JP2002523583A - 少なくとも一つの水不溶性線状多糖からなる小球状粒子の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、全部または一部が少なくとも一つの水不溶性線状多糖からなる小球状粒子を、前記少なくとも一つの水不溶性多糖を溶媒または溶媒混合物に溶解し、その溶液を沈殿剤または沈殿剤混合物に導入し、そのようにして得られた混合物を随意に冷却し、形成された小粒子を分離することにより製造する方法であって、少なくとも一つの熱水可溶性ポリ−α−Ｄ−グルカンを沈殿助剤として使用する方法に関する。また本発明は前記の方法に従って得られる粒子に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、全部または一部が少なくとも一つの水不溶性線状多糖からなる小球
状粒子の製造方法に関し、またその方法によって得ることができる粒子に関する
。

【０００２】

【従来の技術】

本願より早い優先日を持つが先行刊行物ではない本願出願人によるドイツ特許
出願第１９７３７４８１．６号は、水不溶性線状多糖を含有する球状微粒子の製
造方法を記載している。この方法により、特に外形および粒径分布に関して均一
性が高く機械的性質も良好であることにより、卓超した球状微粒子を製造するこ
とができる。構造が比較的均一であると同時に機械的性質が良好であるので、こ
れらの粒子は数多くの用途に使用できる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】

しかし、意図する用途によって特定の粒子特性を特に最適化することが望まし
い場合もあることが明らかになった。

【０００４】 上記の方法では、特に、平均直径が概して１μｍ以上の粒子を製造できる。し
たがって、平均直径が数マイクロメーターを超えない小さい粒子、特に平均直径
がナノメートル領域にある小さい粒子を具体的に製造するには、最適化した方法
を開発する必要があった。

【０００５】 したがって、本発明の目的は、規則正しい外形、均一な粒径分布および良好な
機械的性質の他に、数マイクロメーターを超えない、好ましくはナノメーター領
域にある、特に小さい平均直径を持つ、線状多糖を含有する水不溶性球状粒子を
、簡単な方法で再現性よく製造するために使用できる方法を提供することであっ
た。

【０００６】

【課題を解決するための手段】

この目的は、全部または一部が少なくとも一つの水不溶性線状多糖からなる小
球状粒子を、前記少なくとも一つの水不溶性線状多糖を溶媒または溶媒混合物に
溶解し、形成された溶液を沈殿剤または沈殿剤混合物に導入し、しかるべき場合
にその工程で生成する混合物を冷却し、形成された微粒子を取り出すことにより
製造する方法であって、少なくとも一つの熱水可溶性ポリ−α−Ｄ−グルカンを
沈殿助剤として使用する方法によって達成される。

【０００７】 さらに本発明は、上記の方法に従って得ることができるような小球状粒子に関
する。

【０００８】 この点において、本発明は上記ドイツ特許出願第１９７３７４８１．６号の有
利な発明的発展を意味し、このドイツ特許出願の内容は、本発明の目的上、参照
により、そのまま完全な形でここに援用する。

【０００９】 上記の出願においても、沈殿助剤の使用は論じられているが、熱水可溶性ポリ
−α−Ｄ−グルカンの使用に関する情報はなく、特に粒径を特異的に制御するた
めにそのような化合物を使用することに関する情報はない。

【００１０】 図１から８は、球状粒子の走査電子顕微鏡図（ＳＥＭ、Ｃａｍｓｃａｎ Ｓ−
４）を示す。

【００１１】

【発明の実施の形態】

本発明にいう線状水不溶性多糖とは、個々の成分が常に同じ方法で相互に連結
されているような単糖、二糖または他の単量体成分から構成されている多糖であ
る。この方法で定義される各基本単位または各基本成分は、各々が別の単量体へ
の結合であるちょうど２つの結合を持つ。唯一の例外は多糖の開始点と終了点を
形成する２つの基本単位であり、それらは別の単量体への結合を１つしか持たな
い。

【００１２】 好ましい水不溶性線状多糖の例は線状ポリ−Ｄ−グルカンであり、本発明にい
う線状性が存在する限り、その結合の種類は重要でない。例としてはポリ（１，
４−α−Ｄ−グルカン）およびポリ（１，３−β−Ｄ−グルカン）が挙げられ、
ポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）が特に好ましい。

