DE2935515A1

DE2935515A1 - MEDICINAL PRODUCT

Info

Publication number: DE2935515A1
Application number: DE19792935515
Authority: DE
Inventors: Dr.rer.nat. Heinz 7500 Karlruhe Stumpf; Gösta Dr.med. 7500 Karlsruhe Trunzler
Original assignee: Dr Willmar Schwabe GmbH and Co KG
Current assignee: Dr Willmar Schwabe GmbH and Co KG
Priority date: 1979-09-03
Filing date: 1979-09-03
Publication date: 1981-03-19
Also published as: JPS5653615A; IT8068360A0; FR2464071A1; IT1141622B

Description

g In der DE-OS 2 621 906 wird zur Behandlung von orthostatischen und hypotonen Kreislaufstörungen die Kombination von Dihydroergotamin und Etilefrin„ d.h. 2-Xthylamino-i-(3-hydroxyphenyl)-äthanol, beschrieben. Etilefrin ist ein direktes Sympathikomimetikum. Diese Kombination wird, soweit be- IQ kannt, bisher nicht zur Therapie eingesetzt«,In DE-OS 2 621 906, the combination of dihydroergotamine and etilefrine, ie 2-ethylamino-i- (3-hydroxyphenyl) ethanol, is described for the treatment of orthostatic and hypotonic circulatory disorders. Etilefrine is a direct sympathomimetic. This combination is known as far as loading IQ, previously used for therapy, "

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Arzneipräparat zu schaffen, das als Wirkstoffe Dihydroergotamin oder dessen Salz mit einer Säure (Substanz A) und Heptaminol oder dessen Salz mit einer Säure (Substanz B) sowie als Trägerstoff mikrokristalline Cellulose sowie gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe enthält. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung dieses Arzneipräparats zu schaffen. Dieses Arzneipräparat soll bei der Bekämpfung von insbesondere konstitutionell bedingten hypotonen und orthostatischen Kreislaufregulationsstörungen (vorwiegend sympathikotonen und asympathikotonen Reaktionsformen), hypotonen Kreislaufbeschwerden bei Infektionskrankheiten und in der Rekonvaleszenz, niedrigem Blutdruck mit Beschwerden nach Ga_>.The invention has for its object to provide a pharmaceutical preparation comprising as active ingredients dihydroergotamine or its salt with an acid (Compound A) and heptaminol or its salt with an acid (Compound B) as well as a carrier of microcrystalline cellulose and optionally further auxiliary substances. Another object of the invention is to provide a method for producing this medicinal preparation. This medicinal preparation is intended to combat constitutionally caused hypotonic and orthostatic circulatory regulation disorders (predominantly sympathetic and asympathetic forms of reaction), hypotonic circulatory problems in infectious diseases and during convalescence, low blood pressure with symptoms according to Ga_>.

tricyclischer Antidepressiva, Antihypertensiva und Nitroverbindungen eingesetzt werden. Diese Aufgaben werden durch die Erfindung gelöst.tricyclic antidepressants, antihypertensive drugs, and nitro compounds can be used. These objects are achieved by the invention.

Die Erfindung betrifft somit den in den vorstehenden Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.The invention thus relates to what is set out in the preceding claims featured item.

Dihydroergotamin ist das Dihydro-Derivat des Mutterkorn-Älkaloids Ergotamin. Stoll und Hofmann stellten die Verbindung durch Hydrierung von Ergotamin her; vgl. Helv„chim.Acta, Bd. 26 (1943), S. 2O71 bis 2O81.Dihydroergotamine is the dihydro derivative of the ergot alkaloids Ergotamine. Stoll and Hofmann made the connection by hydrogenation of ergotamine; see Helv "chim.Acta, Vol. 26 (1943), pp. 2071 to 2081.

