CN1315980A - 一种制备包括至少一种水不溶线性多糖的小球颗粒的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备完全或部分由至少一种水不溶线性多糖组成的小球形颗粒的方法,所述方法为：将至少一种水不溶线性多糖溶于溶剂或溶剂混合物中,将形成的溶液倒入沉淀剂或沉淀剂混合物中,其中将在此过程中生产的混合物合适冷却并除去形成的小颗粒,其中将至少一种热水可溶聚－α－D－葡聚糖用作沉淀助剂。还涉及按此方法得到的颗粒。

Description

一种制备包括至少一种水不溶线性 多糖的小球颗粒的方法
本发明涉及一种制备完全或部分由至少一种水不溶线性多糖组成的小球颗粒的方法，和由所述方法获得的颗粒。
申请人的德国专利申请19737481.6(它具有较早的优先权但未在先公开)描述了一种制备含水不溶线性多糖的球形微颗粒的方法。该方法可生产球形微颗粒，这些球形微颗粒的突出之处在于其形状和直径分布方面的高均匀性和其良好的机械性能。
由于其可对比的均匀构成和良好的机械性能，这些微颗粒可用于很多领域。
然而，已显而易见的是，根据其预定用途，对颗粒特性进行特定优化是有利的。
上述方法特别可生产通常平均直径1μm或更大的颗粒。因此，需要开发一种优化方法，该方法可用于具体制备其平均直径不超过数微米、特别是在纳米范围内的小颗粒。
因此，本发明的一个目的是提供一种方法，该方法可以简单方式重复生产含水不溶线性多糖的球形颗粒，所述球形颗粒除了具有规则形状、均匀直径分布和良好的机械性能外，还具有不超过数微米、优选在纳米范围内的特定小平均直径。
此目的可通过制备完全或部分由至少一种水不溶线性多糖组成的小球形颗粒的方法实现，所述方法为：将至少一种水不溶线性多糖溶于溶剂或溶剂混合物中，将形成的溶液倒入沉淀剂或沉淀剂混合物中，其中将在此过程中生产的混合物合适冷却并除去形成的颗粒，其中将至少一种热水可溶聚-α-D-葡聚糖用作沉淀助剂。
本发明进一步涉及通过上述方法获得的小球形颗粒。
因此，本发明是上述德国专利申请19737481.6的有利发明进展，该专利的内容这里全部引入本发明作为参考。
尽管上述申请也讨论了使用沉淀助剂，但无使用热水可溶聚-α-D-葡聚糖的信息，特别是无为特别控制颗粒尺寸而使用这些化合物的信息。
图1至8给出球形颗粒的扫描电子显微照片(SEM,Camscan S-4)：
图1：根据本发明实施例1的颗粒，放大5000倍，
图2：如图1中的颗粒，放大20 000倍，
图3：根据本发明实施例2的颗粒，放大5000倍，
图4：如图3中的本发明颗粒，放大20 000倍，
图5：根据对比例1的颗粒，放大5000倍，
图6：根据图5中的颗粒，放大20 000倍，
图7：根据对比例3的颗粒，放大5000倍，
图8：根据图7的颗粒，放大20 000倍。
本发明的线性水不溶多糖为由单糖、二糖或其它单体组分组成的多糖，这样各组分总是按相同方式相互连接。按此方式定义的各基本单元或组分恰好具有两个键，每一键与另一单体连接。唯一例外是形成多糖起始和末端的两个基本单元，它们仅具有与另一单体连接的一个键。
优选的水不溶线性多糖的例子是线性聚-D-葡聚糖，其中键的类型并不重要，只要存在本发明的线性即可。例子是聚(1,4-α-D-葡聚糖)和聚(1,3-β-D-葡聚糖)，其中聚(1,4-α-D-葡聚糖)是特别优选的。
若基本单元具有三个或多个键，则这将涉及到支化。每100个基本单元的羟基数(这些羟基不参与构成线性聚合物主链，而是形成支链)，构成所谓的支化度。
根据本发明，线性水不溶多糖具有的支化度低于8％，即每100个基本单元低于8个支链。支化度优选低于4％，特别是不大于1.5％。
若水不溶线性多糖为聚葡聚糖，例如聚(1,4-α-D-葡聚糖)，则在6位上的支化度低于4％，优选不大于2％，特别是不大于0.5％，在其它位，例如在2和3位上的支化度优选不大于2％，特别优选不大于1％。