【００１３】 基本単位が３つ以上の結合を持つ場合、それは分岐と呼ばれる。線状ポリマー
主鎖の構築に関与せず分岐を形成する１００基本単位あたりのヒドロキシル基の
数は、いわゆる分岐度となる。

【００１４】 本発明によると、水不溶性線状多糖は８％未満の分岐度、すなわち１００基本
単位につき８個未満の分岐を持つ。分岐度は４％未満であること、特に１．５％
を超えないことが好ましい。

【００１５】 水不溶性線状多糖がポリグルカン、例えばポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）
である場合は、６位での分岐度は４％未満であり、２％を超えないことが好まし
く、０．５％を超えないことが特に好ましく、他の位置、例えば２位および３位
での分岐度は２％を超えないこと、特に１％を超えないことが好ましい。

【００１６】 分岐を持たないか、分岐度がきわめて小さくて従来の方法では検出不可能な多
糖、特にポリ−α−Ｄ−グルカンが、特に好ましい。

【００１７】 本発明において、「α」「β」または「Ｄ」という接頭記号は、ポリマー主鎖
を形成する結合だけに言及され、分岐には言及されない。

【００１８】 本発明において「水不溶性多糖」という用語は、ドイツ薬局方（ＤＡＢ＝Ｄｅ
ｕｔｓｃｈｅｓ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｂｕｃｈ、Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆ
ｔｌｉｃｈｅ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｂＨ、シュトゥッ
トガルト、Ｇｏｖｉ−Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ、フランクフルト、第９版、１９
８７）の定義に従って、クラス４から７に相当する「やや溶けにくい」「溶けに
くい」「極めて溶けにくい」および「ほとんど溶けない」に分類される化合物を
意味する。

【００１９】 本発明には、溶けにくいからほとんど溶けない化合物が好ましく、極めて溶け
にくいからほとんど溶けない化合物が特に好ましい。

【００２０】 本発明に従って使用される多糖の場合、これは、標準条件（Ｔ＝２５℃±２０
％、ｐ＝１０１３２５パスカル±２０％）で、使用する量の好ましくは少なくと
も９８％、特に好ましくは少なくとも９９．５％が水に不溶（それぞれクラス４
および５に相当）であることを意味する。

【００２１】 次の実験手順はクラス６に相当する「極めて溶けにくい」を例示する。試験対
象であるポリグルカン／多糖１ｇを、１バールの圧力下に１リットルの脱イオン
水中で、１３０℃に加熱する。生成する溶液は数分間にわたって短時間安定であ
るに過ぎない。標準条件での冷却中に、上記の物質は再び沈殿する。常温への冷
却と遠心分離による分離後に、実験上の損失を考慮して、使用した量の少なくと
も６６％を回収することができる。

【００２２】 本発明に従って使用される多糖は、「線状」および「水不溶性」という用語に
関する上記の条件を満たす限り、どのような起源を持っていてもよい。

【００２３】 それら多糖は自然界から得られたものであってもよいし、生物工学によって得
られたものであってもよい。

【００２４】 それら多糖は、例えば天然の植物性または動物性供給源から、単離および／ま
たは精製によって製造することができる。

【００２５】 また、非分岐多糖または比較的わずかしか分岐していない多糖の含有率が、遺
伝子操作されていない供給源より高くなるように遺伝子操作された供給源を使用
することもできる。

【００２６】 それら多糖は、非線状多糖から酵素または化学的脱分岐によって製造されたも
のであってもよい。

【００２７】 生物工学的方法には生体触媒法、生体内変換法または発酵法が含まれる。

【００２８】 例えば、ＷＯ９５／３１５５３には有利な生物工学的製造法が記載されている
。

【００２９】 変性された水不溶性線状多糖も使用でき、それらの多糖は、例えば線状結合に
関与しない１つまたは複数の位置がエステル化および／またはエーテル化によっ
て化学変性されているものが可能である。好ましい１，４−結合ポリグルカンの
場合は、２位、３位および／または６位に変性を施すことができる。そのような
変性の方法は当業者にはよく知られている。

【００３０】 したがって、それ自体は水溶性または水膨潤性であるプルラン、ペクチン、マ
ンナンまたはポリフルクタンなどの線状多糖を変性によって水不溶性にすること
ができる。

