JP2001514315A - 球状の線状多糖類含有微粒子 - Google Patents

球状の線状多糖類含有微粒子

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Abstract

(57)【要約】 均一な球状の形状及び非常に狭い粒度分布を有する微粒子が、記載される。それらは、線状の水不溶性多糖類、好ましくは１，４−α−Ｄ−ポリグルカンから全体的に又は部分的に成り、そして他の特に、生分解性ポリマー及び／又は活性物質を含有できる。それらは、活性物質の放出制御のために特に適している。それらは、１，４−α−Ｄ−ポリグルカン又は多糖類を溶媒に溶解し、その溶液を沈殿剤中に導入し、混合物を冷却し次いで形成した粒子を取り出すことにより製造される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、線状多糖類を含有する球状の微粒子( microparticles)、それらの 製造方法及び特に活性物質の放出制御のためのそれらの使用に関する。
【０００２】 多様の用途のための粒子、特に例えば多糖類のようなポリマーから微粒子を製
造する方法は、種々のパラメーターに正確に従うことを要求するかなり複雑な方
法である。特に、多くの方法は、単に低い収率及び非常に広い粒子分布(particl
e distributions)しかもたらさない。これに関して特に噴霧乾燥、界面縮合及び
乳化プロセス（例えばＷＯプロセス＝油中水型エマルション、ＷＯＷ＝水中油中
水型エマルション、コアセルベーション、相分離、分散）において言及がなされ
るべきである。乳化プロセス、特に二相系からの噴霧乾燥も非常に正確な手順を
要求しそして大抵の場合、助剤（乳化剤）の使用を要求する。安定なエマルショ
ンは、しばしば多大な費用でかつ多数のパラメーター（温度、撹拌速度など）の
正確な制御でのみ製造でき、そして粒子の包括的な取り出しは、問題をもたらす
。粒子の収率は、しばしば非常に低くそして特に、閉じ込められる活性物質の割
合が不適当である。これは、高価な医薬用活性物質の場合における技術の適用を
妨げるかもしれない面である。
【０００３】 酒石酸含有重縮合体に加えて、エチルデンプン又は他の多糖類も含有できる球
状微粒子が、米国審査済登録特許（ＵＳ−Ａ）第５３９１６９６号に従い、一方
では噴霧乾燥法により得られるが、しかしこれに関して粒度そして特に、粒度分
布が非常な困難さを伴ってのみ制御できる。この特許で記載されたもう１つの可
能性は、ポリマーを溶媒又は溶媒混合物に溶解しそして球状の粒子の形成を伴い
ながら、溶液を冷液化ガス、例えば液体窒素に１滴ずつ添加することである。次
いで、小さなビーズを水に導入でき、そしてそれは同時にポリマーを沈殿させ次
いで溶媒を抽出する。この方法は、時間がかかり、費用が多くかかりそして不経
済である。粒子径の均一性も不満足である。
【０００４】 欧州審査済登録特許第０２５１４７６号は、高分子のポリペプチドが分散して
いるポリラクチド(polylactides)からの微粒子の製造を記載している。多様のパ
ラメーターの集中的な制御が、この場合も必要である。均一な球状粒子は、得ら
れない。
【０００５】 活性物質及び気体を含む微粒子が、国際出願の国際公開（ＷＯ）９５／０７０
７２に記載されている。製造は、念に入りな乳化プロセスにより行われ、そして
粒子の粒度分布は、非常に不均一である。
【０００６】 Yu Jiugao及びLiu Jieは、デンプンのマイクロビーズ(microbeads)の大きさに
関する懸濁架橋反応条件の効果についてstarch/staerke 46(7)252-5(1994)にお いて報告している。架橋は、３段階で行われる；媒質は、油中水型懸濁液であり
、そして落花生油／トルエン混合物を油相として用いる。予備ゲル化したデンプ
ンを、水酸化ナトリウム及びエチレンジアミン四酢酸も含む水溶液として添加す
る。界面活性剤又は安定剤の存在も必要である。
【０００７】 そこで記載されるプロセスの欠点は、結果が多数の因子、即ち密度、粘度及び
油相と水相の両方の濃度割合、安定剤と撹拌速度に依存することであり、そして
加えて安定剤の存在が、欠点である。更に、与えられた多数のパラメーターを制
御することが困難であり、その結果再現性が不満足である。
【０００８】 欧州審査済登録特許第０２０４４７６号の開示に従い、高分子の活性物質が入
れられそしてポリ乳酸又はエチルセルロースのような水不溶性ポリマーから構成
される粒子が、粒状の活性物質をポリマーのアセトン溶液に懸濁し、次いで溶媒
を室温で蒸発させることにより得られる。この場合に得られる粒子は、必要な薬
理効果を未だ示さず、その結果いわゆるペレットへの更なる加工が必要である。
【０００９】 球状の形状を有する微粒子及びそれらの製造方法は、既知であるが、改良され
た性質を有するそのような微粒子に対する要求、そしてより有利な、特に経済的
でかつ容易に再現可能な製造方法に対する要求が、未だ存在する。従って、本発
明の目的は、実質的に規則正しい球状の形状を有しそして加えて可能な限り狭い
、即ち非常に均一な粒度分布を示し、そして多くの目的に対して使用できる微粒
子を提供することにある。本発明のもう１つの目的は、実施するのに簡単でかつ
経済的でありそして、良好な機械的性質を有し、生分解性であり、多様の活性物
質に与えることのでき、そして特に活性物質の放出制御に適した、規則正しい構
造及び非常に均一性である微粒子を与えるそのような微粒子を製造する方法を提
供することにある。
【００１０】 この目的は、少なくとも１種の水不溶性の線状多糖類から全体的に又は部分的
に成る、平均直径１ｎｍ〜１００μｍを有する球状微粒子によって達成される。
【００１１】 球状微粒子は、ほとんど球状の形状を有する微粒子を意味する。もしも球体が
、共通の原点から空間中に方向付けされた同じ長さの軸により表現されそして球
体の半径を空間内の全ての方向に定めるならば、軸の長さは球状の微粒子に対し
て、理想の球状の形状から１％〜４０％だけ外れることができる。２５％までの
、特に好ましくは１５％までの偏差を有する球状の微粒子が、好ましく得られる
。 球状微粒子の表面は、ラズベリーのそれと顕微鏡的に比較でき、次のように意図
される；即ち、“くぼみ”又は“押し込み”は、球状微粒子の平均直径の２０％
以下である。
【００１２】 本発明の目的に対する“線状の水不溶性多糖類”は、単糖類、二糖類又は他の
単量体形成ブロックが同じ方法で常に一緒に結合される、そのような方法で単糖
類、二糖類、又は他の単量体形成ブロックから構成される多糖類である。各々の