特别优选的是无支链或其支化度是如此的小以至于通过常规方法不能检测的多糖，特别是聚-α-D-葡聚糖。
根据本发明前缀“α”、“β”或“D”仅指形成聚合物主链而不是支链的键。
对于本发明，术语“水不溶多糖”是指根据DeutschesArzneimittelbuch[德国药典](DAB=Deutsches Arzneimittelbuch,Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH,Stuttgart,Govi-Verlag GmbH,Frankfurt，第9版，1987)的定义，分类为“微溶”、“难溶”、“极难溶”和“实际上不溶”(相当于第4至7类)的那些化合物。
对于本发明，优选难溶至实际上不溶的化合物，特别是极难溶至实际上不溶的化合物。
对于用于本发明的多糖，这意味着优选使用量的至少98％、特别是至少99.5％在标准条件(T=25℃+/-20％,p=101 325 Pascal+/-20％)下不溶于水中(分别相当于第4类至第5类)。
下面的试验描述可说明“极难溶”，相当于第6类：
将要研究的1g聚葡聚糖/多糖在11去离子水中在1巴压力下加热至130℃。形成的溶液仅保持稳定数分钟。在标准条件下冷却期间，物质再次沉淀。冷却至室温并离心分离后，考虑到实验损失，可回收使用量的至少66％。
本发明使用的多糖可为任何来源的多糖，只要满足涉及术语“线性”和“水不溶”的上述条件即可。
它们可以是天然获得的或通过生物技术获得的。
它们可由例如天然植物或动物源通过分离和/或纯化技术获得。
还可以使用已进行遗传学处理的原料，这样与未处理的原料相比，它们含有更高比例的未支化或相对轻微支化的多糖。
它们可由非线性多糖通过酶或化学脱支化制备。
生物技术方法包括生物催化、即生物转化或发酵法。
例如，WO95/31553，描述了用于生物技术生产的有利方法。
还可使用改性水不溶线性多糖，其中例如已通过不参与线性成键的一个或多个位置酯化和/或醚化对多糖进行化学改性。对于优选的1,4-连接聚葡聚糖，改性可在2、3和/或6位进行。这些改性措施是本领域熟练技术人员公知的。
因此本身为水溶性或水溶胀的线性多糖如出芽短梗孢糖、果胶、甘露聚糖或聚果聚糖可通过改性制成水不溶的。
还可以使用所谓耐α-淀粉酶的多糖，如德国专利申请198 30618.0中描述的。
适合水不溶线性多糖的另一些例子以及相应的制备方法的详细解释在同一申请人的德国专利申请197 37 481.6、198 03 415.6、198 16070.4、198 30 618.0和198 27 978.7中，这些专利中请具有更早的优先权，但未在先出版，这里作为参考引入。
用于本发明的线性多糖的分子量Mw(重均分子量，通过凝胶渗透色谱测定，使用出芽短梗孢糖标准作为参照)可在103g/mol至107g/mol宽范围内变化。分子量Mw优选为104g/mol至105g/mol，特别优选为2×104g/mol至5×104g/mol。另一有利的范围为2×103g/mol至8×103g/mol。相应的范围适合优选使用的聚-D-葡聚糖和聚(1,4-α-葡聚糖)。
分子量分布或多分散性Mw/Mn也可广泛变化，取决于多糖的制备方法。优选的范围为1.01至50，特别为1.5至15。多分散度随双模态分子量分布而增加。
对于本发明方法，可以使用单一线性多糖物质，特别是线性聚-D-葡聚糖，优选聚(1,4-α-葡聚糖)，或两种或多种代表物质的混合物。
本发明中用作沉淀助剂的热水可溶聚α-D-葡聚糖同样为多糖。与水不溶线性多糖相比，它们可含有支化度，且形成具有抗性淀粉含量(RS)65％或更大的不耐α-淀粉酶的多糖。
与用作起始物质的水不溶线性多糖类似，它们可为任何来源的物质。它们由天然来源如植物或动物，通过技术或生物技术方法，例如通过生物催化或发酵获得。