【００３１】 さらに、例えばドイツ特許出願第１９８３０６１８．０号に記載されているよ
うな、いわゆるα−アミラーゼ耐性多糖を使用することもできる。

【００３２】 好適な水不溶性線状多糖のさらなる例および製造法に関する詳細な説明につい
ては、本願より早い優先日を持つが先行刊行物ではない、ここに明示的に参照さ
れる同一出願人のドイツ特許出願第１９７３７４８１．６号、同第１９８０３４
１５．６号、第１９８１６０７０．４号、第１９８３０６１８．０号および第１
９８２７９７８．７号を参照されたい。

【００３３】 本発明に従って使用される線状多糖の分子量Ｍ_W（重量平均、ゲル浸透クロマ
トグラフィーを使用し、プルラン標品を使った検量線との比較によって測定）は
、１０³ｇ／ｍｏｌから１０⁷ｇ／ｍｏｌの広い範囲で変化しうる。分子量Ｍ_Wは
１０⁴ｇ／ｍｏｌから１０⁵ｇ／ｍｏｌの範囲にあることが好ましく、２×１０⁴
ｇ／ｍｏｌから５×１０⁴ｇ／ｍｏｌの範囲にあることが特に好ましい。もう一
つの有利な範囲は２×１０³ｇ／ｍｏｌから８×１０³ｇ／ｍｏｌである。相当す
る範囲が、好適に使用されるポリ−Ｄ−グルカンおよびポリ（１，４−ａ−Ｄ−
グルカン）に適用される。

【００３４】 分子量分布または多分散度Ｍ_W／Ｍ_Nも同様に多糖製造法に依存して広範囲に変
化しうる。好ましい範囲は１．０１から５０、特に１．５から１５である。多分
散度は双峰分子量分布と共に増加する。

【００３５】 本発明の方法には、単一の線状多糖物質、特に線状ポリ−Ｄ−グルカン、好ま
しくはポリ（１，４−ａ−Ｄ−グルカン）、または２つ以上の代表物質の混合物
を使用できる。

【００３６】 本発明に従って沈殿助剤として使用される熱水可溶性ポリ−α−Ｄ−グルカン
も同様に多糖である。水不溶性線状多糖とは異なり、それらは分岐を含有しても
よく、６５％以上の耐性デンプン含量（ＲＳ含量）を持つα−アミラーゼ耐性多
糖を形成しない。

【００３７】 出発物質として使用される水不溶性線状多糖と同様に、熱水可溶性ポリ−α−
Ｄ−グルカンもどのような起源を持っていてもよい。それらは、例えば植物また
は動物などの天然の供給源から工業的方法または生物工学的方法によって、例え
ば生体触媒作用または発酵などによって、得られたものであってもよい。

【００３８】 本発明に従って使用されるポリ−α−Ｄ−グルカンは、遺伝的または生物工学
的に変性された植物から得ることもできる。

【００３９】 遺伝的または生物工学的な変性は、例えば線状構造の割合が比較的高いポリグ
ルカンの産生または比較的容易な含有ポリグルカンの分離をもたらしうる。

【００４０】 それらは、結合に関与しない位置が、例えばエーテル化、エステル化または酸
化によって、または他の適当な方法によって、変性されていてもよい。

【００４１】 比較的大きいポリマー分子の分解生成物を使用することもできる。

【００４２】 ポリ−α−Ｄ−グルカンは、例えば望ましくない副産物を単離するためまたは
線状構造を増加させるための精製法などといった、さらなる処理法によって処理
してもよい。

【００４３】 例えば水不溶性線状多糖について述べたように、脱分岐法を使用することも線
状構造を増加させる。

【００４４】 水不溶性線状多糖に適する全ての製造法が熱水可溶性ポリ−α−Ｄ−グルカン
にも同様に適用できることは言うまでもない。

【００４５】 本発明の方法に使用される熱水可溶性ポリ−α−Ｄ−グルカンを代表する好ま
しい物質は、天然デンプンまたは化学変性デンプン、該デンプンから得られるポ
リ−α−Ｄ−グルカン、およびデンプン様化合物である。

【００４６】 本発明の枠内で使用できるデンプン群は、植物原料から得られるデンプンから
なる。これらのデンプンとしては、とりわけ、ジャガイモ、キャッサバ、クズウ
コン、ヤムイモなどの塊茎、コムギ、トウモロコシ、ライムギ、コメ、オオムギ
、雑穀類、オートムギ、モロコシなどの種子、クリ、ドングリ、インゲンマメ、
エンドウマメ、その他類似の豆類、バナナなどの果実、および例えばサゴヤシな
どの髄から得られるデンプンが挙げられる。