基本単位又はこのように規定される構成単位は、正確に２個の結合を有し、各々
の場合もう１つのモノマーに対するものである。これに対する例外は、多糖類の
開始から末端を形成する２個の基本単位である。これらの基本単位は、もう１つ
のモノマーに対するただ１個の結合を有する。３個の結合（共有結合）が存在す
るとき、枝分かれが存在すると言われている。本発明の目的に対して線状の水不
溶性多糖類は、枝分かれを有しないか、又は多くても僅か少量程度であり、その
結果非常に小さい割合の枝分かれに関してそれらは、通常の分析方法に利用可能
でない。
【００１３】 語句“水不溶性多糖類”は、クラス４〜７に相当する、ドイツ薬局方（DAB=De
utsches Arzneibuch Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart,
Goviverlag GmbH, Frankfurt,第９版、１９８７）に定義されるように、‘やや 溶けにくい(sparingly soluble)、‘溶けにくい(slightly soluble)’、‘極め て溶けにくい(very slightly soluble)’、そして‘殆ど溶けない(practically
insoluble)’化合物の範疇に入る化合物に対して意味する。
【００１４】 本発明の範囲内おいて、生物工学の、特に生体触媒の、また生物変換、又は発
酵プロセスで製造された線状の水不溶性多糖類が好ましい。
【００１５】 本発明の範囲内の生体触媒（また：生物変換）により製造される線状多糖類は
、線状多糖類が、いわゆる生体触媒、通常は酵素を適当な条件下で用いることに
より、例えば単糖類及び／又は二糖類のオリゴマー糖類(oligomeric saccharide
s)のような単量体の基本形成ブロックの触媒反応により製造される。
【００１６】 発酵からの線状多糖類は、本発明の述語において、天然の生物体、例えば菌類
、藻類又は細菌を用い又は非天然の生物体を用い、しかし一般に規定されるよう
な遺伝子工学法により改質された天然の生物体、例えば菌類、藻類又は細菌の助
成により得られるか、又は発酵プロセスを伴うこと及び発酵プロセスの助成によ
り得ることができる線状多糖類である。
【００１７】 本発明に係る線状ポリマーは、好ましい１，４−α−Ｄ−ポリグルカンに加え
て、他のポリグルカン又は他の線状多糖類、例えばプルラン、ペクチン、マンナ
ン又はポリフルクタン(polyfructans)であってよい。
【００１８】 更に、枝分かれを含む非線状多糖類を、枝分かれの切断が生じ、その結果線状
多糖類がその除去後に存在するそのような方法で酵素で処理することにより、他
の非線状多糖類の反応からも本発明で記載する微粒子を製造するための線状ポリ
マーを得ることが可能である。これらの酵素は、例えばアミラーゼ、イソアミラ
ーゼ、グルコノヒドロラーゼ又はプルラナーゼであってよい。
【００１９】 本発明の特に有利な態様において、球状微粒子は、全体的に又は部分的に１，
４−α−Ｄ−ポリグルカンから成る。１，４−α−Ｄ−ポリグルカンは、好まし
くは多糖類シンターゼ又はデンプンシンターゼ又はグリコシルトランスフェラー
ゼ又はα−１，４−グルカントランスフェラーゼ又はグリコーゲンシンターゼ又
はアミロスクラーゼ又はホスホリラーゼを用いて生体触媒（生物変換）プロセス
により好ましく製造される。
【００２０】 本発明に従って用いられる線状多糖類の分子量Ｍｗは、１０3ｇ／ｍｏｌ〜１ ０7ｇ／ｍｏｌの範囲内で変化しうる。好ましく用いられる線状多糖類、１，４ −α−Ｄ−ポリグルカンに対して好ましく用いられる分子量Ｍｗは、１０4ｇ／ ｍｏｌ〜１０5ｇ／ｍｏｌ、特に２×１０4ｇ／ｍｏｌ〜５×１０4ｇ／ｍｏｌの 範囲内である。
【００２１】 驚くべきことに以下の内容が見出された；即ち、非常に均一な微粒子が、水不
溶性の線状多糖類から非常に簡単な方法により多量に製造でき、そして例えばア
ミロース又はデンプンのような商業的に入手可能な多糖類からはこの方法で得る
ことはできない。
【００２２】 従って、本発明はまた、少なくとも１種の水不溶性の線状多糖類、特に１，４
−α−Ｄ−ポリグルカンから全体的に又は部分的に成る球状微粒子の製造方法に
関し、その方法は、水不溶性の線状多糖類又は１，４−α−Ｄ−ポリグルカンを
溶媒に溶解し、その溶液を沈殿剤中に導入し、それから生じた混合物を冷却し、
次いで形成した微粒子を取り出す、前記球状微粒子の製造方法である。請求項２
０〜２３は、本発明の方法の特に有利な態様を明示する。
【００２３】 もう１つの有利な態様において、線状の水不溶性多糖類は、枝分かれした又は
高度に枝分かれした多糖類の酵素処理により製造された。
【００２４】 ジメチルスルホキシドは、線状多糖類を溶解するための好ましい溶媒である；
他の可能な溶媒は、特に：ホルムアミド、アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、水の存在下のＮ−メチルモルホリン
Ｎ−オキシド、及び高い又は低いｐＨを有する他のＮ―置換モルホリンＮ−オキ
シドの水溶液である。
【００２５】 水は好ましい沈殿剤であり；方法は、全体的に又は部分的に水を置き換えるこ
とのできる他の溶媒、例えばジクロロメタンを用いることにより影響されること
ができ、特に沈殿プロセスの継続時間及び粒子の表面の組織を制御することが可
能である。アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールと水
の混合物は、またプロセスパラメーター及び粒子の性質に影響を与えるために好
適である。
【００２６】 沈殿プロセス中の温度は、一般に０℃〜−１０℃の範囲内が好ましいが、しか
しより高い温度又はより低い温度も採用できる。
【００２７】 沈殿プロセスは、低温で一夜比較的ゆっくり行うことができるか、又は沈殿剤
及び温度を変えることにより影響を与えることができる。
【００２８】 大きさ、表面の組織等のような、粒子の性質及びプロセス制御に影響を及ぼす
ために好適な添加剤を用いることも可能である。好適な添加剤の例は、界面活性
物質、例えばナトリウムドデシルスルフェート、又はＮ−メチルグルコンアミド
、糖、例えばフルクトース、スクロース、グルコースである。
【００２９】 界面活性物質は、アニオン性、カチオン性又は非イオン性であってよい。 界面活性物質の一般的例は：ポリソルベート（例えばTween(登録商標)、アル キルポリグリコールエーテル、エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロック
コポリマー（例えばPluronic(登録商標)）、アルキルポリグリコールエーテルス
