů při používané. - teplotě - - pevnou látkou, používá se účelně jako přídavné rozpouštědlo některý - alkohol, který je při této teplotě kapalný.The abovementioned monovalent and polyhydric alcohols may be used according to the invention either alone or preferably in the form of mixtures thereof. If any of these monovalent or polyhydric alcohols is used. - a temperature - a solid, an alcohol which is liquid at this temperature is expediently used as an additional solvent.
Pokud se používá -směsi sestávající z jednomocného a vícemocného alkoholu, například směsi -ethanolu -a propylenglykolu, mají být jednomocné a vícemocné alkoholy přítomny v hmotnostním poměru -od 1: 0,1 až 100, zejména od 1 : 2.When using a mixture consisting of a monovalent and polyhydric alcohol, for example a mixture of -ethanol and propylene glycol, the monovalent and polyhydric alcohols should be present in a weight ratio of from 1: 0.1 to 100, in particular from 1: 2.
Roztoky mohou samozřejmě obsahovat několik jednomoených a/nebo vícemocných alkoholů.The solutions may, of course, contain several monovalent and / or polyhydric alcohols.
Stabilizované roztoky, vyráběné ·, podle , vynálezu, mohou · obsahovat ' dále ještě.: jako přísady farmakologicky · nezávadné órganické estery a ethery, zejména shora zmíněných jednomocných a vícemocných alkoholů s mastnými kyselinami obsahujícími 12 · až 18 atomů· uhlíku, jako· je například kyselina stearová, kyselina palmitová a kyselina olejová, popřípadě · mastných alkoholů s 12 až 18 atomy uhlíku, jako je například laurylalkohol, cetylalkohol a stearylálkohol.The stabilized solutions produced according to the invention may further comprise. : As additives pharmacologically · acceptable organic esters and ethers, in particular the above-mentioned monohydric and polyhydric alcohols with fatty acids containing from 12 · to 18 carbon · atoms, · as stearic acid, palmitic acid and oleic acid, or · fatty alcohols having 12 to These include, for example, lauryl alcohol, cetyl alcohol and stearyl alcohol.
Stabilizované roztoky, vyráběné podle vynálezu, mohou obsahovat rovněž malé množství vody, přesto však podíl vody nesmí překročit 40 hmotnostních procent, zejména pak nejvýše 3 hmotnostní procenta z celkové hmotnosti směsi.The stabilized solutions produced according to the invention may also contain a small amount of water, but the proportion of water must not exceed 40% by weight, in particular not more than 3% by weight of the total weight of the mixture.
Hydrogenovanými námelovými alkaloidy a jejich syntetickými deriváty, které jsou použitelné podle vynálezu, jsou například dihydroergotamin, dihydroorgokristin, dihydroergokryptin, , dihydroergokornin, jakož i jejich směsi, zejména směs dihydroergokristlnu, dihydroergokryptinu a dlhydroergokorninu (1:1:1). Jako soli se používají účelně soli s nezávadnými kyselinami jako například methansulfonáty, maleináty, tartráty atd.Hydrogenated ergot alkaloids and their synthetic derivatives which are useful according to the invention are, for example, dihydroergotamine, dihydroorgocristine, dihydroergocryptine, dihydroergocornine, and mixtures thereof, in particular a mixture of dihydroergocristine, dihydroergocryptine and dlhydroergocornine (1: 1: 1). Suitably, salts with non-toxic acids such as methanesulfonates, maleates, tartrates etc. are used as salts.
I když koncentrace hydrogenovaných námelových alkaloidů a jejich syntetických derivátů - a · · jejich, solí v · roztocích · · není kritickou podmínkou, doporučuje se, používat roztoky s koncentrací účinné látky od 0,1 do 1 hmotnostního procenta, výhodně od 0,1 do 0,5 hmotnostního procenta. Je samozřejmé, že použitá koncentrace závisí na příslušném účelu použití.Although the concentration of hydrogenated ergot alkaloids and their synthetic derivatives - and their salts in solutions - is not critical, it is recommended to use solutions with an active compound concentration of 0.1 to 1% by weight, preferably 0.1 to 1% by weight. 0.5 weight percent. It goes without saying that the concentration used depends on the particular application.