【００４７】 植物原料から得ることができるデンプンは、通常、本質的に、様々な量比の、
ポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）であるアミロースと、１，６−分岐を持つポ
リ（１，４−α−Ｄ−グルカン）であるアミロペクチンとからなる。

【００４８】 例えばバレイショからのデンプンは約２０質量％のアミロースと約８０質量％
のアミロペクチンを含有し、トウモロコシからのデンプンは約５０質量％のアミ
ロースと約５０質量％のアミロペクチンを含有する。

【００４９】 デンプン様化合物とは、ポリ−α−Ｄ−グルカンからなるが、植物由来ではな
い化合物をいう。アミロペクチンに相当する動物由来のポリ−α−Ｄ−グルカン
であるグリコーゲンおよび細菌から得られるデキストランが、その例である。

【００５０】 熱水可溶性ポリ−α−Ｄ−グルカンは、例えばデンプンの場合のように、線状
部分と分岐部分の混合物として使用できる。この場合、線状ポリ−α−Ｄ−グル
カンの割合は、沈殿剤中のポリ−α−Ｄ−グルカンの全量に対して１５質量％を
超えるべきであり、好ましくは５０から９９．５％、特に６０から９０質量％、
さらに特に好ましくは６５から８０質量％である。

【００５１】 しかしそれらは、例えばアミロペクチンの場合またはグリコーゲンの場合のよ
うに、分岐構造からなっていてもよい。分岐構造は、分岐度が線状多糖について
上に示した値より大きい場合に存在する。

【００５２】 本発明に関して「熱水可溶性」とは、線状多糖との関連で「水不溶性」という
用語に関して適用される基準と同じ基準で、そのポリ−α−Ｄ−グルカンが常温
では本質的に不溶性であることを意味する。「溶液」または「溶解性」という用
語は、特にデンプンを溶解する際にみられるような懸濁液または懸濁液の形成も
意味する。

【００５３】 例えば、本発明で好ましい熱水可溶性デンプンは常温の水には無視できる程度
の溶解性しか持たないが、いわゆる冷水可溶性デンプンはこれらの条件でより自
由に溶解する。

【００５４】 熱水可溶性デンプンは特に、自生圧力下に、例えばオートクレーブ中で約１０
０から約１６０℃の範囲の温度、デンプンの種類に依存する特定の温度まで加熱
したときに溶液を形成することを特徴とする。

【００５５】 例えばバイレショデンプンは約１００℃で完全に溶解することができ、トウモ
ロコシデンプンには約１２５℃が必要である。

【００５６】 本発明の方法には、熱水可溶性ポリ−α−Ｄ−グルカンを沈殿剤に最大濃度で
加えること、すなわち飽和溶液を調製することが好ましい。

【００５７】 さらなる好適な範囲は、使用する沈殿剤の量に対して０．００１質量％を超え
る率から１０質量％、好ましくは０．０１から２質量％、特に０．０５質量％か
ら０．５質量％である。

【００５８】 さらなる実施態様によると、水不溶性線状多糖を他のポリマー、特に他の生体
適合性または生分解性ポリマーと混合してもよい。製造される微粒子の球状の外
形および／または他の性質を変化させることなく添加される他のポリマーの量は
、添加されるポリマーに常に依存する。その量は、使用する水不溶性多糖の総量
、すなわち水不溶性線状多糖またはしかるべき場合は（後述するように）分岐水
不溶性多糖の総量に対して、１０質量％以上に達する場合があり、またある場合
には少ない。許容される最大量は個々のケースに依存し、当業者は標準的な実験
によってその最大量を容易に決定できる。

【００５９】 さらなるポリマーは水不溶性分岐多糖、好ましくはポリグルカン、特にポリ（
１，４−α−Ｄ−グルカン）またはポリ（１，３−β−Ｄ−グルカン）であって
もよい。水不溶性分岐多糖は本発明に従って沈殿助剤として使用できるような熱
水可溶性ポリ−α−Ｄ−グルカンであってもよい。

【００６０】 この場合、分岐度は無視できる。しかし分岐多糖の割合は水不溶性多糖の全量
に対して３０質量％、好ましくは２０質量％、特に１０質量％を超えるべきでは
ない。

