CN102824642B - 高压凝沉制备淀粉基控缓释载体材料的方法及制得的材料和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种高压凝沉制备淀粉基控缓释载体材料的方法及制得的材料和应用，包括以下步骤：（1）将含水质量为40～98%的淀粉乳搅拌均匀，经糊化处理后；将充分糊化的淀粉糊在温度4-90℃，压力为5-50MPa的条件下高压凝沉处理0.5-6h，然后将其用水稀释成2-25%质量浓度的淀粉基水分散体；（2）将上述得到的淀粉基水分散体按照淀粉的干基质量添加1-15%w/w的增塑剂，搅拌6-12h，得到淀粉基水分散体包衣液，即为淀粉基控缓释载体材料。本发明方法工艺简单、无污染且制备的载体材料具有价廉易得，生物相容性好、安全无毒等优点，用于对功能活性成分的口服消化道靶向控制释放。

Description

高压凝沉制备淀粉基控缓释载体材料的方法及制得的材料和应用

技术领域

本发明涉及天然高分子材料在生物活性物质控制释放领域的研究与开发领域，特别涉及利用高压凝沉的方法调节淀粉基载体材料的控制释放性能的方法和应用。

背景技术

由于酶工程、发酵工程、基因工程等生物技术的进步，使得各类生物制造的功能性蛋白质和肽类、多糖和寡糖、脂质和脂肪酸等重要生理活性物质正以空前的速度和品种数量进入新型功能食品添加剂、配料的行列。这类功能食品添加剂、配料具有活性强、作用专一、对热、光、pH值等敏感的特点，因此，在加工生产、储存及人体内消化过程中，易受光、温度、气体、pH值、微生物及酶等条件的影响失活、品质劣变。开展在加工生产、储存及人体内消化过程中易失活、品质劣变的功能性食品成分、配料和添加剂的高效化利用技术及装备已成为国内外功能食品研究瞩目的热点。因此，以实现功能食品组分控释传输的新型功能食品组分传输释放系统的开发和利用已经成为现代食品加工和吸收利用中迫切发展的关键新技术。而作为传输释放系统的载体材料起着关键的作用。

目前可单独或与其它材料混合用作控缓释载体材料的淀粉深加工产品主要有β-环糊精、麦芽糊精与淀粉糖浆、多孔淀粉、烯基琥珀酸酯淀粉、羧甲基淀粉等。然而淀粉及其深加工产品本身的结构及性质限制了其作为载体材料的加工应用性能，有些产品虽然乳化性较好，但成膜性较差、固形物含量较低；有些产品虽然具有抑制芯材的释放、抗氧化性强等功能，但乳化性较差，形成的乳状液不稳定。另一方面，目前国内的产品普遍存在一种材料应用在所有产品上，产品的针对性不强等问题，产业化和广泛应用还有赖于相关技术和配套设备的完善。并且这些载体材料的多羟基结构使其具有较强的亲水性，在食品加工过程中由于其较强的亲水性而使得所包埋的食品功能添加剂易提前损失或被破坏，因而目前的大多数淀粉基控缓释体系并未真正解决食品功能添加剂的高效利用问题。此外，食品功能添加剂除了在食品加工过程中能够保持良好活性或功能外，真正体现其功能价值的途径是能够被人体消化吸收利用，而天然淀粉由于可被人体肠道中的淀粉酶消化吸收致使功能因子快速释放故不能直接做为功能因子口服消化道靶向控缓释载体材料。但经研究发现若将淀粉进行适合的结构重组或修饰，可使其在人体上消化道内被淀粉酶降解消化的速度发生改变，从而可以成为理想的消化道靶向控缓释系统的新型载体材料。本发明申请人利用物理重组和化学修饰调控淀粉分子的重聚集行为，构筑了抗消化淀粉控释载体材料，并用于5-氨基水杨酸和多肽蛋白质药物的口服结肠靶向控制释放给药系统。此外，还利用不同抗消化性能的改性淀粉实现了香精、功能性蛋白和多肽的靶向控制释放和加工过程的稳态化（ZL2004 1 0015367.7、ZL2006 1 0036456.9、ZL2006 1 0037094.5、ZL2008 1 0198341.9）。