Při výrobě roztoků · se může kromě toho používat ještě přísady podporující rozpustnost, například kyseliny, zejména kyselin, methansulfonové, kyseliny maleinové, kyseliny vinné atd.In addition, solubility aids, for example acids, in particular acids, methanesulfonic acid, maleic acid, tartaric acid, etc. may also be used in the preparation of the solutions.
Stabilní roztoky vyráběné podle vynálezu se připravují účelně rozpuštěním hydrogenovaných námelových alkaloidů a jejich derivátů, popřípadě jejich solí, jakož i metherginu, popřípadě jeho solí, v některém ze shora · uvedených rozpouštědel, popřípadě jejich směsích, účelně v atmosféře inertního· plynu, například v atmosféře dusíku, účelně za vyloučení denního světla při teplotě místnosti (15 až 25 °C), za míchání.The stable solutions produced according to the invention are conveniently prepared by dissolving the hydrogenated ergot alkaloids and their derivatives or their salts, as well as methergin or its salts, in one of the abovementioned solvents or mixtures thereof, suitably in an inert gas atmosphere, e.g. nitrogen, conveniently avoiding daylight at room temperature (15-25 ° C), with stirring.
Příprava směsí rozpouštědel se provádí o sobě, známým způsobem, přičemž je účelné provádět výrobu směsí . rozpouštědel při vyšších · teplotách, tj. při . teplotách až do asi 80 OC, pokud je některá ze složek rozpouštědla při teplotě · místnosti pevnou látkou. Poměry v jakých jsou jednotlivé složky přítomny ve · vzájemné směsi, nejsou kritickou· podmínkou. Výhodně se jako složka směsi volí ethanol, 1 když to není bezpodmínečně nutné.The preparation of the solvent mixtures is carried out in a manner known per se, it being convenient to prepare the mixtures. % of solvents at higher temperatures, ie. temperatures up to about 80 ° C, if any of the components of the solvent at room · solid. The ratios in which the individual components are present in a mixture with one another are not critical. Preferably, ethanol is selected as a component of the mixture, although this is not absolutely necessary.
Příklad 1Example 1
Připraví sc směs z 50,0 g propylenglykolu a 41,9 g ethanolu · (94 %, čistý) a v této směsi se za míchání a pod atmosférou · dusíku rozpustí při · teplotě · místnosti 0,1 g směsi dihydroergokristinu, dihydroergokryptinu a dihydroergokorninu (1:1:1). Po tlakové filtraci se provádí plnění do kapacích lahviček.Prepare a sc mixture of 50.0 g propylene glycol and 41.9 g ethanol (94% pure) and dissolve 0.1 g of a mixture of dihydroergocristin, dihydroergocryptine and dihydroergocornine in the mixture under stirring and under nitrogen atmosphere at room temperature. (1: 1: 1). After pressure filtration, filling into dropper bottles is performed.
Pří klad 2Example 2
Připraví se směs z 40,0 g propylenglykolu, 34,0 g ethanolu (94%, čistý) a' 25,0g bezvodého glycerinu a v této směsi, se · za míchání a pod atmosférou dusíku··' rozpustí při teplotě místnosti 0,1 g směsi dihydroergokristinu, dihydroergokryptinu a dihydroergokarninu (1:1 :1). Po tlakové filtraci se provádí plnění do kapacích lahviček.A mixture of 40.0 g of propylene glycol, 34.0 g of ethanol (94% pure) and 25.0 g of anhydrous glycerin is prepared and dissolved in this mixture at room temperature under stirring and under a nitrogen atmosphere. 1 g of a mixture of dihydroergocristine, dihydroergocryptine and dihydroergocarnine (1: 1: 1). After pressure filtration, filling into dropper bottles is performed.