【００６１】 また、２種類以上の分岐多糖の混合物を加えることもできる。

【００６２】 分岐多糖はどのような起源を持っていてもよい。この点については、線状多糖
に関するこの事項についての説明を参照されたい。好ましい供給源はデンプンお
よびグリコーゲンなどのデンプン類似物である。必要であれば、適当な濃縮法に
よって、分岐多糖中の線状構造の割合を増加させることができる。

【００６３】 水不溶性については、また本質的には分子量についても、線状多糖に関する情
報と同じ情報が適用されるが、分岐多糖の分子量は水不溶性線状多糖について示
した値より高くてもよい。

【００６４】 沈殿剤の例は水、ジクロロメタン、水とジクロロメタンとの混合物、水とメタ
ノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコールとの混合物であり、水
および水とジクロロメタンとの混合物が特に好ましい。

【００６５】 本発明の粒子を製造するには、少なくとも一つの線状多糖およびしかるべき場
合はさらなるポリマーなどの出発物質を溶媒に溶解する。好適な溶媒の例はジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ホルムアミド、アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、水の存在下でのＮ−メチルモ
ルホリンＮ−オキシド、さらにＮ−置換モルホリンＮ−オキシド、高いｐＨまた
は低いｐＨを持つ水溶液、または上記の溶媒の混合物であり、ＤＭＳＯが特に好
ましい。もちろん、当業者によく知られている他の溶媒をこの目的に使用するこ
ともできる。

【００６６】 溶媒中の線状多糖の総濃度は要求に応じて広い範囲で変化しうる。０．０２ｇ
（線状多糖）／ｍｌ（溶媒）から１．０ｇ／ｍｌ、特に０．０５ｇ／ｍｌから０
．８ｇ／ｍｌの範囲にあることが好ましく、０．３ｇ／ｌから０．６ｇ／ｌの範
囲が特に好ましい。

【００６７】 溶媒／沈殿剤比は１：１０００から１：４（溶媒の部数：沈殿剤の部数）、好
ましくは１：１００から１：１０、特に１：７０から１：３０の範囲にあること
が好ましい。

【００６８】 好ましい一実施態様によると、出発物質を含有する溶液を２０℃から５０℃の
間の温度で沈殿剤と混合する。

【００６９】 混合を高い温度で行なった場合は、必要であれば、生成した混合物を引き続い
て冷却してもよい。

【００７０】 溶媒と沈殿剤を混合する順序、例えば沈殿剤を溶媒に加えるかその逆にするか
は重要でない。しかし、迅速な混合を保証することは重要である。

【００７１】 沈殿工程中の温度は一般に＋１０℃から−１０℃、好ましくは＋５℃から−５
℃に保たれる。必要であれば、より高い温度またはより低い温度も選択できる。

【００７２】 沈殿工程は低い温度で比較的ゆっくりと夜通し行なうことができる。温度と沈
殿剤を変えることによって沈殿工程に影響を与え、制御することができる。溶媒
と沈殿剤の混合物を冷却する場合は、その混合物が液体のままであって凝固しな
いことを保証しなければならない。

【００７３】 さらにまた、他の沈殿助剤を添加することにより、プロセス制御および粒径な
どの粒子特性に影響を及ぼすことができる。

【００７４】 熱水可溶性ポリ−α−Ｄ−グルカンの他に使用できる好適な沈殿助剤の例は、
ドデシル硫酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルコンアミド、ポリソルベート（例えば
Ｔｗｅｅｎ（登録商標））、アルキルポリグリコールエーテル、エチレンオキシ
ド／プロピレンオキシドコポリマー（例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））、
アルキルポリグリコールエーテルサルフェート、一般的には硫酸アルキルおよび
グリコール脂肪酸エステルなどの界面活性剤、ならびに例えばフルクトース、シ
ョ糖、グルコースおよび水溶性セルロース誘導体などの糖類である。

【００７５】 界面活性剤はアニオン性でも、カチオン性でも、非イオン性でもよい。

【００７６】 水溶性セルロース誘導体を添加することにより、特に規則正しい、すなわち平
滑な表面を作ることが可能である。原則として、沈殿助剤として適当である限り
、任意の水溶性セルロース誘導体を使用できる。この場合、セルロースはどの種
類の化学変性セルロースであってもよい。例としてはセルロースエステルおよび
セルロースエーテルならびにそれらの混合物が挙げられる。具体的な代表例は、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、プロピオン酸セルロー
ス、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、硝酸セルロース、エチ
ルセルロース、ベンジルセルロース、メチルセルロースなどである。