用于本发明的聚α-D-葡聚糖可由基因或生物技术改性的植物获得。
基因或生物技术改性例如可导致生产具有相当高线性比例的聚葡聚糖，或相当容易分离所含的聚葡聚糖。
它们可在不参与成键的位置改性，例如通过醚化、酯化或氧化或者其它的合适方法。
还可使用相当大的聚合物分子的降解产品。
可对聚α-D-葡聚糖实施进一步的加工方法，例如纯化方法，以分离不需要的副产品或提高线性结构。
也可使用脱支化技术来提高线性结构，例如对于水不可溶线性多糖所述的。
显然，适合生产水不溶线性多糖的所有生产方法也可适用于热水可溶的聚α-D-葡聚糖。
用于本发明方法的热水可溶聚α-D-葡聚糖的优选代表物质为天然或化学改性的淀粉、由所述淀粉获得的聚α-D-葡聚糖，和类似淀粉的化合物。
可用于本发明的淀粉类物质包括由植物原材料获得的淀粉。这些淀粉特别包括由块茎如土豆、木薯、竹芋、山药，由种子如小麦、玉米、黑麦、稻米、大麦、小米、燕麦、高粱，由水果如栗子、浆栎果、黄豆、豌豆和类似豆类、香蕉，以及由例如西米棕榈(sago Palm)木髓获得的淀粉。
由植物原料获得的淀粉通常和基本上包括具有可变定量比例的直链淀粉聚(1,4-α-D-葡聚糖)和具有1,6-支链的支链淀粉聚(1,4-α-D-葡聚糖)。
例如，由土豆获得的淀粉含约20wt％的直链淀粉和约80wt％的支链淀粉，而由玉米获得的淀粉含约50wt％的直链淀粉和约50wt％的支链淀粉。
类似淀粉的化合物是指包括聚α-D-葡聚糖但不来自植物的化合物。例子是糖原(一种相当于支链淀粉且来源于动物的聚α-D-葡聚糖)，和由细菌获得的右旋糖酐。
热水可溶的聚α-D-葡聚糖可以一定线性和支化比例(如在淀粉中的)的混合物形式使用。在此情况下，线性聚α-D-葡聚糖的比例应大于15wt％，优选50至99.5wt％，特别是60至90wt％，更特别优选65至80wt％，按沉淀剂中聚α-D-葡聚糖的总量计。
然而，它们还可包括支化结构，如在支链淀粉或糖原中的。
若支化度大于上述对线性多糖给出的，则存在支化结构。
本发明中，“热水可溶”是指聚α-D-葡聚糖在室温下基本上不溶，适合与线性多糖相关的“水不可溶”同样的标准。术语“溶液”或“溶解性”还特别指悬浮液或形成悬浮液，类似于淀粉溶液时出现的那些。
例如，本发明优选的热水可溶淀粉在室温下具有很小的水溶解性，而所谓的冷水可溶淀粉在这些条件下更易溶于水中。
热水可溶淀粉的特征在于当在自压下，例如在高压釜中加热至温度约100至约160℃时形成溶液，具体的温度取决于淀粉的类型。
例如，可在约100℃下煮沸而完全溶解土豆淀粉，而玉米淀粉要求约125℃。
对于本发明方法，将热水可溶聚α-D-葡聚糖优选以最大浓度加入沉淀剂中，即制备饱和溶液。
进一步合适的范围为大于0.001wt％至10wt％，优选0.01至2wt％，特别是0.05wt％至0.5wt％，按使用的沉淀剂量计。
根据另一实施方案，线性水不可溶多糖还可以与其它聚合物，特别是其它生物相容性或可生物降解的聚合物掺混。在不改变要制备的颗粒的球形和/或其它性能下掺混的其它聚合物的量总是取决于要加入的聚合物。掺混量可高达10wt％或更多，按使用的水不溶线性多糖的总量计，即按使用的线性或若合适支化(如下面所述的)多糖计，在特殊情况下此量还要低。允许的最大量取决于特定的具体情况，并可容易由本领域熟练技术人员通过标准实验测定。
另外的聚合物可为水不溶支化多糖，优选聚葡聚糖，特别是聚(1,4-α-D-葡聚糖)或聚(1,3-β-D-葡聚糖)。
水不溶支化多糖也可为热水可溶聚-α-D-葡聚糖，例如根据本发明可用作沉淀助剂。
在此情况下，支化度并重要。然而，支化多糖的比例优选应不超过30wt％，优选20wt％，特别是10wt％，按水不溶多糖总重量计。
还可以加入两种或多种支化多糖的混合物。