Příklad 3Example 3
Připraví se směs z 50,0 g propylenglykolu a 41,9 g ethanolu (94 % čistý) a v této· směsi se za míchání a pod atmosférou dusíku rozpustí při teplotě · místnosti 0,1 g dihydroergotamin-methansulfonátu. Po tlakové filtraci se provádí plnění do kapacích lahviček.A mixture of 50.0 g of propylene glycol and 41.9 g of ethanol (94% pure) was prepared and 0.1 g of dihydroergotamine methanesulfonate was dissolved at room temperature under stirring and under nitrogen. After pressure filtration, filling into dropper bottles is performed.
Příklad 4Example 4
Připraví se směs 330 g propylenglykolu, 280 g ethanolu (94%, čistý), 206 g bezvodého glycerinu a · 188 g vody (demineralizované) a v této směsi se za míchání a za uvádění proudu dusíku při teplotě místnosti rozpustí 1,0 g směsi methansulfonátu dihydroergokristinu, dihydroergokryptinu a · dihydroergokorninu (1/1/1). Po tlakové filtraci se provádí plnění do kapacích lahviček.A mixture of 330 g of propylene glycol, 280 g of ethanol (94% pure), 206 g of anhydrous glycerin and 188 g of water (demineralized) is prepared, and 1.0 g of the mixture is dissolved in this mixture while stirring under a stream of nitrogen. dihydroergocristine methanesulfonate, dihydroergocryptine and dihydroergocornine (1/1/1). After pressure filtration, filling into dropper bottles is performed.
Příklad 5Example 5
Připraví se směs 293 g propylenglykolu, 249 g ethanolu (94%, čistý), 183 g bezvodého glycerinu a 282 g vody (demineralizované) a v této směsi se za míchání a za uvádění proudu dusíku při teplotě místnosti rozpustí 2,0 g dihydroergotaminmethansulfonátu. Po tlakové filtraci se provádí plnění do kapacích lahviček.A mixture of 293 g of propylene glycol, 249 g of ethanol (94% pure), 183 g of anhydrous glycerin and 282 g of water (demineralized) is prepared, and 2.0 g of dihydroergotamine methanesulfonate are dissolved in this mixture while stirring under a stream of nitrogen. After pressure filtration, filling into dropper bottles is performed.
Příklad 6Example 6
Připraví se směs 255 g propylenglykolu, 216 g ethanolu (94 %, čistý), 159 g bezvodého glycerinu a 382 g vody (demineralizované) a v této směsi se za míchání a za uvádění proudu dusíku rozpustí při teplotě místnosti 1,0 g směsi methansulfonátů dihydroefgokritinu, dihydroergokryptinu a dihydroergokorninu (1/1/1). Po tlakové filtraci se provádí plnění do kapacích lahviček.A mixture of 255 g of propylene glycol, 216 g of ethanol (94% pure), 159 g of anhydrous glycerin and 382 g of water (demineralized) is prepared, and 1.0 g of a mixture of methanesulfonates is dissolved at room temperature under stirring and nitrogen flow. dihydroefgocritin, dihydroergocryptine and dihydroergocornine (1/1/1). After pressure filtration, filling into dropper bottles is performed.
Příklad 7Example 7
Připraví se směs 268 g propylenglykolu,A mixture of 268 g of propylene glycol is prepared,
227,70 g ethanolu (94%, čistý), 167,60 g bezvodého glycerinu a 335,70 g vody (demineralizované) a v této směsi se za míchání a za uvádění proudu dusíku rozpustí 'při teplotě místnosti 1,0 g směsi methansulfonátů dihydroergokristinu, dihydroergokryptinu a dihydroergokorninu (1/1/1). Po tlakové filtraci se provádí plnění do kapacích lahviček.227.70 g of ethanol (94%, pure), 167.60 g of anhydrous glycerin and 335.70 g of water (demineralized), and 1.0 g of the methanesulfonate mixture are dissolved at room temperature with stirring and under a stream of nitrogen. dihydroergocristine, dihydroergocryptine and dihydroergocornine (1/1/1). After pressure filtration, filling into dropper bottles is performed.