目前，淀粉消化性能调控的方法主要有化学、生物和物理的方法。对淀粉分子进行化学修饰是改变淀粉的消化速度最常用的方法。已有研究表明，改性淀粉的消化性能因改性试剂、改性程度的不同而不同。Wootton M.等人（Wootton M.and Chaudhry M.A.,In-Vitro digestion of hydroxypropylderivatives of wheat starch:Effect of substitution on the products of partialdigestion by porine pancreatic alpha-amylase.Starch/1981,33:168-170；Azemi B.M.N.and Wootton M.,In-vitro digestibility of hydroxypropyl maize,waxy maize and high amylose maize starches.Starch/

1984,36:273-275）研究发现羟丙基醚化会增大小麦、木薯淀粉的消化性能，但却降低蜡质玉米和高链淀粉的消化速度。本发明申请人所在团队系统研究了羟丙基和羧甲基醚化、交联、酯化等化学改性对淀粉的消化性能和抗消化性能的影响，揭示了羟丙基化、羧甲基化、交联、酯化对木薯淀粉和玉米淀粉消化速度和消化程度的影响规律（陈玲，卢声宇，温其标.羧甲基化对淀粉消化性能和抗酶解性能的影响.华南理工大学学报.1999,27:79-84；卢声宇.醚化淀粉的消化性及抗酶解淀粉的研究.华南理工大学硕士学位论文.1999；邹芳建,李晓玺,陈玲,李琳.RS4型抗消化淀粉的结晶结构及消化性能研究.食品研究与开发2007,28(4):1-4;李晓玺，陈玲，李琳，李冰.Effect of Cross-linking of POCl₃ on in vitro Digestibilityand Formation of Enzyme Resistant Starch of Tapioca Starch.食品科学.2006,27(6):64-68）。物理和生物方法改变淀粉消化性能方面，目前最常用的制备方法是通过淀粉分子的凝沉。研究多集中在通过原料的选择和工艺的优化提高抗消化淀粉含量。研究发现，一方面，可以从原料育种上改变原淀粉性质，尤其是培育高直链淀粉含量产品提高淀粉抗消化性；另外，也可以在原料凝沉之前利用各种方法改变淀粉的结构，这也是目前研究的热点。主要是预先对天然淀粉进行脱支、酸解处理改变淀粉的链淀粉含量以及分子量及其分布，进而最大限度地利于后续淀粉分子的凝沉和消化性能的改变。这也是目前调节淀粉消化性能的技术主要集中的方面（WO2009023159、WO2008087164、US2008279984、JP4482611-B1、US2007275155、US2006272634、WO2006132895、US7276126、EP-A-0564893、EP-A-0688872）。另外，在调节淀粉消化性能的过程中新技术新方法的引入也极为重要，挤出技术或微波辐射、超高压技术、超声波技术、基因工程技术等显示出广阔的发展前景。除了基因工程技术和挤出技术在美国真正应用外，其他技术仍处于理论研究阶段，尚未在工业中实际应用。2003年，美国MGP公司推出非转基因小麦抗消化淀粉Fiber Star70TM，美国国民淀粉化学品公司开发基于转基因的玉米抗消化淀粉NOVELOSE 240和NOVELOSE 260。国内对于控制淀粉的消化的研究始于上个世纪90年代，也主要通过淀粉分子的凝沉方法制备，主要开发了糊化凝沉法、酶法、糊化凝沉-酶法、酸解法等（ZL200610155338.X、ZL200710038695.2、200810052150.1、200810051559.1、200610123969.3），此外还开发了电解、超声和微波制备抗消化淀粉的新方法（200910068405.8）。制品中抗消化淀粉含量可以提高至20-40%。本发明申请人通过利用酶切支结合重聚集、强制重聚集、高温高压、捏合等物理方法和疏水侧基化、亲水侧基化和交联等化学方法改变淀粉分子的聚集态结构和链结构，有效地改变了淀粉中抗消化淀粉的含量，形成了通过酶脱支辅以凝沉技术和高温高压处理技术（ZL01 1 27741.6、ZL 2003 1 0112540.0），制备抗消化淀粉的新方法，抗消化淀粉含量可以达到40％以上。