ルフェート、アルキルスルフェート（例えば既に言及したナトリウムドデシルス
ルフェート）、脂肪酸グリコールエステルである。添加剤は、沈殿剤に好ましく
添加される。
【００３０】 溶液中の線状多糖類の濃度は、広い範囲内で変化することができるが、しかし
溶媒１ｍｌ当たり０．１ｇの多糖類が好ましい。
【００３１】 他の範囲、例えば０．０５ｇ／ｍｌ〜０．２ｇ／ｍｌ又は０．０２ｇ／ｍｌ〜
０．５ｇ／ｍｌが可能である。
【００３２】 本発明に係る粒子は、少なくとも１種の線状多糖類から成ることができそして
少なくとも１種の活性物質を含有することができる。表面は、平滑であるか又は
粗くてよい。微粒子は、単一な線状多糖類物質、特に１，４−α−Ｄ−ポリグル
カンから構成できる。しかしながら、もう１つの線状水不溶性多糖類を混合する
こともできる。他のポリマー、特に他の生物適合性ポリマーもまた使用できる。
微粒子の球状の形状及び他の良好な性質を不利に変えることなく混合できる他の
ポリマー（複数）の量は、常に添加されるポリマーに依存する。それは、１０％
までであるか又はそれ以上であってよく、そしてある場合にはより少ないであろ
う。未だ許容できる最大量は、少数の混合試験により容易に決定できる。
【００３３】 粒子は、１ｎｍ〜１００μｍ、好ましくは１００ｎｍ〜１０μｍ、特に好まし
くは１μｍ〜３μｍのような平均直径（数平均）を有することができる。
【００３４】 粒子は、(分散度)１．０〜１０．０、好ましくは１．５〜５．０、特に好まし
くは２．０〜２．６の直径ｄnに対するｄwの特性を示す： ｄn＝数平均直径 ｄw＝重量平均直径 本明細書中で用いられている平均は、次のように定義される： ｄn＝Σｎi×ｄi/Σｎi＝数平均 ｄw＝Σｎi×ｄi 2/Σｎi×ｄi＝重量平均 ｎi＝直径ｄiを有する粒子の数 ｄi＝特定の直径 i＝連続パラメーター。
【００３５】 語句“重量”は、この場合質量を表さず、重みつき平均を表す。より大きい直
径は、より大きな意義が与えられ；２の累乗は、より大きい粒子の直径に対して
より大きい重みづけを与える。
【００３６】 粒子の直径の分布の分散度は、次のように定義される：Ｄ＝ｄw/ｄn。 直径の分布の不均一性は、次のように定義される：Ｕ＝ｄw/ｄn−１＝Ｄ−１ 。
【００３７】 “０”により近い不均一性の値は、粒子がそれらの粒度分布に関してより均一
な形状であることを意味する。
【００３８】 微粒子は、多様の用途において、純粋な形態でそのままで又は最も広い意味で
活性物質を捕捉することにより、特にそれらの均一な形状及び大きさの理由から
も好都合に用いることができ、従って例えば以下のように用いることができる：
−軟膏、打ち粉、クリーム、ペーストなど中の化粧品用の添加剤として、 −医薬用及び他の用途における活性物質のためのビヒクルとして、 −例えば、孔を閉じるため又はフラッシュ(flashes)を平滑にするための平滑剤 として、 −例えば増量成分として又はレオロジー特性を改善するための食品添加剤として
、 −例えば、エマルションポリマーの品質を高めるための添加剤として、 −例えば、不純物の除去における分離助剤として、 −封入材料として、 −磁性粒子のための担体として、 −性質を制御するために生分解性ポリマー又は工業用ポリマーに対する充填剤と
して、 −性質、例えば多孔性、重量、色などの性質を制御するための添加剤として、 −未知物質の粒度の補正又は決定のための粒子標準品として。
【００３９】 個々の活性物質又は活性物質の組み合わせを、例えば以下のリストにおいて見
出すことができる： 医薬用活性物質、医薬品、医薬物質、ペプチド、タンパク質、核酸、ワクチン
、抗体、ステロイド、オリゴヌクレオチド、調味料（flavorings）、香料、肥料
、農業技術用活性物質例えば農薬、除草剤、殺虫剤、殺カビ剤、特定の性質を有
する化学薬品例えば発光物質、乳化剤、界面活性剤、顔料、酸化体、還元体、フ
ラーレン、磁気錯体、例えば常磁性化合物。
【００４０】 従って、本発明は活性物質の、例えば除放性の放出制御のために前記の微粒子
の使用にも関する。
【００４１】 本発明の方法は、非常に簡単な手順である。粒子を製造するためのパラメータ
ーは、溶媒対沈殿剤の比率、沈殿プロセス中の温度、溶液の濃度、沈殿剤に対す
る溶液の添加比率のように、広い範囲内で特定できる。
【００４２】 粒子は、それらの大きさ及びそれらの直径の分布の面で非常な均一性を特徴と
する。
【００４３】 初期ポリマー、例えば１，４−α−Ｄ−ポリグルカンの水中での不溶性は、特
定の有利な応用法を供給し、これは、微粒子が急速に破壊してもなくならず、従
って、水がもう１つの成分として存在する製品中で特に有利に使用することもで
きる。
【００４４】 微粒子は、高い機械的応力能(mechanical stressability)に曝されることので
きる能力を特徴とする。
【００４５】 特に、それらの形態及び均一性のために、粒子は例えば孔に対する平滑作用を
有する。
【００４６】 好ましく使用される１，４−α−Ｄ−ポリグルカンは、種々の方法で製造でき
る。非常に有利な方法は、国際出願の国際公開（ＷＯ）９５／３１５５３に記載
されている。この公報中の開示は、その番号を引用して本明細書に加入される。
【００４７】 本発明を以下の実施例により詳しく説明する。 実施例１ １，４−α−Ｄ−ポリグルカンの微粒子の製造 ５００ｍｇの１，４−α−Ｄ−ポリグルカンを、約７０℃で２．５ｍｌのジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ、分析グレード、Riedel-de-Haenから）に溶解する
。ＤＭＳＯ溶液を１００ｍｌの二回蒸留した水に撹拌しながら滴下し、次いで溶
液を５℃で一夜保持する。微細な乳状懸濁液を毎分３５００回転で１５分間遠心
分離し、次いで上澄みをデカントする。沈降物を二回蒸留した水に懸濁し次いで
再び遠心分離する。手順をもう二回繰り返す。引き続き懸濁液を凍結乾燥する。
３１１ｍｇの白色の１，４−α−Ｄ−ポリグルカン粒子を得る。これは、無色の
微粒子の６２％の収率に相当する。 実施例２ 植物から単離したアミロースから微粒子を製造する試み ５００ｍｇのアミロース（ジャガイモから、EGA-Chemieから）を、約７０℃で２
．５ｍｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、分析グレード、Riedel-de-Haenか
ら）に溶解する。ＤＭＳＯ溶液は、高度に粘性である。それを撹拌しながら、１
００ｍｌの二回蒸留した水に添加し、次いで溶液を５℃で一夜保持する。白色の
凝集を引き起こす懸濁液が形成する。更にプロセスを、実施例１に記載のように