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Dihydroergotamin besitzt neben einer zentralsympathikolytischen Wirkung einen venenkonstriktorischen Effekt an den Kapazitätsgefäßen (Niederdrucksystem) der Haut und Muskulatur. Dieser Mechanismus wurde .u.a. von S. Mellander und I. Nordenfeit _K beschrieben; vgl. Clin. Sei., Bd. 39 (1970), S. 183 bis 201.In addition to a central sympathetic effect, dihydroergotamine has a venous constricting effect on the capacity vessels (low pressure system) of the skin and muscles. This mechanism was described by S. Mellander and I. Nordenfeit _K ; see Clin. Sci., Vol. 39 (1970), pp. 183 to 201.

Heptaminol, d.h. 6-Amino-2-methyl-2-heptanol, ist ein aliphatisches Amin. Beschrieben wurde diese Verbindung von J. Doeuvre und J. Poizat, Compt. rend., Bd. 224 (1947), S. 186 bis 288.Heptaminol, i.e. 6-amino-2-methyl-2-heptanol, is an aliphatic Amine. This connection was described by J. Doeuvre and J. Poizat, Compt. rend., Vol. 224 (1947), pp. 186 to 288.

Das Arzneipräparat der Erfindung übertrifft in der Dauer und in der Stärke seines Effektes die Wirkung der Einzelsubstanzen. Als indirekt wirkendes Sympathikomimetikum ist der aliphatische Aminoalkohol Heptaminol gegenüber direkten Sympathikomimetika wie Etilefrin in der Kombination mit Dihydroergotamin bevorzugt, weil Heptaminol primär auf den Herzmuskel positivinotrop wirkt, damit das Herzschlagvolumen wie erwünscht gesteigert wird und über diese Effekte auch den bei den sympathikotonen und asympathikotonen Formen bestehenden niedrigenThe medicinal preparation of the invention exceeds the effect of the individual substances in the duration and in the strength of its effect. As an indirectly acting sympathomimetic, the aliphatic amino alcohol heptaminol is compared to direct sympathomimetics like etilefrine preferred in combination with dihydroergotamine, because heptaminol is primarily positiveinotropic on the heart muscle works so that the heartbeat volume is increased as desired and via these effects also that of the sympathetic and asympathetic forms existing low

,Q arteriellen Blutdruck erhöht. Eine periphere Vasokonstriktion (Erhöhung des peripheren Gefäßwiderstandes) mit starker Steigerung des diastolischen Blutdruckes ist nicht bekannt. Desgleichen wird erwünschtermaßen auch die Herzfrequenz durch Heptaminol nicht erhöht., Q arterial blood pressure increased. A peripheral vasoconstriction (Increase in peripheral vascular resistance) with a strong increase in diastolic blood pressure is not known. Likewise, it is desirable that the heart rate is not increased by heptaminol.

Somit besitzt das Heptaminol als Kombinationspartner des Dihydroergotaminsgegenüber dem Etilefrin den Vorteil, bei den am häufigsten vorkommenden sympathikotonen Kreislaufregulationsstörungen keine Verstärkung der ohnehin schon überschießenden sympathikoadrenergen Gegenregulation mit Tachykardie, Herzklopfen und Unruhezuständen hervorzurufen.Thus, as a combination partner of dihydroergotamine, heptaminol has the advantage over etilefrine in the the most common sympatheticotonic circulatory regulation disorders no reinforcement of the already excessive sympathetic adrenergic counterregulation with tachycardia, palpitations and cause restlessness.

Die Salze des Dihydroergotamins und Heptaminols leiten sich von physiologisch tolerierbaren Säuren ab, z.B. anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Kohlensäure und Phosphorsäure, oder organischen Säu-The salts of dihydroergotamine and heptaminol are derived from physiologically tolerable acids, e.g. inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, Carbonic acid and phosphoric acid, or organic acid

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ren, wie Essigsäure/ Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Methan- oder Äthansulfonsäure undÄthandisulfonsäure. Dihydroergotarnin wird bevorzugt als Methansulfonat, Heptaminol als Hydrochlorid verwendet. such as acetic acid / propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, Malic acid, citric acid, benzoic acid, methane or ethanesulphonic acid and ethane disulphonic acid. Dihydroergotarnine will preferably used as methanesulfonate, heptaminol as hydrochloride.