目前提高淀粉抗消化性能主要是利用淀粉在凝沉时分子中由于氢键的作用而重新缔合形成抗消化淀粉及淀粉发生物理或化学变性引起结构变化而产生抗消化性能。当前淀粉的抗消化性能的改变主要还是以高直链淀粉为原料，采用反复凝沉加工处理为主，成本高、效率低。有关通过高压凝沉处理调控淀粉的消化性能从而调节淀粉基载体材料的控制释放性能的的研究工作在国内外还未见报道。

发明内容

为了解决上述现有淀粉基控释载体材料的不足，本发明的首要目的是提供一种高压凝沉制备淀粉基控缓释载体材料的方法。

本发明的另一目的是提供上述方法制备的淀粉基控缓释载体材料。

本发明的再一目的是提供上述淀粉基载体材料在功能性组分控制释放中作为载体材料的应用。

本发明的目的通过下述技术方案来实现：

一种高压凝沉制备淀粉基控缓释载体材料的方法，包括以下步骤：

（1）淀粉分子的高压凝沉：将含水质量为40～98%的淀粉乳搅拌均匀，经糊化处理后；将充分糊化的淀粉糊在温度4-90℃，压力为5-50MPa的条件下高压凝沉处理0.5-6h，然后将其用水稀释成2-25%质量浓度的淀粉基水分散体；

（2）淀粉基水分散体包衣液制备：将上述得到的淀粉基水分散体按照淀粉的干基质量添加1-15%w/w的增塑剂，搅拌6-12h，得到淀粉基水分散体包衣液，即为淀粉基控缓释载体材料。

优选地，所述糊化处理的条件为温度70-140℃，压力2-20MPa。

优选地，所述增塑剂为甘油、1,2-丙二醇或聚乙二醇（400、6000等）。

所述淀粉基控缓释载体材料的应用：采用通用包衣方法利用淀粉基水分散体包衣液对活性功能成分的微粒、微丸或片剂进行包衣，得到具有不同控制释放性能的淀粉基口服消化道控释薄膜包衣系统，将该薄膜包衣系统用于对功能活性成分的控制释放。

本发明与现有技术相比，具有如下优点和有益效果：

（1）淀粉分子凝沉实际上是糊化的淀粉分子通过氢键重新聚集、排列的结果。本发明研究发现，高压作用可使淀粉分子链之间的距离缩小，能有效地诱导和调控淀粉分子间的相互作用，使它们之间的力场发生叠加和协同转化，强化淀粉分子间的氢键缔合作用。本发明首次利用高压凝沉的方法调节淀粉基载体材料的控制释放性能，将糊化的淀粉分子通过氢键重新聚集，经高压强化淀粉分子间的氢键缔合作用，从而成功地制备出淀粉基控缓释载体材料。该方法制备的淀粉基控缓释载体材料具有价廉易得，生物相容性好、本身安全无毒。

（2）本发明采用高压凝沉的物理方法改造淀粉分子结构，从而调节淀粉的抗消化性能，进而制备出新型抗消化淀粉，并以此作为消化道不同部位靶向控释系统的载体材料，可以显著提高药物的消化道靶向性。本发明中所使用的淀粉没有特别限制，可以是谷类淀粉、薯类淀粉、豆类淀粉和其他淀粉等。

（3）淀粉载体材料的抗消化性能在14-39.2%之间时，调节包衣液中的增塑剂和包衣量可使淀粉载体材料达到小肠靶向和结肠靶向控缓效果，其中小肠靶向释系统在人工胃液中的释放量<15%，释放量>90%，具有良好的小肠靶向释放性能；结肠靶向控缓释系统在结肠部位释放率达80%以上，在人体上消化道内泄漏量小于15%。