行う。２１０．３ｍｇの白色固体を得（４２％収率）、そしてこれは非粒状構造
を含む。 実施例３ 植物から単離したアミロースから微粒子を製造する試み この試みは、実施例２と同様に行う。Merckにより供給される５００ｍｇのア ミロース（製造者の供述：“生化学の目的のためのアミロース”）を用いる。一
夜放置後、白色の凝集を引き起こす懸濁液が形成した。更なる加工を、実施例１
に記載のように行う。６０ｍｇの白色固体を得（１２％の収率）、これは非常に
かさばった形態及び構造を有している。粒状構造は、比較例２と同様にこの比較
例において見出されない。 実施例４〜８ 種々の植物から単離したデンプンから微粒子を製造する試み ５００ｍｇのデンプン（規格にについては表１を参照のこと）を、約７０℃で
２．５ｍｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、分析グレード、Riedel-de-Haen
から）に溶解する。溶液は、形成しない。混合物は、粘性なゲルを形成する。こ
れらを、１００ｍｌの二回蒸留した水に撹拌しながら添加する。ゲルは、この間
崩壊する。溶液を５℃で一夜保持する。多数の大きな白色フレークを有する非常
に曇った懸濁液が、形成する。更なる加工を実施例１に記載のように行う。実施
例の結果を、表１に掲げる。全ての比較例２〜８に関して非線状多糖類又は他の
出発物質が、実施例１で記載した本発明の結果と非常に異なることは明らかであ
る。例外なく多量の濁り及び／又は大きなフレークの形成がある。
【００４８】 粒状の形状に関する構造は、観察できない。加えて、比較例２〜８における固
体の収率は、明らかに実施例１におけるよりもより小さい。
【００４９】
【表１】
【００５０】 ★１ 水不溶性 ★２ 水溶性 実施例９ａ及びｂ １，４−α−Ｄ−ポリグルカンから微粒子の大規模な製造 ａ）４００ｇの１，４−α−Ｄ−ポリグルカンを、６０℃で１．５時間に亘って
２Ｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、分析用、Riedel-de-Haenから）に溶解
する。次いで、溶液を室温で１時間攪拌する。溶液を、２時間に亘って撹拌しな
がら２０Ｌの二回蒸留した水に滴下漏斗で加える。混合物を４℃で４４時間保存
する。微細な懸濁液が形成する。最初に上澄みをデカントして粒子を取り出す。
沈降物を懸濁し次いで少量ずつ遠心分離する（ＲＣ５Ｃ超遠心機：各々５分間で
毎分５０００回転）。固体残渣を二回蒸留した水に懸濁し次いで再び合計３回遠
心分離する。固体を採取しそして約１０００ｍＬの上澄みを凍結乾燥する（Chri
st Delta 1-24 KD）。２８３ｇの白色固体を単離する（７１％の収率）。 ｂ）採取した固体を−１８℃の温度で一夜保持する。記載したようにプロセスを
行う。更に５５ｇの白色固体を単離する（収率１５％）。
【００５１】 従って、プロセスの全収率は、無色の微粒子の８５％である。 実施例１０ 微粒子の脱硫 粒子中に存在するジメチルスルホキシドを除去する手順は、以下の通りである
。実施例９からの１，４−α−Ｄ−ポリグルカン１００ｇを、１０００ｍｌの脱
イオン水に添加する。混合物を穏やかに撹拌しながら２４時間放置する。粒子の
取り出しは、実施例９で記載のように行われる（ＲＣ５Ｃ超遠心機：各々１５分
間で３０００ｒｐｍ）。凍結乾燥後の最終重量は、９８．３ｇ（９８％の収率）
である。元素分析による硫黄の測定により、以下の値を得る（試験方法燃焼及び
ＩＲ検出）： 実施例９からの粒子の硫黄含量： ６％＋/−０．１％ 実施例１０からの粒子の硫黄含量： ＜０．０１％ 実施例１１ 電子顕微鏡により実施例１〜９からの固体の検査 粒子の特性を決定するために、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）(Camscan S-4)を用 いる。検査の結果を表２に掲げる。この表より、水不溶性の線状多糖類（１，４
−α−Ｄ−ポリグルカン）の使用の場合にだけ球状微粒子が得られることは明ら
かである。これに反して、他の最初のポリマーの使用は、分散度が測定できない
かさばった綿状のかつ非粒状の形態をもたらす。実施例１において得られる粒子
の構造は、図１及び２から明らかである。
【００５２】
【表２】
【００５３】 ★１ 水不溶性 ★２ 水溶性 実施例１２ 実施例１及び９からの粒子の粒度分布の研究 実施例１及び９からの粒子の粒度分布の特性を決定するためにマスターサイ
ザー(Mastersizer)(Malvern Instrumentsからの)を用いて研究を行う。研究
は、１．０８０ｇ／ｃｍ3の密度及び０．０１２％〜０．０１４％の範囲の容 積濃度を用いフラウンホーファーモード(Fraunhofer Mode）(評価：多峰形、 数)で行う。研究の結果を表３に示すが、それは微粒子の著しい均一性を示し ている。
【００５４】 実施例１３ アミロスクラーゼを用い生体触媒プロセスによる１，４−α−Ｄ−ポリグルカ
ンのインビトロ製造 ２０％濃度のスクロース溶液１０Ｌを、滅菌した（蒸気滅菌）１５Ｌの容器
中に入れる。アミロスクラーゼ含有酵素抽出物を一度に加える。この実験での
酵素活性は、１６単位に達する。装置は同様に滅菌した全てガラスの攪拌機を
備えている。容器を閉じてそして撹拌しながら３７℃で保持する。白色の沈殿
物が、僅か数時間後に形成する。反応を１８０時間後に停止する。沈殿物を濾
別し次いで水で５回洗滌して低分子量の糖を除く。フィルター中に残存してい
る残渣を、ダイヤフラムポンプ(CVC2, Vacuubrand GmbH & Co)の真空下で４０
℃の乾燥炉中で乾燥する。塊は、６８５ｇ（６９％の収率）に達する。このよ
うにして得られた１，４−α−Ｄ−ポリグルカンは、特性決定及び微粒子の製
造のために直接用いることができる。
【００５５】 実施例１４ 実施例１３からのアミロスクラーゼで合成された水不溶性１，４−α−Ｄ−ポ
リグルカンの特性決定 実施例１３からの１，４−α−Ｄ−ポリグルカン２ｍｇを、室温でジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ、分析グレード、Riedel-de-Haenから）に溶解し次い
で濾過する（２μｍフィルター）。溶液の一部をゲル浸透クロマトグラフィー
カラムに注入する。ＤＭＳＯを溶離液として用いる。シグナル強度をＲＩ検出
器を用いて測定し次いでプルラン標準品（Polymer Standard Systemsより供給
）と比較して評価する。流速は、毎分１．０ｍｌである。
【００５６】 測定により、数平均分子量（Ｍｎ）１４，２００ｇ／ｍｏｌ及び重量平均分