Příklad 8Example 8
Připraví se směs 245,80 g propylenglykolu, 261,60 g ethanolu (94%, čistý), 245,80 g bezvodého glycerinu a 245,80 g vody (demineralizované) a v této směsi se za míchání a za uvádění proudu dusíku rozpustí při teplotě místnosti 1,0 g směsi methansulfonátů dihydroergokristinu, dihydroergokryptinu a dihydroergokorninu (1/1/1). Po tlakové filtraci se provede plnění do kapacích lahviček.A mixture of 245.80 g propylene glycol, 261.60 g ethanol (94% pure), 245.80 g anhydrous glycerin and 245.80 g water (demineralized) is prepared and dissolved in this mixture while stirring under a stream of nitrogen at 1.0 g of a mixture of dihydroergocristine, dihydroergocryptine and dihydroergocornine methanesulfonates (1/1/1). After pressure filtration, filling into dropping vials is performed.
Příklad 9Example 9
Připraví se směs 350,70 g propylenglykolu, 297,80 g ethanolu (94%, čistý), 219,0 g bezvodého glycerinu a 131,5 g vody (demirallzované) a v této směsi se za míchání a za uvádění proudu dusíku rozpustí při teplotě místnosti, 1,0 g směsi methansulfonátů dihydroergokrystinu, dihydroergokryptinu a dihydroergokorninu (1/1/1). Po tlakové filtraci se provádí plnění do kapacích lahviček.A mixture of 350.70 g of propylene glycol, 297.80 g of ethanol (94%, pure), 219.0 g of anhydrous glycerin and 131.5 g of water (demirallized) is prepared and dissolved in this mixture with stirring and under a stream of nitrogen. at room temperature, 1.0 g of a mixture of dihydroergocrystine, dihydroergocryptine and dihydroergocornine methanesulfonates (1/1/1). After pressure filtration, filling into dropper bottles is performed.
Příklad 10Example 10
Připraví se směs 391,70 g propylenglykolu,A mixture of 391.70 g propylene glycol is prepared,
332,80 g ethanolu (94%, čistý), 244,90 g bezvodého glycerinu a 29,60 g vody (deminaralizované) a v této směsi se za míchání a za uvádění proudu dusíku rozpustí při teplotě místnosti 1,0 g směsi methansulfonátů dihydroergokritinu, dihydroergokryptinu a dihydroergokorninu (1/1/1). Po tlakové filtraci se provádí plnění do kapacích lahviček.332.80 g of ethanol (94%, pure), 244.90 g of anhydrous glycerin and 29.60 g of water (deminaralized) and 1.0 g of a mixture of dihydroergocritin methanesulfonates are dissolved in this mixture with stirring and under a stream of nitrogen. , dihydroergocryptine and dihydroergocornine (1/1/1). After pressure filtration, filling into dropper bottles is performed.