【００７７】 異なる水不溶性セルロース誘導体の混合物も使用できる。

【００７８】 本発明において「水溶性セルロース誘導体」という用語は、ドイツ薬局方（Ｄ
ＡＢ＝Ｄｅｕｔｓｃｈｅｓ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｂｕｃｈ、Ｗｉｓｓｅｎ
ｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｂＨ、
シュトゥットガルト、Ｇｏｖｉ−Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ、フランクフルト、第
９版、１９８７）の定義に従って、「極めて溶けやすい」から「溶けにくい」に
分類される化合物を意味する。

【００７９】 通常、これら他の助剤も沈殿剤に加えられる。使用する量は個々のケースおよ
び所望する粒子特性に依存し、各ケースに有利な量を決定する作業は当業者には
よく知られている。

【００８０】 有利であることが判明している濃度は２ｇ（助剤）／ｌ（沈殿剤）から１５０
ｇ／ｌ、好ましくは５ｇ／ｌから８０ｇ／ｌ、特に８０ｇ／ｌから２０ｇ／ｌで
ある。これらの値は特に水溶性セルロース誘導体にも適用される。

【００８１】 本発明の方法に従って得ることができ、同様に本発明に係る球状粒子は、ドイ
ツ特許出願第１９７３７４８１．６号に記載の微粒子と同様に、均一な球状の外
形、狭い粒径分布および良好な機械的性質を持つ。また、熱水可溶性ポリ−α−
Ｄ−グルカンを沈殿助剤として使用することにより、本方法を小さい粒子の方向
に、好ましくはナノメーター領域に最適化することができる。

【００８２】 したがって、本発明の粒子は一般に１００ｎｍから２μｍ、好ましくは２５０
ｎｍから１．３μｍ、特に好ましくは５００ｎｍから１．０μｍの平均直径（ｄ
ｎ、数平均）を持つ。

【００８３】 本発明にいう球状とは、その粒子がほぼ球状の外形を持つことを意味する。共
通する起点から出発し、空間に向かい、全ての空間的方位でその球の半径を規定
する同じ長さの軸によって球を描いた場合、球状粒子については、軸の長さは完
全な球状態から１％から４０％逸脱してもよい。２５％までの偏差を持つ球状粒
子を得ることが好ましく、１５％までの偏差を持つ球状微粒子を得ることが特に
好ましい。

【００８４】 球状粒子の表面は巨視的にはラズベリーに例えることができ、粒子表面上の凹
部または窪みなどの凹凸の深さはその球状微粒子の平均直径の２０％を超えない
。

【００８５】 さらにまた本発明の粒子は、１．０から１０．０、好ましくは１．５から５．
０、特に２．０から３．０の分散度Ｄ＝重量平均直径（ｄ_w）／数平均直径（ｄ_n ）を示すことが好ましい。

【００８６】 ここで使用する平均値は次のように定義される。 ｄ_n＝ｎ_i×ｄ_i／ｎ_i＝数平均 ｄ_w＝ｎ_i×ｄ_i ²／ｎ_i×ｄ_i＝重量平均 ｎ_i＝直径ｄ_iを持つ粒子の数 ｄ_i＝ある特定の直径 ｉ＝連続パラメーター。

【００８７】 この場合、重量という用語は重みつき平均を表す。直径が大きいほど高い重要
度が与えられる。

【００８８】 本発明の方法によって得ることができる粒子は、本願より早い優先日を持つが
先行刊行物ではないドイツ特許出願第１９７３７４８１．６号、第１９８０３４
１５．６号、第１９８１６０７０．４号または第１９８１６０８５．２号に挙げ
られる全ての応用に適していることは言うまでもない。