子量（Ｍｗ）２９，５００ｇ／ｍｏｌを得る。これは、分散度２．１に対応す
る。
【００５７】
【表３】
【００５８】 ★1ｄn： 数平均直径 ★2ｄw： 重量平均直径 ★3ｄw/ｄn： 粒子径の分散度 ★4ｄ（１０％）： 全ての粒子の１０％は、定められた値(stated value)
よりも小さい直径を有する ★5ｄ（５０％）： 全ての粒子の５０％は、定められた値よりも小さい直
径する ★6ｄ（９０％）： 全ての粒子の９０％は、定められた値よりも小さい直
径を有する
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シュネラー，アルノルト ドイツ連邦共和国デー−64409 メッセル, ベルリナー・シュトラーセ 37 (72)発明者 ベーム，ギッテ ドイツ連邦共和国デー−60439 フランク フルト・アム・マイン，イム・ブルグフェ ルト 243 Ｆターム(参考） 4C076 AA30 AA31 EE30 EE38 FF31 GG02 4F070 AA01 AB11 DA22 DC07 DC16 4J002 AB051 AB052 AD002 GA00 GB00

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 少なくとも１種の水不溶性の線状多糖類から全体的に又は部
    分的に成る、平均直径１ｎｍ〜１００μｍを有する球状微粒子。
  2. 【請求項２】 生物工学的プロセスで製造された少なくとも１種の水不溶性
    の線状多糖類から全体的に又は部分的に成る、平均直径１ｎｍ〜１００μｍを有
    する球状微粒子。
  3. 【請求項３】 生体触媒プロセスにより製造された少なくとも１種の水不溶
    性の線状多糖類から全体的に又は部分的に成る、請求項２記載の平均直径１ｎｍ
    〜１００μｍを有する球状微粒子。
  4. 【請求項４】 発酵プロセスにより製造された少なくとも１種の水不溶性の
    線状多糖類から全体的に又は部分的に成る、請求項２記載の平均直径１ｎｍ〜１
    ００μｍを有する球状微粒子。
  5. 【請求項５】 全体的に又は部分的に１，４−α−Ｄ−ポリグルカンから成
    る、請求項１記載の球状微粒子。
  6. 【請求項６】 １，４−α−Ｄ−ポリグルカンが、多糖類シンターゼを用い
    る生体触媒プロセスにより製造された、請求項５記載の球状微粒子。
  7. 【請求項７】 １，４−α−Ｄ−ポリグルカンが、デンプンシンターゼを用
    いる生体触媒プロセスにより製造された、請求項５記載の微粒子。
  8. 【請求項８】 １，４−α−Ｄ−ポリグルカンが、グリコシルトランスフェ
    ラーゼを用いる生体触媒プロセスにより製造された、請求項５記載の微粒子。
  9. 【請求項９】 １，４−α−Ｄ−ポリグルカンが、α−１，４−グルカント
    ランスフェラーゼを用いる生体触媒プロセスにより製造された、請求項５記載の
    微粒子。
  10. 【請求項１０】 １，４−α−Ｄ−ポリグルカンが、グリコーゲンシンター
    ゼを用いる生体触媒プロセスにより製造された、請求項５記載の微粒子。
  11. 【請求項１１】 １，４−α−Ｄ−ポリグルカンが、アミロスクラーゼを用
    いる生体触媒プロセスにより製造された、請求項５記載の微粒子。
  12. 【請求項１２】 １，４−α−Ｄ−ポリグルカンが、ホスホリラーゼを用い
    る生体触媒プロセスにより製造された、請求項５記載の微粒子。
  13. 【請求項１３】 線状多糖類が、枝分かれした又は高度に枝分かれした多糖
    類の酵素処理により製造された、請求項１記載の微粒子。
  14. 【請求項１４】 平均直径１００ｎｍ〜１０μｍ、好ましくは１〜３μｍを
    有する請求項１〜１３の少なくとも１項に記載の微粒子。
  15. 【請求項１５】 狭い粒子径分布(分散度)を有する、請求項１〜１４の少な
    くとも１項に記載の微粒子。
  16. 【請求項１６】 粒子径の分散度ｄnに対するｄwが、１．０〜１０．０、好
    ましくは１．５〜５．０、特に２．０〜２．６である、請求項１５記載の微粒子
    。
  17. 【請求項１７】 更に１種又はそれ以上の、好ましくは生分解性ポリマーを
    含んで成る、請求項１〜１６の少なくとも１項に記載の微粒子。
  18. 【請求項１８】 更に１種又はそれ以上の活性物質を含んで成る、請求項１
    〜１７の１項又はそれ以上の項に記載の微粒子。
  19. 【請求項１９】 少なくとも１種の水不溶性の線状多糖類、特に１，４−α
    −Ｄ−ポリグルカンから全体的に又は部分的に成る球状微粒子の製造方法であっ
    て、水不溶性の線状多糖類又は１，４−α−Ｄ−ポリグルカンを溶媒に溶解し、
    その溶液を沈殿剤中に導入し、それから生じた混合物を冷却し、次いで形成した
    微粒子を取り出す、前記球状微粒子の製造方法。
  20. 【請求項２０】 溶液及び沈殿剤を、２０〜５０℃の温度で混合し、次いで
    混合物を＋１０〜−１０℃、好ましくは５〜−５℃の温度に冷却する、請求項１
    ９記載の方法。
  21. 【請求項２１】 ジメチルスルホキシドを溶媒として用いる、請求項１９又
    は２０記載の方法。
  22. 【請求項２２】 水又は水性媒質を沈殿剤として用いる、請求項１９〜２１
    の少なくとも１項に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 １種又はそれ以上のポリマー、特に生分解性ポリマー及び
    ／又は１種又はそれ以上の活性物質の存在下で溶液を製造する、請求項１９〜２
    ２の少なくとも１項に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 活性物質の放出制御のための請求項１〜１８の少なくとも
    １項に記載の微粒子の又は請求項１９〜２３の少なくとも１項に記載の方法によ
    り製造される微粒子の使用。
  25. 【請求項２５】 粒度を決定するための標準品として請求項１〜１８の少な
    くとも１項に記載の微粒子の又は請求項１９〜２３の少なくとも１項に記載の方
    法により製造される微粒子の使用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9101155B2 (en) 2003-07-11 2015-08-11 Asahi Kasei Chemicals Corporation Functional starch powder