Příklad 11Example 11
Připraví se směs 403,80 g propylenglykolu, 342,90 g absolutního ethanolu, (99,8%) a 252,30 g bezvodého glycerinu a v této směsi se za míchání a za uvádění proudu dusíku při teplotě místnosti rozpustí 1,0 g dihydroergotamin-methansulfonátu. Po tlakové filtraci se provádí plnění do kapacích lahviček.A mixture of 403.80 g of propylene glycol, 342.90 g of absolute ethanol (99.8%) and 252.30 g of anhydrous glycerin is prepared and 1.0 g of dihydroergotamine is dissolved in this mixture with stirring and under nitrogen flow at room temperature. -methanesulfonate. After pressure filtration, filling into dropper bottles is performed.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2524184 | 1975-05-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS205023B2 true CS205023B2 (en) | 1981-04-30 |
Family
ID=5947910
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS763620A CS205023B2 (en) | 1975-05-31 | 1976-05-31 | Process for preparing stable solutions of hydrogenated ergot alkaloids |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS585167B2 (en) |
| AT (1) | AT355725B (en) |
| AU (1) | AU508625B2 (en) |
| BE (1) | BE842348A (en) |
| CA (1) | CA1069438A (en) |
| CS (1) | CS205023B2 (en) |
| DD (1) | DD125597A5 (en) |
| DK (1) | DK154606C (en) |
| ES (1) | ES448372A1 (en) |
| FI (1) | FI761461A7 (en) |
| FR (1) | FR2313059A1 (en) |
| GB (1) | GB1539083A (en) |
| GR (1) | GR60264B (en) |
| HK (1) | HK15383A (en) |
| HU (1) | HU171514B (en) |
| IE (1) | IE42999B1 (en) |
| IL (1) | IL49668A (en) |
| MY (1) | MY8300013A (en) |
| NL (1) | NL172616C (en) |
| NO (1) | NO145262C (en) |
| NZ (1) | NZ180984A (en) |
| PT (1) | PT65151B (en) |
| SE (1) | SE426782B (en) |
| SU (2) | SU677664A3 (en) |
| YU (1) | YU133076A (en) |
| ZA (1) | ZA763138B (en) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2935515A1 (en) * | 1979-09-03 | 1981-03-19 | Fa. Dr. Willmar Schwabe, 7500 Karlsruhe | MEDICINAL PRODUCT |
| FR2483235A1 (en) * | 1980-05-28 | 1981-12-04 | Fabre Sa Pierre | TOPICAL COMPOSITIONS CONTAINING RYE AND VINCA ROSEA ERGOT ALKALOIDS FOR THE TREATMENT OF HYPERSEBORRHOES |
| DE3227122A1 (en) * | 1982-07-20 | 1984-01-26 | Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim | STABLE SOLUTIONS OF MOTHER CORNAL CALOIDS |
| HU192050B (en) * | 1983-04-22 | 1987-05-28 | Sandoz Ag | Process for production of medical preparative containing co-dergocrin and one piridin-dicarbonic acid diesthertype calcium-antagonist |
| IT1200609B (en) * | 1985-04-04 | 1989-01-27 | Poli Ind Chimica Spa | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF CEREBROVASCULAR TURBES AND THE ELDERLY BRAIN |
| AT381232B (en) * | 1985-05-13 | 1986-09-10 | Kwizda Fa F Johann | METHOD FOR PRODUCING STABLE LIQUID SOLUTIONS OF ERGOL DERIVATIVES |
| DE102007014947B4 (en) | 2007-03-23 | 2010-05-27 | Axxonis Pharma Ag | Stabilized aqueous solutions of ergoline compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD43402A (en) * | ||||
| US2033921A (en) * | 1931-08-28 | 1936-03-17 | Squibb & Sons Inc | Solution of ergot alkaloids |
| US1969382A (en) * | 1932-05-21 | 1934-08-07 | Squibb & Sons Inc | Preparation of a stable hydro-alcoholic extract of ergot |
-
1976
- 1976-05-24 FI FI761461A patent/FI761461A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-05-24 SE SE7605841A patent/SE426782B/en not_active IP Right Cessation
- 1976-05-24 NO NO761760A patent/NO145262C/en unknown
- 1976-05-24 DK DK228676A patent/DK154606C/en not_active IP Right Cessation
- 1976-05-25 FR FR7615744A patent/FR2313059A1/en active Granted
- 1976-05-26 GB GB21809/76A patent/GB1539083A/en not_active Expired