【００８９】 かように、本発明の粒子は、例えば、 ・化粧品用添加物として軟膏、散剤、クリーム剤、ペースト剤などに、 ・活性物質の賦形剤として医薬、動物実験および他の類似の用途に、 ・平滑化剤として、例えば穴を埋めるため、または鋳ばりを平滑化するために、
・食品添加物として、例えば増量成分として、またはレオロジー特性を改善する
ために、 ・例えばエマルジョンポリマーの品質改良用添加剤として、 ・分離助剤として、例えば不純物の除去に、 ・封入材料として、 ・磁気粒子などの媒体として、 ・特に生分解性ポリマーまたは工業用ポリマー用の充填剤として、例えば性質を
制御するために、 ・例えば多孔性、質量、色などの性質を制御するための添加物として、 ・未知物質の粒径の検量用または測定用の粒子標品として、 ・活性物質の制御放出、例えば徐放用の賦形剤材料として、 ・工業用または生体適合性ポリマーの性質を改良するための充填剤として、 ・診断テストにおいて、例えば超音波法診断用として、 純粋な形で、または最も広い意味で活性物質の媒体として使用することができる
。

【００９０】 本発明に従って使用される水不溶性線状多糖およびその分解生成物のほとんど
、特にポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）などのポリグルカンは、自然界に由来
するため、生体適合性かつ生分解性である。それらは組織での認容性が高く、動
物の体内、特に人体内に蓄積しない。生分解性とは、この文脈では、物質、この
場合は多糖の分解または破壊をもたらす任意の生体内過程を意味する。

【００９１】 生体適合性および生分解性というこれらの性質はヒトまたは動物の生体に関す
る用途、例えば医学、薬学または化粧品に、特に有利である。

【００９２】 以下の実施例で本発明をさらに詳しく説明する。これらの実施例は例示を目的
とし、本発明を限定するものではない。

【００９３】

【実施例】

実施例１、２および比較例１ ａ．沈殿溶液の調製 脱イオン水１００ｍｌをそれぞれの場合に表１に挙げる熱水可溶性デンプン１
００ｍｇに加えた。得られた懸濁液を０．１％濃度の水溶液が得られるまで撹拌
しながら約９０℃に加熱した。

【００９４】 ｂ．粒子の製造 ポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）１．０ｇをそれぞれの場合にジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ、分析用、Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ−Ｈｅａｎ製）５ｍｌに６０
℃で溶解した。そのＤＭＳＯ溶液をそれぞれの場合にａで調製した沈殿剤１００
ｍｌに撹拌しながら数秒以内に滴下した。得られた混合物を５℃で１６時間保存
した。いずれの場合も、粒子の細かい白色沈殿が乳状懸濁液の形で発達した。各
混合物を均一に懸濁し、続けて毎分３０００回転で約１５分間の遠心分離（Ｈｅ
ｒａｒｕｓ製Ｌａｂｏｆｕｇｅ ＧＬ）を行なうことにより、粒子を取り出した
。各混合物の固体残渣を再蒸留水に合計３回再懸濁し、再び遠心分離した。得ら
れた固体を再蒸留水約１０ｍｌに再懸濁し、凍結し、凍結乾燥した（Ｃｈｒｉｓ
ｔ Ｄｅｌｔａ １−２４ＫＤ凍結乾燥機）。

【００９５】 結果を次の表１に記載する。

【表１】

【００９６】 実施例１および２ならびに比較例１で得た球状粒子の特徴づけを走査電子顕微
鏡図（ＳＥＭ、Ｃａｍｓｃａｎ Ｓ−４）を使って行なった。図１から６を参照
されたい。

【００９７】 結果を表２に記載する。

【表２】

【００９８】 比較例２および３ 沈殿剤にデンプンを添加しないで行なう粒子の製造および冷水可溶性デンプン
を添加して行なう粒子の製造 製造は基本的に実施例１および２と同様に行なった。沈殿剤中のデンプン濃度
はそれぞれ０．１％とした。

【００９９】 表３に示す結果は、粒径と粒子の外形に対する沈殿助剤としてのデンプンの効
果を明確に示している。

【表３】

【図面の簡単な説明】

【図１】 実施例１による本発明粒子の倍率５０００倍の拡大図である。

【図２】 図１と同様の粒子の倍率２００００倍の拡大図である。

【図３】 実施例２による本発明粒子の倍率５０００倍の拡大図である。

【図４】 図３の本発明粒子の倍率２００００倍の拡大図である。

【図５】 比較例１による粒子の倍率５０００倍の拡大図である。

【図６】 図５の粒子の倍率２００００倍の拡大図である。

【図７】 比較例３による粒子の倍率５０００倍の拡大図である。

【図８】 図７の粒子の倍率２００００倍の拡大図である。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年７月６日（２０００．７．６）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｂ０１Ｄ 9/02 ６０８ Ｂ０１Ｄ 9/02 ６０８Ａ ６０８Ｚ Ｃ０８Ｂ 30/04 Ｃ０８Ｂ 30/04 // Ｃ０８Ｌ 3:00 Ｃ０８Ｌ 3:00