Die Dosierung beträgt bei oraler Applikation des Arzneipräparats der Erfindung täglich 2 bis 10 mg Dihydroergotamin und 100 bis 500 mg Heptaminol bzw. deren Salze mit Säuren.When the medicinal preparation of the invention is administered orally, the dosage is 2 to 10 mg dihydroergotamine and daily 100 to 500 mg heptaminol or its salts with acids.

Die Herstellung des Arzneipräparats erfolgt vorzugsweise folgendermaßen: The preparation of the medicinal product is preferably carried out as follows:

Zunächst wird Dihydroergotamin oder dessen Salz zusammen mit mikrokristalliner Cellulose im Gewichtsverhältnis 1 : 1 bis 1 : 10, vorzugsweise 3 : 7 bis 1 : 10, in einem Mischer homogen gemischt. Dieses Gemisch wird gegebenenfalls unter Zusatz von üblichen pharmakologisch verträglichen Zusätzen, beispielsweise grenzflächenaktiven Substanzen, wie hydrierten Ricinusfettsäureestern, Polyhydroxyäthylenpolyhydroxypropylen-Kondensaten oder Natriuinlaurylsulfat, sowie Stabilisatoren, wie Citronensäure, Weinsäure oder Propylgallat, in einer Mörsermühle 10 bis 24 Stunden, vorzugsweise 2 bis 4 Stunden, unter gelegentlichem Abschaben fein verrieben.First, dihydroergotamine or its salt is used together with microcrystalline cellulose in a weight ratio of 1: 1 to 1:10, preferably 3: 7 to 1:10, homogeneously in a mixer mixed. This mixture is optionally with the addition of customary pharmacologically acceptable additives, for example surface-active substances, such as hydrogenated castor fatty acid esters, Polyhydroxyethylene polyhydroxypropylene condensates or sodium lauryl sulfate, and stabilizers, such as Citric acid, tartaric acid or propyl gallate, in a mortar grinder for 10 to 24 hours, preferably 2 to 4 hours, under occasionally scraped off finely.

Eine nach diesem Verfahren hergestellte Verreibung wird mit einem Heptaminolgranulat, das übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe enthält, vermischt und zu einer oralen Darreichungsform konfektioniert»A trituration produced by this process is made with a heptaminol granulate, the usual carrier substances and / or Contains diluents and / or auxiliaries, mixed and packaged into an oral dosage form »

Das Molverhältnis von Dihydroergotamin oder dessen Salz mit einer Säure (Substanz A) und Heptaminol oder dessen Salz mit einer Säure (Substanz B) beträgt 1 : 40 bis 1 : 2000, vorzugsweise 1 : 80 bis 1 : 800 und insbesondere 1 : 120 bis 1 : 400.The molar ratio of dihydroergotamine or its salt with of an acid (substance A) and heptaminol or its salt with an acid (substance B) is 1:40 to 1: 2000, preferably 1: 80 to 1: 800 and in particular 1: 120 to 1: 400.

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Als Trägerstoffe und Verdünnungsmittel kommen anorganische oder organische Substanzen in Frage, die für die vorgesehene Applikation geeignet sind und die mit den Wirkstoffen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, Äthanol, Benzylalkohol, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talcum, Cellulose und deren Derivate und Kieselsäure. Die Arzneipräparate können erforderlichenfalls sterilisiert und/oder mit Hilfsstoffen, wie Gleitmitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren oder Netzmitteln, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Hart-, Geschmacks- und/oder Aromastoffen versetzt werden. Es ist auch möglich, eine oder beide Wirkstoffe in einer sogenannten Retardform zu formulieren.Suitable carriers and diluents are inorganic or organic substances which are suitable for the intended application and which do not react with the active ingredients, such as water, ethanol, benzyl alcohol, polyethylene glycols, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, cellulose and their derivatives and silica. If necessary, the medicinal preparations can be sterilized and / or mixed with auxiliaries such as lubricants, preservatives , stabilizers or wetting agents, emulsifiers, salts to influence the osmotic pressure, buffer substances, hard, flavoring and / or aromatic substances. It is also possible to formulate one or both active ingredients in a so-called sustained release form.