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19737481A1 (de) * 1997-08-28 1999-03-04 Hoechst Ag Sphärische lineare Polysaccharide enthaltende Mikropartikel
CN1423553A (zh) * 1998-04-09 2003-06-11 阿克西瓦有限公司 用于肺部给药的颗粒赋形剂
DE19816070A1 (de) 1998-04-09 1999-10-14 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Retardtablette hergestellt aus linearen wasserunlöslichen Polysacchariden
DE19839214C1 (de) * 1998-08-28 2000-05-25 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Verfahren zur Herstellung von sphärischen Mikropartikeln mit glatter Oberfläche, die ganz oder teilweise aus mindestens einem wasserunlöslichen linearen Polysaccharid bestehen, sowie mit diesem Verfahren erhältliche Mikropartikel und deren Verwendung
DE19839212C2 (de) * 1998-08-28 2002-05-23 Celanese Ventures Gmbh Verfahren zur Herstellung von sphärischen Nanopartikeln, die ganz oder teilweise aus mindestens einem wasserunlöslichen linearen Polysaccharid bestehen
DE19839216C1 (de) * 1998-08-28 2000-01-20 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Verfahren zur Herstellung von sphärischen Mikropartikeln, die ganz oder teilweise aus mindestens einem wasserunlöslichen Verzweigungen enthaltenden Polyglucan bestehen, sowie mit diesem Verfahren erhältliche Mikropartikel und die Verwendung
DE19847593A1 (de) * 1998-10-15 2000-04-20 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Zusammensetzung für die parenterale Applikation von Wirkstoffen
DE19852826A1 (de) * 1998-11-17 2000-05-18 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Poly(alpha-1,4-D-Glucan)
DE19860373B4 (de) * 1998-12-28 2004-02-19 Celanese Ventures Gmbh Mundpflegemittel und Verwendung von sphärischen Mikropartikeln
DE19860367A1 (de) * 1998-12-28 2000-08-03 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Mundpflegemittel enthaltend ein lineares wasserunlösliches Poly-alpha-glucan
DE19860374A1 (de) * 1998-12-28 2000-07-06 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Verwendung von resistenter Stärke als Mehlersatzstoff für Nahrungsmittel und Nahrungsmittelinhaltsstoffe
DE19860366A1 (de) * 1998-12-28 2000-06-29 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Kosmetische oder medizinische Zubereitung für die topische Anwendung
DK1139978T3 (da) * 1998-12-28 2006-03-06 Suedzucker Ag Solbeskyttelsesmiddel med mikropartikler på basis af vanduoplöselig lineær polyglucan
DE19860371A1 (de) 1998-12-28 2000-06-29 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Kosmetische oder medizinische Zubereitung für die topische Anwendung
DE19902917C2 (de) * 1999-01-26 2001-03-29 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Wasserunlösliche lineare Polysaccharide zur Filtration
DE19911058B4 (de) 1999-03-12 2004-09-30 Biotec Asa Verwendung von nanoskaligen wasserlöslichen β-(1,3)-Glucanen
DE10053267B4 (de) * 2000-10-26 2005-12-22 Celanese Ventures Gmbh Verfahren zur Herstellung von mikrosphärischen Kristalliten, danach hergestellte mikrosphärische Kristallite und deren Verwendung