支化多糖可为任何来源的。就此而言，对该物质的解释可参照线性多糖。优选来源为淀粉和淀粉类似物如糖原。若需要，可通过合适的浓缩方法提高支化多糖中线性结构的比例。
对于水不溶性以及基本的分子量，其信息与线性多糖的相同，但支化多糖的分子量可高于给出的水不溶线性多糖的分子量。
沉淀剂的例子是水、二氯甲烷、水与二氯甲烷的混合物、水与醇如甲醇、乙醇、异丙醇的混合物，其中水以及水与二氯甲烷的混合物是特别优选的。
为制备本发明的颗粒，将起始物质如至少一种线性多糖和(若合适)另一些聚合物等溶于溶剂中。合适溶剂的例子为二甲亚砜(DMSO)、甲酰胺、乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、在水存在下的N-甲基吗啉N-氧化物、进一步的N-取代吗啉N-氧化物、具有高或低pH的水溶液、或上述溶剂的混合物，其中DMSO是特别优选的。当然，还可使用本领域熟练技术人员熟知的其它溶剂。
线性多糖在溶剂中的总浓度可根据需要在宽范围内变化。该范围优选为0.02g(线性多糖)/ml(溶剂)至1.0g/ml，特别是0.05g/ml至0.8g/ml，特别优选0.3g/l至0.6g/l。
溶剂/沉淀剂比例优选为1∶1000至1∶4(溶剂的份数/沉淀剂的份数)，优选1∶100至1∶10，特别是1∶70至1∶30。
根据优选的实施方案，将含起始物质的溶液与沉淀剂在20℃至50℃下混合。
若混合在高温下进行，则若需要随后将生成的混合物冷却。
溶剂和沉淀剂混合的顺序(例如将沉淀剂加入溶剂中或者相反)并不重要。然而，重要的是确保快速混合。
沉淀工艺期间通常将温度保持在+10℃至-10℃，优选+5℃至-5℃。若需要，可选择更高或更低的温度。
沉淀过程可在低温下相当慢地持续过夜。该沉淀可通过改变温度和沉淀剂进行和控制。若将溶剂与沉淀剂的混合物冷却，则必须确保上述混合物保持液态且不固化。
此外，加入其它沉淀助剂可影响方法控制和颗粒性能如尺寸等。
除了热水可溶聚-α-D-葡聚糖外，可使用的合适沉淀助剂的例子是表面活性剂如十二烷基硫酸钠、N-甲基葡糖酸酰胺、聚山梨酸酯(例如Tween(注册商标))、烷基聚二醇醚、环氧乙烷/环氧丙烷共聚物(例如Pluronic(注册商标))、烷基聚二醇醚硫酸酯、常规烷基硫酸酯和二醇脂肪酸酯，以及糖如果糖、蔗糖、葡萄糖和水溶性纤维素衍生物。
表面活性剂可为阴离子、阳离子或非离子表面活性剂。
可通过加入水溶性纤维素衍生物生产特定规则的，即光滑表面。
通常可使用任何水可溶纤维素衍生物，只要它们适合用作沉淀助剂即可。
在此情况下纤维素可为任何种类的化学改性纤维素。例子是纤维素酯、纤维素醚及其混合形式。具体的代表是例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、乙酸纤维素、丁酸纤维素、丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、硝酸纤维素、乙基纤维素、苄基纤维素、甲基纤维素等。
还可使用不同水溶性纤维素衍生物的混合物。
对于本发明，根据Deutsches Arzneimittelbuch[德国药典](DAB=Deutsches Arzneimittelbuch,WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH,Stuttgart,Govi-Verlag GmbH,Frankfurt，第9版，1987)的定义，术语“水溶性纤维素衍生物”是指易溶至难溶的化合物。
通常，还可将这些其它助剂加入沉淀剂中。用量取决于各特定情况和所需的颗粒性能，本领域熟练技术人员对于确定各情况的有利量是熟知的。
已证明有用的浓度为2g(助剂)/1(沉淀剂)至150g/l，优选5g/l至80g/l，特别是8g/l至20g/l。这些值也特别适合水可溶纤维素衍生物。