- 1976-05-26 ZA ZA00763138A patent/ZA763138B/en unknown
- 1976-05-27 IL IL49668A patent/IL49668A/en unknown
- 1976-05-28 PT PT65151A patent/PT65151B/en unknown
- 1976-05-28 JP JP51062848A patent/JPS585167B2/en not_active Expired
- 1976-05-28 CA CA253,612A patent/CA1069438A/en not_active Expired
- 1976-05-28 NL NLAANVRAGE7605745,A patent/NL172616C/en not_active IP Right Cessation
- 1976-05-28 IE IE1138/76A patent/IE42999B1/en unknown
- 1976-05-28 AU AU14422/76A patent/AU508625B2/en not_active Expired
- 1976-05-28 AT AT390476A patent/AT355725B/en not_active IP Right Cessation
- 1976-05-28 BE BE167442A patent/BE842348A/en not_active IP Right Cessation
- 1976-05-28 NZ NZ180984A patent/NZ180984A/en unknown
- 1976-05-28 DD DD193077A patent/DD125597A5/xx unknown
- 1976-05-29 ES ES448372A patent/ES448372A1/en not_active Expired
- 1976-05-29 GR GR50841A patent/GR60264B/en unknown
- 1976-05-31 CS CS763620A patent/CS205023B2/en unknown
- 1976-05-31 HU HU76SA00002923A patent/HU171514B/en not_active IP Right Cessation
- 1976-05-31 YU YU01330/76A patent/YU133076A/en unknown
- 1976-05-31 SU SU762362650A patent/SU677664A3/en active
- 1976-05-31 SU SU762362650D patent/SU952106A3/en active
-
1983
- 1983-05-12 HK HK153/83A patent/HK15383A/en unknown
- 1983-12-30 MY MY13/83A patent/MY8300013A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE833611T1 (en) | COMPOSITION CONTAINING AN ACTIVE SUBSTANCE SOLVED IN A GLASS-MAKING CARRIER AND A METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF | |
| CA1177399A (en) | Injectable composition of rapamycin | |
| RU2000126836A (en) | PREPARATIONS WITH DELAYED DELIVERY | |
| AU718389B2 (en) | Avermectin formulation | |
| KR920009401A (en) | Suspension Composition and Method for Making the Same | |
| PL184750B1 (en) | Pharmaceutic compositions | |
| AU689488B2 (en) | Rapamycin formulation for IV injection | |
| KR950014108A (en) | Heterocyclic compound, its preparation method and use | |
| CS205023B2 (en) | Process for preparing stable solutions of hydrogenated ergot alkaloids | |
| EP0407804B1 (en) | Water soluble pharmaceutical composition containing metallocen-complex | |
| CS203199B2 (en) | Method of making stabil solutions of hydrogenous ergot alcaloids,event.synthetic derivatives thereof | |
| Rabasco et al. | Dissolution rate of diazepam from polyethylene glycol 6000 solid dispersions | |
| ES8706683A1 (en) | METHOD FOR PREPARING A DERIVATIVE OF DIHYDROIMIDAZO (1,2-A) PI-RIMIDINA | |
| AU2017215603A1 (en) | Trabectedin-inclusive injectable pharmaceutical composition for gastrointestinal external use and method for manufacturing the same | |
| AU707220B2 (en) | Pharmaceutical composition for parenteral application containing an indole-carboxylic acid | |
| US4402949A (en) | Stable solutions of hydrogenated ergotalkaloids | |
| KR860002507A (en) | Method for preparing Substituted 7-Oxomitosan | |
| AU699386B2 (en) | A pharmaceutical composition for lowering the blood pressure and a process for the preparation thereof | |
| KR980008219A (en) | Pharmaceutical composition for stabilized injection | |
| EP0072662B1 (en) | Aqueous suspension of oxendolone | |
| DK163638B (en) | PHARMACEUTICAL PREPARATION CONTAINING ANTIBIOTIC COMPOUND CL-1957A OR A PHARMACEUTICAL SALT THEREOF | |
| Zuber et al. | Kinetics of theophylline release from suppositories in vitro: Influence of physicochemical parameters | |
| JPH1017472A (en) | Sustained release antitumor drug | |
| FI72651B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV EN LAONGTIDSVERKANDE INJEKTIONSLOESNING AV SULFAMETAZIN. | |
| JPS6160111B2 (en) |