US20050048126A1 (en) 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
KR100457546B1 (ko) * 2001-05-02 2004-11-18 주식회사 바이오프로젠 폴리프럭토오스 또는 그 유도체를 이용한 미소구 및 그제조방법
AU2002337692B2 (en) 2001-09-26 2007-09-13 Baxter International Inc. Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
US20060003012A9 (en) 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
DE102005022639B4 (de) * 2005-05-11 2009-01-15 Technische Universität Clausthal Verfahren zur Extraktion von Nano- bis Mikropartikeln
WO2007038126A1 (en) * 2005-09-21 2007-04-05 Surmodics, Inc. In vivo formed matrices including natural biodegradable polysaccharides and ophthalmic uses thereof
US8241656B2 (en) * 2005-09-21 2012-08-14 Surmodics, Inc Articles including natural biodegradable polysaccharides and uses thereof
US20080286410A1 (en) * 2007-03-06 2008-11-20 Richmond Patricia A Production of Resistant Starch Product
US8722736B2 (en) 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US8426467B2 (en) 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
WO2009005718A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Surmodics, Inc. Polypeptide microparticles having sustained release characteristics, methods and uses
CA2723192A1 (en) * 2008-05-07 2009-11-12 Surmodics, Inc. Delivery of nucleic acid complexes from particles
EP2246366A1 (en) 2009-03-24 2010-11-03 Mondi Limited South Africa Process and device for preparing starch microgel particles for the paper industry
EP2246472A1 (en) 2009-03-24 2010-11-03 Mondi Limited South Africa Process for preparing polysaccharide gel particles and pulp furnish for use in paper making
US8901092B2 (en) 2010-12-29 2014-12-02 Surmodics, Inc. Functionalized polysaccharides for active agent delivery
FR3026105B1 (fr) * 2014-09-24 2019-04-19 Greenpharma Composition contenant au moins un inhibiteur de certaines chimiokines, son procede d'obtention et son utilisation dermocosmetique ou pharmaceutique
WO2021095862A1 (ja) * 2019-11-14 2021-05-20 国立大学法人九州大学 中間水を含有可能な非水溶性ポリマーの水和方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS551244B1 (ja) * 1970-12-29 1980-01-12
US3915800A (en) * 1972-03-30 1975-10-28 Kelco Co Polysaccharide and bacterial fermentation process for its preparation
JPS511372A (en) * 1974-06-22 1976-01-08 Sumitomo Chemical Co Zoryu hifukuhoho
JPS5326867A (en) * 1976-08-24 1978-03-13 Hayashibara Biochem Lab Method of endowment of waterrproof ability of formed product belonging to poluran series
US4438200A (en) * 1982-09-13 1984-03-20 Forsyth Dental Infirmary For Children Method for the preparation of glucosylranferase
US4992540A (en) * 1984-11-28 1991-02-12 Massachusetts Institute Of Technology Glucan composition and process for preparation thereof
BR8806902A (pt) 1987-04-16 1989-10-31 Christian Bindschaedler Processo para preparacao de um po de polimero insoluvel em agua que pode ser redispersado em uma fase liquida,po resultante e sua utilizacao