可根据本发明方法获得的和本发明同样涉及的球形颗粒具有均匀球形、窄尺寸分布和良好的机械性能外，与德国专利申请19737481.6中描述的微颗粒类似。
此外，使用热水可溶聚-α-D-葡聚糖作为沉淀剂，可以优化制备小颗粒，优选纳米范围的小颗粒的方法。
本发明的光滑表面是指在颗粒表面上的比规则深度，如凹穴或压痕不超过球形微颗粒平均的10％，优选5％。
本发明的颗粒一般可具有平均直径dn(数均)100nm至2μm，优选250nm至1.3μm，特别优选500nm至1.0μm。
根据本发明球形是指颗粒近乎为球形，若球形通过起始于通用来源的在所有空间方向定义球半径指向空间的相同长度的轴描述，则对于球形颗粒，轴的长度可比理想的球形状态偏差1％至40％。优选获得具有偏差至多25％，特别优选至多15％的球形颗粒。
本发明球形颗粒的表面在宏观上可与红莓(raspberry)对比，其中颗粒表面上的不规则深度，如凹穴或压痕，不大于球形微颗粒平均直径的20％。
此外，本发明的颗粒优选显示分散度D=重均直径(dw)/数均直径(dn)1.0至10.0，优选1.5至5.0，特别地2.0至3.0。
这里使用平均值定义如下：
dn=nj×di/∑ni=数均
dw=ni×di 2/ni×di=重均
ni=具有直径di的颗粒数，
di=颗粒直径，
I=序列参数。
其中术语重量表示重均。较大的直径呈现较大的重要性。
显然，本发明方法得到的颗粒适合德国专利申请19737481.6、19803415.6、19816070.4或19816085.2中列出的所有的应用，这些专利申请具有较早的优先权但未在先公开。
因此，它们可在各种领域以纯态或作为活性物质的附形剂使用，例如
-作为用于油膏、扑粉、霜、糊剂等中的化妆品添加剂，
-作为在药物、兽医和其它类似应用中的活性物质的附形剂，
-作为例如封闭微孔或光洁毛边的光滑剂，
-作为食品添加剂，如作为膨胀组分，或用于改进流变性能的添加剂，
-作为改良例如乳液聚合物的添加剂，
-作为例如在除去不纯物质中的分离助剂，
-作为制备胶囊的材料，
-作为磁性颗粒的载体，
-作为特别是可生物降解聚合物或工业聚合物的填料，例如用于控制其性能，
-作为控制性能如孔隙率、重量、颜色等的添加剂，
-作为校准或测定未知物质等的颗粒尺寸的颗粒标准物，
-作为控制，例如缓释活性物质的附形剂材料，
-作为改进工业或生物相容聚合物性能的膨胀剂，
-用于诊断试验中，例如作为超声剂。
由于其天然来源，用于本发明的大部分水不可溶线性多糖和其降解产品，特别是聚葡聚糖如聚(1,4-α-D-葡聚糖)为生物相容和可生物降解的。它们在组织中具有良好相容性，且在动物，特别是人体器官中不累积。
本发明中生物降解是指在体内的过程，导致物质(这里为多糖)被降解或破坏。
这些生物相容和可生物降解性能对于用于涉及人或动物器官的药物、药剂或化妆品中特别有利。
下面的实施例更详细地解释本发明。这些实施例是说明性而非限制性的。
实施例1、2和比较例1
a．制备沉淀溶液
在每一情况下将100ml去离子水加入100mg表1中给出的热水可溶淀粉中。将获得的悬浮液在搅拌下加热至约90℃，直至获得0.1％浓度的水溶液。
b．制备颗粒
在每一情况下将1.0g聚(1,4-α-D-葡聚糖)溶于60℃的5ml二甲亚砜(DMSO，分析纯，购自Riedel-de-Haen)中。在每一情况下将该DMSO溶液在室温和搅拌下在数秒内滴加入100ml a中制备的沉淀剂中。将获得的混合物在5℃下贮存16小时。在每一情况下在类似牛奶的悬浮液中形成颗粒的细白色沉淀物。通过均匀悬浮整个混合物，然后在转速3000转/分下离心约15分钟(Labofuge GL，购自Herarus)，分离出颗粒。将各混合物的固体残余物再次悬浮于二次蒸馏水中总共三次并再次离心。将在此工艺中获得的固体再次悬浮于约10ml二次蒸馏水中，冷冻并冷冻干燥(Christ Delta 1-24 KD冷冻干燥器)。
结果在下表1中列出。表1