具体实施方式

下面结合实施例，对本发明作进一步地详细说明，但本发明实施方式并不仅限于此。

实施例1

（1）淀粉分子的高压凝沉：将含水量为85%的玉米淀粉乳1kg，放入高温高压反应釜中，搅拌均匀，在温度100℃，压力15MPa的条件下使淀粉充分糊化；将充分糊化的淀粉糊在温度4℃，压力为50MPa的条件下高压凝沉处理2h，然后将其用水稀释成10%的淀粉基水分散体备用。另取一定量的淀粉基水分散体经干燥后采用美国谷物化学家协会AOAC 991.43标准方法测定其抗消化淀粉含量为39.2%。

（2）淀粉基水分散体包衣液制备：将上述得到的淀粉基水分散体按照淀粉的干基质量添加10%、15%（w/w）的增塑剂甘油，在磁力搅拌器上搅拌塑化8h，得到淀粉基水分散体包衣液，即为淀粉基控缓释载体材料。

（3）淀粉基控缓释载体材料对功能组分的控制释放：以牛血清白蛋白为模型功能组分，将牛血清白蛋白与微晶纤维素（牛血清白蛋白与微晶纤维素的质量比为1：3）充分混合，在挤出-滚圆机中制得直径为1.4-1.7mm的微丸，然后在流化床包衣机中将步骤（2）中得到的淀粉基水分散体包衣液在30℃下均匀的包裹在牛血清白蛋白微丸表面，包衣增重为30%，得到牛血清白蛋白淀粉基薄膜包衣微丸，其在胃液、小肠液和结肠液中的释放性能如表1所示，说明该淀粉基载体材料具有口服结肠靶向控释载药的效果。

表1

实施例2

（1）淀粉分子的高压凝沉：将含水量为40%的木薯淀粉乳0.5kg，放入高温高压反应釜中，搅拌均匀，在温度120℃，压力5MPa的条件下使淀粉充分糊化；将充分糊化的淀粉糊在温度90℃，压力为24MPa的条件下高压凝沉处理6h，然后将其用水稀释成15%的淀粉基水分散体备用。另取一定量的淀粉基水分散体经干燥后采用美国谷物化学家协会AOAC 991.43标准方法测定其抗消化淀粉含量为14.8%。

（2）淀粉基水分散体包衣液制备：将上述得到的淀粉基水分散体按照淀粉的干基质量添加1%、10%、15%（w/w）的增塑剂1,2-丙二醇，在磁力搅拌器上搅拌塑化12h，得到淀粉基水分散体包衣液。

（3）淀粉基控缓释载体材料对功能组分的控制释放：以胰酶为模型功能组分，将胰酶与微晶纤维素（胰酶与微晶纤维素的质量比为1：2）充分混合，在挤出-滚圆机中制得直径为1.4-1.7mm的微丸，然后在流化床包衣机中将步骤（2）中得到的淀粉基水分散体包衣液在30℃下均匀的包裹在胰酶微丸表面，包衣增重为30%，得到胰酶淀粉基薄膜包衣微丸，其在胃液、小肠液中的释放性能如表2所示，说明该淀粉基载体材料具有口服小肠靶向控释载药的效果。

表2

实施例3

（1）淀粉分子的高压凝沉：将含水量为98%的马铃薯淀粉乳1.5kg，放入高温高压反应釜中，搅拌均匀，在温度70℃，压力20MPa的条件下使淀粉充分糊化；将充分糊化的淀粉糊在温度60℃，压力为50MPa的条件下高压凝沉处理0.5h，然后将其用水稀释成2%的淀粉基水分散体备用。另取一定量的淀粉基水分散体经干燥后采用美国谷物化学家协会AOAC 991.43标准方法测定其抗消化淀粉含量为37.6%。