Das erfindungsgemäße Arzneipräparat wird oral, z.B. in Form von Sirupen, Säften, Tabletten oder Hartgelatinekapseln verwendet. The medicinal preparation of the present invention is administered orally, e.g., in the form used by syrups, juices, tablets or hard gelatin capsules.

Die Beispiele erläutern die Herstellung von Arzneipräparaten.The examples explain the production of medicinal preparations.

example 1

Zur Herstellung von Tabletten werden die nachstehend aufgeführten Bestandteile in den angegebenen Mengen verwendet: Heptaminol-hydrochloridFor the production of tablets, the ingredients listed below are used in the specified amounts: Heptaminol hydrochloride

Dihydroergotamin-methansulfonat LactoseDihydroergotamine methanesulfonate lactose

Polyvinylpyrrolidon K-Wert 25 mikrokristalline Cellulose 30 Citronensäure
MaisstärkePolyvinylpyrrolidone K value 25 microcrystalline cellulose 30 citric acid
Cornstarch

kolloidale Kieselsäure Magnesiumstearatcolloidal silica magnesium stearate

425,O Gew.-teile 35425, O parts by weight 35

150150 55 Gew.-teileParts by weight 2,2, irir 5050 ■■■■ 2525th IlIl 100100 IlIl 2020th IlIl 7474 OO IlIl 2,2, 55 IlIl 1,1, IIII

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. 7 - . ■ 2335515 ". 7 -. ■ 2335515 "

Das Gemisch"" wird in bekannter Weise zu einem Granulat" verarbeitet und zu Tabletten von 425 mg und IO mm Durchmesser verpreßt. The mixture "" is processed into granules in a known manner and compressed into tablets of 425 mg and 10 mm in diameter.

Be.ispiel 2Example 2

Zur Herstellung von Hartgelatinekapseln werden, die nachstehend aufgeführten Bestandteile in den angegebenen Mengen miteinander vermischt. " . .. .For the production of hard gelatin capsules, the following are used listed ingredients mixed together in the specified amounts. ". ...

Heptaminol-hydrochlorid " 150 - Gew.-teile Dihydroergotamin-methansulfonat 2„5- " ".Heptaminol hydrochloride "150 parts by weight Dihydroergotamine Methanesulfonate 2 "5-" ".

CitronensäureCitric acid 20,520.5 LactoseLactose 2525th mikrokristalline Cellulosemicrocrystalline cellulose 5050 MaisstärkeCornstarch 5050 kolloidale Kieselsäurecolloidal silica 1,01.0 Polyvinylpyrrolidon K-Wert 20Polyvinylpyrrolidone K value 20 2525th MagnesiumstearatMagnesium stearate 1 ,01, 0

325,0 Gew.-teile325.0 parts by weight

Das Gemisch x-;ird in einer .Menge von jeweils 325 mg in Hartgelatinekapseln abgefüllt.The mixture x-; ird in an amount of 325 mg each in hard gelatin capsules bottled.