淀粉类型 直链淀粉含量(％) 收率(％)
实施例1 玉米Hylon Ⅶ* 70 73
实施例2 玉米淀粉* 20 80
比较例1 Amioca粉* ＜1 64
*各来自National Starch Chemistry
实施例1和实施例2及比较例1中获得的球形颗粒表征借助扫描电子显微照片(SEM,Camscan S-4)进行，参见图1至6。
结果在下表2中给出。表2
实施例1 实施例2 比较例1
尺寸 0.5μm 0.5-1.0μm 1.0-2.0μm
形状 球形 球形 不规则
表面特性(最大深度) 光滑即＜20％dn 光滑即＜20％dn 粗糙即＞20％dn
颗粒 单粒 单粒 部分熔化
比较例2和3
在不将淀粉加入沉淀剂中和在加入冷水可溶淀粉下制备颗粒。
制备基本上按类似于实施例1和2进行。在每一情况在沉淀剂中淀粉浓度为0.1％。表3中给出的结果清楚地证明，作为沉淀助剂的淀粉对颗粒尺寸和形状的影响。表3
比较例2 实施例1 比较例3
淀粉 无 见该项 Crisp Film*
尺寸 1.0-2.0μm 0.5μm ＞2.0μm
形状 球形 球形 球形
表面特性(最大深度) 光滑即＜20％dn 光滑即＜20％dn 粗糙即＞20％dn
颗粒 单粒 单粒 熔化
*冷水可溶淀粉，购自National Starch Chemistry(直链淀粉含量：50％)

Claims (21)

1．一种制备完全或部分由至少一种水不溶线性多糖组成的小球形颗粒的方法，所述方法为：将至少一种水不溶线性多糖溶于溶剂或溶剂混合物中，将形成的溶液倒入沉淀剂或沉淀剂混合物中，其中将在此过程中生产的混合物合适冷却并除去形成的小颗粒，其中将至少一种热水可溶聚-α-D-葡聚糖用作沉淀助剂。
2．如权利要求1的方法，其中热水可溶聚-α-D-葡聚糖来自天然原料。
3．如权利要求2的方法，其中天然原料为植物或动物。
4．前述权利要求任何一项的方法，其中聚-α-D-葡聚糖为天然淀粉。
5．如权利要求1至3任何一项的方法，其中聚-α-D-葡聚糖为糖原。
6．前述权利要求任何一项的方法，其中聚-α-D-葡聚糖已化学改性。
7．前述权利要求任何一项的方法，其中使用的热水可溶聚-α-D-葡聚糖为线性和支化聚葡聚糖的混合物。
8．如权利要求7的方法，其中线性聚α-D-葡聚糖在混合物中的含量大于15wt％，优选50至99.5wt％，按聚α-D-葡聚糖的总量计。
9．前述权利要求任何一项的方法，其中热水可溶聚-α-D-葡聚糖以饱和溶液形式存在于沉淀剂中。
10．前述权利要求任何一项的方法，包括将溶液和沉淀剂在20至50℃下混合，并将生成的混合物冷却至+10℃至-10℃。
11．如权利要求10的方法，包括将生成的混合物冷却至+5℃至-5℃。12．如前述权利要求任一项的方法，其中使用的沉淀剂为水或含水介质。
12．前述权利要求任何一项的方法，其中使用的溶剂为二甲亚砜。
13．前述权利要求任何一项的方法，其中水不溶线性多糖为线性聚葡聚糖。
14．前述权利要求任何一项的方法，其中使用的水不溶线性多糖为聚(1,4-α-D-葡聚糖)。
15．前述权利要求任何一项的方法，其中使用的水不溶线性多糖为聚(1,3-β-D-葡聚糖)。
16．前述权利要求任何一项的方法，其中使用的水不溶线性多糖为化学改性的多糖。
17．如权利要求17的方法，其中在不参与形成聚合物链的至少一个位置，优选在2、3和/或6位对多糖进行酯化和/或醚化。
18．一种在纳米范围内的球形颗粒，可按照权利要求1至18任何一项的方法获得。
19．一种球形颗粒，包括至少一种具有平均直径100nm至2μm的水不溶线性多糖。
20．权利要求19或20的球形颗粒用作聚合物填料的用途。
21．权利要求19或20的球形颗粒在诊断试验中的用途。
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