（2）淀粉基水分散体包衣液制备：将上述得到的淀粉基水分散体按照淀粉的干基质量添加8%（w/w）的增塑剂聚乙二醇400，在磁力搅拌器上搅拌塑化6h，得到淀粉基水分散体包衣液。

（3）淀粉基控缓释载体材料对功能组分的控制释放：以5-氨基水杨酸为模型功能组分，将5-氨基水杨酸与微晶纤维素（5-氨基水杨酸与微晶纤维素的质量比为1：4）充分混合后过80目筛，重复三次后添加微晶纤维素干重5％的质量浓度为10%的羟丙甲基纤维素（HPMC）水溶液，制软材，过20目筛造粒，然后于60℃烘箱内干燥10min，再过18目筛整粒，经压片制得淀粉基5-氨基水杨酸片剂，然后在高效包衣机中将步骤（2）中得到的淀粉基水分散体包衣液在60℃下均匀的包裹在5-氨基水杨酸片剂表面，包衣增重为30%，得到5-氨基水杨酸淀粉基薄膜包衣片，其在胃液、小肠液和结肠液中的释放性能如表3所示，说明该淀粉基载体材料具有口服结肠靶向控释载药的效果。

表3

实施例4

（1）淀粉分子的高压凝沉：将含水量为60%的高链玉米淀粉乳0.8kg，放入高温高压反应釜中，搅拌均匀，在温度140℃，压力2MPa的条件下使淀粉充分糊化；将充分糊化的淀粉糊在温度50℃，压力为15MPa的条件下高压凝沉处理4h，然后将其用水稀释成25%的淀粉基水分散体备用。另取一定量的淀粉基水分散体经干燥后采用美国谷物化学家协会AOAC 991.43标准方法测定其抗消化淀粉含量为28.6%。

（2）淀粉基水分散体包衣液制备：将上述得到的淀粉基水分散体按照淀粉的干基质量添加1%（w/w）的增塑剂聚乙二醇6000，在磁力搅拌器上搅拌塑化8h，得到淀粉基水分散体包衣液。

（3）淀粉基控缓释载体材料对功能组分的控制释放：以胰岛素为模型功能组分，将胰岛素与微晶纤维素（胰岛素与微晶纤维素的质量比为1：9）充分混合，在挤出-滚圆机中制得直径为1.4-1.7mm的微丸，然后在流化床包衣机中将步骤（2）中得到的淀粉基水分散体包衣液在30℃下均匀的包裹在牛血清白蛋白微丸表面，包衣增重为25%、30%、35%，得到胰岛素淀粉基薄膜包衣微丸，其在胃液、小肠液和结肠液中的释放性能如表4所示，说明该淀粉基载体材料具有口服结肠靶向控释载药的效果。

表4

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种高压凝沉制备淀粉基控缓释载体材料的方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）淀粉分子的高压凝沉：将含水质量为40～98%的淀粉乳搅拌均匀，经糊化处理；将充分糊化的淀粉糊在温度4-90℃，压力为5-50MPa的条件下高压凝沉处理0.5-6h，然后将其用水稀释成2-25%质量浓度的淀粉基水分散体；

（2）淀粉基水分散体包衣液制备：将上述得到的淀粉基水分散体按照淀粉的干基质量添加1-15%w/w的增塑剂，搅拌6-12h，得到淀粉基水分散体包衣液，即为淀粉基控缓释载体材料。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述糊化处理的条件为温度70-140℃，压力2-20MPa。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述增塑剂为甘油、1,2-丙二醇或聚乙二醇。

4.权利要求1或2或3所述方法制备的淀粉基控缓释载体材料。

5.权利要求4所述的淀粉基控缓释载体材料在制备淀粉基口服消化道控释薄膜包衣系统中的应用，其特征在于，利用淀粉基水分散体包衣液对活性功能成分的微粒、微丸或片剂进行包衣，得到具有不同控制释放性能的淀粉基口服消化道控释薄膜包衣系统，将该薄膜包衣系统用于对功能活性成分的控制释放。