Beispiel 3. aj In einem Mischer werden "2,5 g Dihydroergotamin-ntethansulfonat, 20 g mikrokristalline Cellulose und" 1,0 g Citronensäure 10 Minuten gemischt«. Diese Mischung wird in eine Retschmühle gegeben und 3 Stunden verrieben. Jeweils nach 1/2 Stunde wird die Mischung von der Innenwand der Mühle abgeschabt.Example 3. aj "2.5 g of dihydroergotamine ntethanesulfonate, 20 g of microcrystalline cellulose and "1.0 g of citric acid Mixed for 10 minutes «. This mixture is in a Retsch mill given and rubbed in for 3 hours. Every 1/2 hour the mixture is removed from the inner wall of the mill scraped off.

b)- In einem Mischer werden 150 g Heptaminol, 10 g Citronensäure, "39/5 g Milchzucker, 25 g Maisstärke gemischt und mit einer Lösung von 5 g Polyvinylpyrrolidon K 25 in 40 ml .. Äthanol granuliert. Das Granulat wird durch ein Sieb der lichten Maschenweite 1,3 mm granuliert und im Trockenschrank bei 60°C während 12 Stunden getrocknet.b) - 150 g of heptaminol, 10 g of citric acid, 39/5 g of lactose, 25 g of corn starch are mixed in a mixer and granulated with a solution of 5 g of polyvinylpyrrolidone K 25 in 40 ml .. ethanol. The granulate is through a Sieve with a clear mesh size of 1.3 mm, granulated and dried in a drying cabinet at 60 ° C. for 12 hours.

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1 Das getrocknete Granulat wird sodann durch ein Sieb der lichten Maschenweite von 1,0 mm gesiebt.1 The dried granulate is then passed through a sieve sieved clear mesh size of 1.0 mm.

c) 23,5 g der nach a)erhaltenen Zubereitung und 229,5 g der 5 nach b)erhaltenen Zubereitung werden in einem Mischer zusammen mit 25 g Maisstärke, 30 g mikrokristalline Cellulose, 20 g Milchzucker, 20 g Polyvinylpyrrolidon K 25, 1 g kolloidale Kieselsäure und 1 g Magnesiumstearat gemischt. Das erhaltene Gemisch wird zu Tabletten von 350 mg ¹⁰ Sollgewicht verpreßt.c) 23.5 g of the preparation obtained according to a) and 229.5 g of the preparation obtained according to b) are mixed together with 25 g of corn starch, 30 g of microcrystalline cellulose, 20 g of milk sugar, 20 g of polyvinylpyrrolidone K 25, 1 g colloidal silica and 1 g magnesium stearate mixed. The resulting mixture is compressed into tablets of 350 mg of ¹⁰ target weight.

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Claims

VOSSIUS · VOSSIUS ■ HILTL · TAUCHNt-IR · HEUNEMANN PATENTANWÄLTE Z ä? J; ά 5 f 3 SIEBERTSTRASSE 4 BOOO MÜNCHEN 86 - PHONE: (Ο89) 47 4Ο75 CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN -TELEX 5-29 453 VOPAT D u.z .: P 252 (Vo / kä) Dr. Willmar Schwabe Karlsruhe-Durlach, Willmar-Schwabe-Str "4 10 11 Medicinal Preparations" Inventor: Dr. med. Gösta Trunzler, Karlsruhe Dr. rer.nat. Karl-Heinz Stumpf, Karlsruhe Patent claims 20

1. Medicinal preparation, characterized by a content of dihydroergotaniine or its salt with a Acid (substance A) and heptaminol or its salt with an acid (substance B) in a molar ratio of A; B of 1: 40 to 1: 2000 and customary carriers and / or diluents and / or auxiliaries.

2. Medicinal preparation according to claim 1, characterized by a content of the substance A and B in a molar ratio of 1:

up to 1: 800, especially 1: 120 to 1: 400.

3. Using dihydroergotamine or its salt with an acid (substance A) and heptaminol or its salt with an acid (substance B) in a molar ratio of AsB from 1:40 to 1: 2000 in the treatment of hypotonic complaints and orthostatic circulatory regulation disorders.

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4. Process for the preparation of the medicinal preparation according to claim 1 or 2, characterized in that dihydroergotamine is used or its salt (substance A) is mixed with microcrystalline cellulose and ground, the product obtained with it

5 Heptaminol or its salt (substance B) mixes and the mixture with the addition of customary auxiliaries to a preparation for packaged for oral administration.

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