US5032401A (en) * 1989-06-15 1991-07-16 Alpha Beta Technology Glucan drug delivery system and adjuvant
JP2926434B2 (ja) * 1990-07-26 1999-07-28 株式会社林原生物化学研究所 アミロース粒子とその製造方法
DE4120760A1 (de) * 1991-06-24 1993-03-04 3 M Medica Gmbh Traegersysteme fuer arzneimittel
NL9201196A (nl) * 1992-07-03 1994-02-01 Tno Preparaat voor de gereguleerde afgifte van een werkzame stof en werkwijze ter bereiding van een dergelijk preparaat.
US5472859A (en) * 1993-08-02 1995-12-05 Brown, Jr.; R. Malcolm Enzymatic method for synthesis of cellulose 1
US5961970A (en) * 1993-10-29 1999-10-05 Pharmos Corporation Submicron emulsions as vaccine adjuvants
IL113776A (en) * 1994-05-18 2008-12-29 Bayer Bioscience Gmbh Dna sequences coding for enzymes which catalyze the synthesis of linear alpha 1,4 - glucans in plants, fungi and microorganisms
US5576015A (en) * 1995-03-02 1996-11-19 Donzis; Byron A. Substantially purified beta (1,3) finely ground yeast cell wall glucan composition with dermatological and nutritional uses
DE19737481A1 (de) * 1997-08-28 1999-03-04 Hoechst Ag Sphärische lineare Polysaccharide enthaltende Mikropartikel
DE19839216C1 (de) * 1998-08-28 2000-01-20 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Verfahren zur Herstellung von sphärischen Mikropartikeln, die ganz oder teilweise aus mindestens einem wasserunlöslichen Verzweigungen enthaltenden Polyglucan bestehen, sowie mit diesem Verfahren erhältliche Mikropartikel und die Verwendung
DE19839214C1 (de) * 1998-08-28 2000-05-25 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Verfahren zur Herstellung von sphärischen Mikropartikeln mit glatter Oberfläche, die ganz oder teilweise aus mindestens einem wasserunlöslichen linearen Polysaccharid bestehen, sowie mit diesem Verfahren erhältliche Mikropartikel und deren Verwendung
DE19839212C2 (de) * 1998-08-28 2002-05-23 Celanese Ventures Gmbh Verfahren zur Herstellung von sphärischen Nanopartikeln, die ganz oder teilweise aus mindestens einem wasserunlöslichen linearen Polysaccharid bestehen

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9101155B2 (en) 2003-07-11 2015-08-11 Asahi Kasei Chemicals Corporation Functional starch powder

Also Published As

Publication number Publication date
NO20000913L (no) 2000-02-24
ZA987786B (en) 1999-03-05
DE19737481A1 (de) 1999-03-04
CA2302346A1 (en) 1999-03-11
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CN1177884C (zh) 2004-12-01
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DE59807084D1 (de) 2003-03-06
PL338802A1 (en) 2000-11-20
CN1268153A (zh) 2000-09-27
US6703048B1 (en) 2004-03-09
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US20040161830A1 (en) 2004-08-19
ES2191970T3 (es) 2003-09-16
WO1999011695A1 (de) 1999-03-11
AU9532798A (en) 1999-03-22
HUP0003482A3 (en) 2001-06-28
HUP0003482A2 (hu) 2001-05-28
EP1012204A1 (de) 2000-06-28

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