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 全部または一部が少なくとも一つの水不溶性線状多糖からな
   る小球状粒子を、前記少なくとも一つの水不溶性多糖を溶媒または溶媒混合物に
   溶解し、その溶液を沈殿剤または沈殿剤混合物に導入し、しかるべき場合にその
   工程で生成する混合物を冷却し、形成された小粒子を取り出すことにより製造す
   る方法であって、少なくとも一つの熱水可溶性ポリ−α−Ｄ−グルカンを沈殿助
   剤として使用する方法。
2. 【請求項２】 前記熱水可溶性ポリ−α−Ｄ−グルカンが天然の供給源に由
   来する請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 前記天然の供給源が植物または動物である請求項２に記載の
   方法。
4. 【請求項４】 前記ポリ−α−Ｄ−グルカンが天然デンプンである前記請求
   項のうちのいずれか一つに記載の方法。
5. 【請求項５】 使用されるポリ−α−Ｄ−グルカンがグリコーゲンである請
   求項１から３のいずれか一つに記載の方法。
6. 【請求項６】 前記ポリ−α−Ｄ−グルカンが化学的に変性されている前記
   請求項のいずれか一つに記載の方法。
7. 【請求項７】 使用される熱水可溶性ポリ−α−Ｄ−グルカンが線状ポリグ
   ルカンと分岐ポリグルカンとの混合物である前記請求項のうちのいずれか一つに
   記載の方法。
8. 【請求項８】 前記混合物中の線状ポリ−α−Ｄ−グルカンの含量がポリ−
   α−Ｄ−グルカンの全質量に対して１５質量％を超える、好ましくは５０と９９
   ．５質量％の間である請求項７に記載の方法。
9. 【請求項９】 前記熱水可溶性ポリ−α−Ｄ−グルカンが飽和溶液の形で沈
   殿剤中に存在する前記請求項のうちのいずれか一つに記載の方法。
10. 【請求項１０】 前記溶液と前記沈殿剤を２０から５０℃の範囲の温度で混
    合し、生成した混合物を＋１０℃から−１０℃の範囲の温度に冷却することから
    なる前記請求項のうちのいずれか一つに記載の方法。
11. 【請求項１１】 生成した混合物を＋５℃から−５℃の範囲の温度に冷却す
    ることからなる請求項１０に記載の方法。１２．使用される沈殿剤が水または水
    性媒体である前記請求項のうちのいずれか一つに記載の方法。
12. 【請求項１２】 使用される溶媒がジメチルスルホキシドである前記請求項
    のうちのいずれか一つに記載の方法。
13. 【請求項１３】 前記水不溶性線状多糖が線状ポリグルカンである前記請求
    項のうちのいずれか一つに記載の方法。
14. 【請求項１４】 使用される水不溶性線状多糖がポリ（１，４−α−Ｄ−グ
    ルカン）である前記請求項のうちのいずれか一つに記載の方法。
15. 【請求項１５】 使用される水不溶性線状多糖がポリ（１，３−β−Ｄ−グ
    ルカン）である前記請求項のうちのいずれか一つに記載の方法。
16. 【請求項１６】 使用される水不溶性線状多糖が化学的に変性されている多
    糖である前記請求項のうちのいずれか一つに記載の方法。
17. 【請求項１７】 前記多糖がポリマー鎖の形成に関与しない位置の少なくと
    も一つで、好ましくは２位、３位および／または６位でエステル化および／また
    はエーテル化されている請求項１７に記載の方法。
18. 【請求項１８】 請求項１から１８のいずれか一つに記載の方法に従って得
    ることができるナノメートル領域の球状粒子。
19. 【請求項１９】 少なくとも一つの水不溶性線状多糖からなり１００ｎｍか
    ら２μｍの範囲の平均直径を有する球状粒子。
20. 【請求項２０】 ポリマーにおける充填剤としての請求項１９または２０に
    記載の球状粒子の使用。
21. 【請求項２１】 診断テストにおける請求項１９または２０に記載の球状粒
    子の使用。